Днем в пятницу Роберт Мойр, невропатолог из главной больницы штата Массачусетс в Бостоне, занимается тем, что он называет своим «развлечением». Он не ходит в спортзал или бар, он просто сидит за компьютером, обычно с пивом в руке. Он заходит на сайт PubMed, т. е. на сайт Национальной библиотеки баз данных медицинских исследований из различных журналов. Затем он выискивает среди них «научные бриллианты»: исследования, которые могли бы продемонстрировать свежий взгляд на проблему или провести к ней новый исследовательский путь. 11 мая 2007 года, попивая пиво, Мойр наткнулся на ряд исследований, которые изменили его карьеру.

Мойр исследует болезнь Альцгеймера, точнее, он занимается бета-амилоидом, белком, который сбивается в большие сгустки в мозге страдающих от болезни Альцгеймера. В соответствии с преобладающим представлением, известным как амилоидно-каскадная гипотеза, накопление бета-амилоида в головном мозге непосредственно вызывает болезнь Альцгеймера – он аккумулирует тау-белки (главный маркер заболевания) внутри нейронов, что приводит к гибели клеток и, в конце концов, к слабоумию. Большинство ученых считают, что ничего хорошего не происходит от амилоидных сгустков. Они являются ничем иным, как разрушительными биологическими элементами.

То, что обнаружил Мойр в тот роковой день, ставит под сомнение эту идею. Он наткнулся на ряд результатов исследований о LL-37, пептиде, который играет решающую роль в естественном иммунитете, т. е. в защите тела от вторжения резких патогенов. «Я был сразу же поражен тем фактом, что эта вещь не имела ту же генетическую последовательность, как у бета-амилоида, но его поведение было чрезвычайно похоже», – вспоминает Мойр. Он начал составлять список молекулярных характеристик, в которых были бы оба этих белка. Этот список вырос до четырех страниц. Его открытие привело к радикальной идее о том, что бета-амилоид мог бы быть частью защиты мозга от разрушителей, ведущих к болезни Альцгеймера.

С тех пор Мойр и его коллеги опубликовали серию исследований (самое последнее в марте 2016 в журнале «Science Translational Medicine»), показывающих, что бета-амилоид действует как мощная патогенно-боевая молекула в мозге. Помимо всего прочего, они сообщили, что мозг мышей накапливает амилоидные сгустки в течение нескольких часов после заражения инфекцией, и что эти сгустки помогают прожить дольше. В лаборатории они также наблюдали за тем, как бета-амилоид убивает патогенные микроорганизмы.

Их находки создают новую поддержку той спорной идее, известной как «гипотеза патогена», которой занималась лишь небольшая группа ученых на протяжении десятилетий. В ней утверждается, что микробы играют важную роль при болезни Альцгеймера и что бета-амилоидные сгустки борются с ними. В конце концов, этот бой заканчивается поражением, вызывая массовую гибель клеток мозга. В 2015 году, проведя мета-анализ 25 опубликованных исследований, австралийские ученые сообщили, что люди, которые были заражены некоторыми видами бактерий, более склонны к развитию болезни Альцгеймера. В марте 2016 года 33 международных исследователя подписали передовую статью в «Journal of Alzheimer's Disease», предлагая рассмотреть вопрос о том, что это заболевание может иметь инфекционную причину.

Тем не менее, большинство ученых продолжают считать патогенную гипотезу надуманной: эта идея, говорят они, в основном поддерживается при корреляционных исследованиях, проводящихся на численно небольших количествах мозга. Она может быть истинной, но не стоит забывать о препятствиях, с которыми сталкиваются ученые при изучении неортодоксальных идей, и о сложности их доказательства. Технологические исследования мозга чрезвычайны: ученые не могут просто тыкать то там, то сям в мозге живых людей. А поиск микробов – еще более трудный процесс, потому что многие возбудители скрываются внутри клетки и иногда сами внедряются в наш геном. Даже когда ученые идентифицируют надежные способы для проведения исследования патогенной гипотезы, они не всегда получают финансирование для проведения эксперимента. И даже если у них это получается, им приходится потом очень сильно стараться, чтобы опубликовать эти результаты. Например, статью Мойра, вышедшую в 2016, не приняли шесть раз подряд без какого-либо рассмотрения вопроса. «Это было жестоко», – вспоминает он.

Еще больше усложняет проблему тот момент, что если действительно инфекция и болезнь Альцгеймера связаны, то это почти наверняка будет сложным и многофакторным явлением, где микробы могут быть лишь первым шагом в длинной веренице событий, связанных с генами, раздражениями и другими факторами окружающей среды. Все это затрудняет процесс исследования проблемы, а также создает неправильное понимание ситуации.

Пока непонятно, заслуживает ли внимания патогенная гипотеза. Но крайне важно отделять недостатки теории от ограничения науки и пристрастий тех, кто упускает этот момент.

Представление о том, что инфекция может проникать в мозг, а сознание влияет на тело, не является ни новым, ни недоказанным. В 1911 году сам Алоис Альцгеймер отметил сходство между мозгом людей с сифилисо-индуцированной деменцией и тех, у кого была болезнь Альцгеймера. Если сифилис поражает организм более десяти лет, то штопорообразная бактерия, которая вторгается и повреждает мозг, создает амилоидные сгустки и вызывает слабоумие. Herpes simplex encephalitis, редкое осложнение простого герпеса 1 (HSV-1, вирус, вызываемый герпесом), может вызывать повреждение головного мозга. Клещевая болезнь Лайма может привести к потери памяти и воспалению мозга. С течением времени ВИЧ способен быть причиной слабоумия. Также есть вирус Зика, комариный вирус, вторгающийся в мозг и ограничивающий его размер и развитие.

<...>

Chlamydia pneumoniae, вызывающая пневмонию, является еще одним патогеном мозга, который связан с болезнью Альцгеймера. Большинство людей, заражающихся этой бактерией, приобретают хронические латентные инфекции, микробы таятся в течение многих лет. В своем исследовании Брайн Балин, директор Центра хронических заболеваний, связанных со старением, колледжа остеопатической медицины в Филадельфии, и его коллеги обнаружили chlamydia pneumoniae в ДНК мозга у 17 из 19 страдающих болезнью Альцгеймера. Однако некоторые другие исследования не подтвердили этого. Между тем, в Великобритании нейробиолог Рут Ицхаки и ее коллеги из Университета Манчестера изучали взаимосвязь между HSV-1 и болезнью Альцгеймера на протяжении 20 лет. Они продемонстрировали, что риск этой болезни у человека в 12 раз выше, если у него есть HSV-1, а также вариант гена APOE4, который увеличивает вероятность попадания вируса в мозг. Также они узнали, что грибки таятся внутри нейронов мозга людей, страдающих Альцгеймером.

Эти исследования не доказывают, что инфекции вызывают заболевание Альцгеймера. Они просто предполагают, что эти два явления взаимосвязаны. Вполне возможно, что мозг людей, страдающих болезнью Альцгеймера, становится особенно уязвимым к инфекции, то же самое можно сказать и в обратном ключе. Так или иначе, некоторые исследования все-таки выделяют первичность инфекции. Исследования Мойра показали, что бета-амилоидные сгустки накапливаются в мозге мыши только после инфекции сальмонеллы. Та же последовательность событий произошла, когда Балин и его коллеги инфицировали мозг живых мышей хламидиями в 2014 г. Другие исследования показали, что люди, имеющие антитела в крови и недавно столкнувшиеся с реактивацией HSV-1 (вирус периодически покидает латентное состояние) в два раза сильнее, чем люди без таких антител, подвержены развитию болезни Альцгеймера спустя многие годы.

Большая часть сторонников патогенной гипотезы не считают, что болезнь Альцгеймера вызывают только инфекции. При этом само заболевание не может быть «поймано» как обычная простуда. Они утверждают, что инфекции (целый ряд различных типов) могут вызывать ряд событий, который в последствии приведут к самой болезни. «Эти микробы не могут быть конкретными причинами, скорее, они привносят в организм денегеративный процесс», – говорит Мади Харнинг, директор Колумбийского университета инфекции и иммунитета.

<...>

Кроме того, некоторые ученые полагают, что инфекции за пределами головного мозга увеличивают риск появления заболевания в организме. «В мозге есть схемы, которые активируются при наличии системной инфекции, и инфекция говорит с мозгом не посредством попадания туда, а с помощью общения по ряду различных маршрутов» – говорит Хью Перри, невропатолог в университете Саутгемптона (Великобритания). Ряд микробов способны вызывать активацию имунных молекул вне мозга, которые затем выносятся в области головного мозга и влияют на него. Другие микробы могут заставить тело создавать самораспаковывающиеся нападающие антитела, повреждающие клетки мозга. В 2015 году было опубликовано исследование в European Journal of Neurology, где говорилось, что люди с антителами к общим системным инфекциям действительно подвергаются повышенному риску развития Альцгеймера.

Каскадно-амилоидная гипотеза родилась в 1992 году в связи с открытием, утверждавшим, что мутации в предшественнике белка для бета-амилоида, известного как APP, вызывают раннюю стадию болезни Альцгеймера. Люди с синдромом Дауна, обладающих тремя копиями этого гена, порождаемого APP, тоже находятся в серьезной ситуации риска заболевания. Эти данные свидетельствуют о том, что когда генетические «инструкции» организма говорят ему сделать дополнительный бета-амилоид, значит, приближается болезнь Альцгеймера. Но у большинства больных не было такой начальной стадии заболевания. У многих была так называемая «спорадическая» болезнь Альцгеймера, которая обычно возникает в более позднем возрасте. И это уже другая история.

Согласно каскадно-амилоидной гипотезе, накопление мозгом бета-амилоидных сгустков является основной причиной спорадической болезни Альцгеймера. При таком определении мозг, переполненный бета-амилоидом, должен носить заболевание Альцгеймера. Но в том-то и дело, что чаще всего это не так. Исследования на уже мертвых телах показывают, что от одной четверти до одной трети из них не характерны признаки данной болезни, а в образцах мозга пожилых людей не найдено большого количества бета-амилоидных сгустков.

<...>

Почему ученые отвергают патогенную гипотезу по причине отсутствия доказательств, но поддерживают теорию, которой также не хватает данных? Группа ученых отвечает на этот вопрос так: «Исследователи остаются скептически настроенными при мысли о том, что такая этиология в отношении столь важного и, в общем и целом, достаточно изученного заболевания может быть пересмотрена». Иными словами, признать эту гипотезу означает признать, что ранее изученное заболевание было исследовано неправильно в течение очень долгого времени.

<...>

Одним из способов доказать патогенную гипотезу была бы демонстрация того, что профилактика или лечение инфекций с использованием антимикробных препаратов снижает риск развития болезни Альцгеймера. Конечно, право на использование препарата должно быть получено в определенное время, что усложняет проблему. Тем не менее, доктор Ицхаки выступает за клиническое исследование с применением антивирусных препаратов. Этого до сих пор не произошло. «В действительности не было никаких научных аргументов для судебного процесса, пока это лишь вопрос финансирования», – заявляет она.

<...>

Потребуются десятилетия работы, чтобы разобраться в сложной системе, объединяющей инфекции, гены и иммунитет в болезни Альцгеймера, еще и при условии, что им обеспечат достаточные ресурсы. Однако Мойр чувствует, что научное сообщество постепенно становится боле восприимчивым к новой идее. Недавно он и его коллеги получили финансирование от Cure Alzheimer’s Fund на несколько проектов, в том числе и на исследование микробиома мозга, в котором они будут выстраивать последовательности ДНК мозга умерших, чтобы охарактеризовать типы микробов, обитавших там. В 2016 году на конференции в Корее, посвященной вопросам нейродегенерации, участникам, по словам Мойра, было предложено поднять руки вверх, если они согласны с тем, что инфекции вовлечены в болезнь Альцгеймера, и большинство согласились с этим предположением. «Еще десять лет назад количество поднятых рук было бы равно четверым людям, сидящим в углу аудитории и не разговаривающих ни с кем», – говорит Мойр. – «У меня сложилось впечатление, что время этой идеи пришло».

Перевод: Владислав Кириченко