Генетика диабета и ожирения

0   20   0

Медицина и здравоохранение
14 дек. 17:00


5851074d5f1be7700d5148e7

Эпидемиолог Ник Уорхам о связи диабета и ожирения, изучении генетических причин этих заболеваний и развитии персонализированного лечения.

Вместе с Британским Советом в России мы подготовили проект «Британские ученые», посвященный истории британской науки. В этой лекции профессор эпидемиологии, директор центра эпидемиологии Кембриджского университета Ник Уорхам рассказывает о генетических предпосылках диабета.

Сахарный диабет 2-го типа и ожирение — это два связанных состояния здоровья. Вопрос в том, что их связывает. Одна из гипотез состоит в том, что они могут быть связаны одной генетической предрасположенностью. Давно известно, что и ожирение, которое мы характеризуем как избыток жира и измеряем по наличию избыточной массы тела (соотношение веса, поделенного на рост, возведенный в квадрат; индекс массы тела больше 30), и сахарный диабет 2-го типа — это расстройства, связанные с хронической гипогликемией. Известно, что оба этих состояния чаще встречаются среди членов одной семьи. Из исследований близнецов мы также знаем, что наследуемость обоих заболеваний составляет около 50%. Вопрос в том, какова молекулярная основа этого феномена.

Прогресс в разгадке молекулярной основы заключался в исследовании крайних фенотипов — моногенных условий, у которых более аутосомно-доминантные паттерны наследования. В случае диабета основное внимание было сфокусировано на формах диабета, которые выглядели как диабет 2-го типа, но проявлялись в раннем взрослом возрасте и имели аутосомно-доминантные паттерны наследования в семье. Это привело к появлению понятия MODY-диабета (сахарного диабета взрослого типа у молодых). Современная генетика разделила эти недуги на несколько подтипов. Важность не только в том, что это дает людям возможность поставить диагноз, но также в том, что это способствует разгадке путей патогенеза. Но важнее всего то, что это позволяет нам персонализировать лечение. При некоторых формах MODY-диабета пациентам становилось лучше от определенных типов глюкозопонижающего лечения.

В случае с ожирением определение моногенных форм ожирения происходило медленнее. Мои коллеги из Института исследований метаболизма в Кембридже искали семьи, в которых есть дети с очень ранними и сильными формами ожирения. Первый ген, который был найден, — ген лептина. Лептин — это ключевой гормон, который задействован в механизмах насыщения и подавления голода. Дети, у которых обнаружены мутации гена лептина, имели неконтролируемый аппетит и сильное раннее ожирение. И это важно так же, как и MODY-диабет, потому что это позволило не только поставить диагноз, но и придумать терапию для лечения этих детей. Замещение лептина позволило преодолеть проблему переедания и ожирения. У детей, которые участвовали в этом исследовании, стало гораздо более нормальное телосложение.

Ключевой вопрос тут состоит в том, можем ли мы применить результаты исследований таких моногенных болезней к человеческому метаболизму в целом и его заболеваниям, смогут ли они найти применение тому большинству людей, у которых нет таких редких форм диабета и ожирения. Это важная задача, которая стоит перед наукой, и она стала научной практикой только с развитием соответствующих технологий. У нас появилась возможность характеризовать вариации в геномеблагодаря разработкам в генотипировании и глобальному сотрудничеству консорциумов по всему миру, а также благодаря получению результатов нескольких очень масштабных популяционных исследований людей с ожирением и диабетом. Эта комбинация технологий и глобального сотрудничества и позволила понять болезнь.

Сейчас известно около сотни генов, связанных с диабетом. Все началось с гена TCF7L2, который влияет на секрецию инсулина. Этот ген был идентифицирован путем позиционного клонирования, а не путем той формы массового генотипирования, которую мы называем поиском геномных ассоциаций. За этим последовало определение целого ряда других генов.

Прогресс в исследованиях ожирения был достигнут иначе. Первый ген, который был найден, был ген FTO. Он был найден британскими учеными путем полногеномного поиска ассоциаций. Затем были найдены другие гены ожирения. Вторым геном стал MC4R. Мои коллеги из Кембриджа выяснили, что он связан с ожирением. Что касается диабета, то сейчас есть около сотни генов, которые связаны с ожирением.

И при ожирении, и при диабете встает вопрос: как нам помогло понимание генетики? Я думаю, что это помогло нам несколькими способами. Это дало подпитку другим исследованиям, которые привели к тому, что ученые стали думать о том, как связаны генетические ассоциации с патогенезом и болезнью. В случае с FTO и ожирением это было сложным научным путешествием. Мы до сих пор не поняли, какова биологическая связь между FTO и ожирением.

В том, что касается диабета и гипогликемии, мы многое узнали из исследований генетических ассоциаций. Например, мы узнали, что ген рецептора мелатонина ассоциирован с гипогликемией при голодании. Затем начались новые исследования, в ходе которых мы пытались найти связи между мелатонином, циркадными ритмами и контролем уровня глюкозы в крови. Но, помимо простого перенесения информации из генетических ассоциаций в биологию, понимание этих вещей помогло науке и в других направлениях. Прежде всего, это помогло ставить точные цели. В случае с диабетом мы нашли набор лекарств, которые влияют на рецептор GLP1R. Есть терапия для диабета, влияющая и на диабет, и на ожирение. Но раньше не было известно, несет ли она какие-нибудь осложнения, в том числе на сердце. Генетические изменения в рецепторе GLP1R связаны с понижением уровня глюкозы в крови, а также можно доказать, что они связаны и с понижением риска болезней сердца. Эта форма генетической эпидемиологии может помочь фармацевтической индустрии найти правильные цели для медицинского вмешательства и определить возможные осложнения в долгосрочной перспективе. Это важно, потому что цена разработки лекарства и позднего обнаружения побочных эффектов слишком высока.

Читать далее.


Автор: Ник Уорхам

Источник: postnauka.ru


0



Для лиц старше 18 лет