Особенности психического статуса у пациенток с климактерическим синдромом и недостаточностью витамина D

Джумаева Ольга Каримовна

Особенности психического статуса у пациенток с климактерическим синдромом и недостаточностью витамина D

Перименопауза – период, характеризующийся высоким риском возникновения психических и когнитивных расстройств. Результаты последних исследований, демонстрирующих важную роль витамина D в функционировании структур головного мозга, дают основание предполагать, что дефицит и недостаточность витамина D могут быть ассоциированы с аффективными и когнитивными нарушениями. В настоящей работе представлены результаты обследования 35 женщин с климактерическим синдромом, описаны особенности психического и когнитивного статуса и витамин D-статуса. Результаты данного исследования не выявили статистически значимой связи между уровнем 25(ОН)D3 и наличием и выраженностью аффективной симптоматики. Проблемы в семье, тяжесть климактерического синдрома и высокий уровень общего холестерина и ЛПНП холестерина ассоциированы с наличием аффективных симптомов.

Медицина и здравоохранение

Дипломы

Вуз: Санкт-Петербургский государственный университет (СПбГУ)

ID: 5a6f88287966e12684eea173

UUID: 7cd73cda-4ed7-4c9b-b5c9-b88f48f848de

Язык: Русский

Опубликовано: около 6 лет назад

Просмотры: 105

Джумаева Ольга Каримовна

Источник: Санкт-Петербургский государственный университет

Комментировать 0

Рецензировать 0

Скачать - 1,8 МБ

Поделиться работой

ФГБОУ ВО Санкт-Петербургский Государственный Университет Направление «Медицина» Кафедра психиатрии и наркологии Допускается к защите Заведующий кафедрой д.м.н., проф. Петрова Н. Н. (подпись) «__ »___________2017 г. ВЫПУСКНАЯ КВАЛИФИКАЦИОННАЯ РАБОТА НА ТЕМУ: ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКОГО СТАТУСА У ПАЦИЕНТОК С КЛИМАКТЕРИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ВИТАМИНА D Выполнила студентка 602 группы Джумаева Ольга Каримова Научный руководитель д.м.н., проф. Петрова Наталия Николаевна Санкт-Петербург 2017

Оглавление Список сокращений ............................................................................................ 5 Введение ............................................................................................................... 6 1. Актуальность проблемы .................................................................. 6 2. Цели и задачи исследования ........................................................... 7 Глава I. Обзор литературы ................................................................................. 7 1.1. Климактерический период ........................................................................ 7 1.1.1. Определение понятий ...................................................................... 7 1.1.2. Клиническая картина климактерического синдрома ................... 9 1.2. Психоэмоциональные расстройства в перименопаузе ........................ 10 1.2.1. Эпидемиология и особенности психоэмоциональных расстройств в перименопаузе ................................................................................................... 10 1.2.2. Депрессия ........................................................................................ 15 1.2.2.1. Предрасполагающие факторы развития аффективных расстройств в перименопаузе .................................................................... 18 1.3. Эстроген и центральная нервная система ............................................. 19 1.3.1. Нейропротективная функция эстрогена ...................................... 21 1.3.2. Эстроген и энергетический обмен в нервной ткани ................... 22 1.3.3. Эстроген и нейромедиаторы ......................................................... 24 1.3.4. Полиморфизм генов рецепторов эстрогенов ............................... 25 1.3.5. Гормональная терапия аффективных расстройств в перименопаузе.. ........................................................................................... 25 1.4. Витамин D ................................................................................................ 27 1.4.1. Метаболизм витамина D в организме .......................................... 27 1.4.2. Рецептор витамина D ..................................................................... 30 2

1.4.3. Определение уровня витамина D ................................................. 31 1.4.4. Витамин D и центральная нервная система ................................ 33 1.4.5. Витамин D и психические расстройства...................................... 38 1.4.6. Витамин D и когнитивные нарушения ........................................ 43 Глава 2. Материалы и методы .......................................................................... 44 2.1. Материалы исследования .......................................................................... 44 2.2. Методы исследования ............................................................................. 47 Глава 3. Результаты исследования .................................................................. 49 3.1. Клинико-шкальная характеристика больных с климактерическим синдромом .......................................................................................................... 49 3.1.1. Харакеристика психических расстройств по МКБ-10 ............... 49 3.1.2. Характеристика психического состояния больных с климактерическим синдромом по MADRS .............................................. 51 3.1.3. Характеристика психического состояния пациенток с климактерическим синдромом по HADS ................................................. 54 3.1.4. Характеристика пациенток по наличию когнитивных нарушений по шкале MoCA ...................................................................... 58 3.1.5. Характеристика пациенток по степени тяжести климактерического синдрома .................................................................... 60 3.1.6. Характеристика пациенток по обеспеченности витамином ...... 62 3.2. Сравнение групп по различным признакам .......................................... 63 3.2.1. Сравнение групп пациенток с дефицитом и без дефицита витамина D…............................................................................................... 63 3.2.2. Сравнение групп с отсутствием тревоги и с наличием тревоги по HADS………………………………………………………………………66 3

3.2.3. Сравнение групп с отсутствием депрессии и наличием депрессии по HADS....................................................................................................... 70 3.2.4. Сравнение групп с депрессией и без депрессии по шкале Монтгомери-Асберг.................................................................................... 74 3.2.5. Сравнение групп пациенток с легкой и умеренной степенью тяжести климактерического синдрома ..................................................... 78 3.2.6. Сравнение групп пациенток с когнитивными нарушениями и без когнитивных нарушений ............................................................................ 83 3.3. Корреляционный анализ ......................................................................... 85 Обсуждение результатов .................................................................................. 87 Заключение ........................................................................................................ 92 Выводы ............................................................................................................... 94 Список литературы ........................................................................................... 95 4

Список сокращений 1,25(OH)2D3 – 1,25-dihydroxyvitamin D3, 1,25-дигидроксивитамин D3 25(OH)D – 25-hydroxyvitamin D, 25-гидроксивитамин D3 5-HT-рецептор – серотониновый рецептор GPER1 – G Protein-Coupled Estrogen Receptor 1 MADRS – Montgomery-Ashburg Depression Rating Scale, шкала депрессии Монтгомери-Асберг STRAW+10 – Stages of Reproductive Aging Workshop SWAN – The Study of Women’s Health Across the Nation VDR – vitamin D receptor, рецептор витамина D АТФ - аденозинтрифосфат ВОЗ – всемирная организация здравоохранения Е2 – estradiol, эстрадиол ИМТ – индекс массы тела КС – климактерический синдром МАО – моноаминооксидаза ПМДР – предменструальное дисфорическое расстройством ПМС – предменструальный синдром ФСГ – фолликулостимулирующий гормон 5

Введение 1. Актуальность проблемы Изменение демографической структуры общества привело к увеличению в популяции доли женщин старшей возрастной группы. Возрастная группа женщин России в пери- и постменопаузе составляет более 21 млн [29]. Менопаузальный переход является периодом, характеризующимся наиболее высоким риском возникновения ассоциированных с менопаузой психических, когнитивных и соматических расстройств [3, 78]. Частота Психические климактерических и когнитивные симптомов нарушения достигает с 80% различной [56]. степенью выраженности присутствуют в структуре климактерического синдрома у большинства женщин, а иногда являются доминирующими [30]. Психические расстройства являются важной медицинской проблемой, влияющей на качество жизни и социальное функционирование женщин менопаузального возраста [13]. В последнее время появляются свидетельства о наличии взаимосвязи аффективных и когнитивных расстройств с дефицитом витамина D, имеются данные о нейропротективной и нейромодулирующей функции витамина D [21, 115]. Отсутствие единого понимания механизма развития психических и когнитивных расстройств в перименопаузе и подходов к их лечению, обусловливает актуальность изучения взаимосвязи данных нарушений у женщин с климактерическим синдромом и дефицитом витамина D, которая до сих пор не изучалась. 6

2. Цели и задачи исследования Цель исследования: выявить особенности психического статуса у пациенток с климактерическим синдромом с дефицитом витамина D. Задачи: 1. Оценить наличие когнитивных и степень расстройств у выраженности пациенток с аффективных и климактерическим синдромом. 2. Определить уровень 25(OH)-витамина D в сыворотке крови у пациенток с климактерическим синдромом. 3. Изучить взаимосвязь между уровнем 25(OH)-витамина D в сыворотке крови и степенью выраженности аффективных и когнитивных расстройств у пациенток с климактерическим синдромом. 4. Выявить факторы, ассоциированные с наличием аффективных и когнитивных расстройств. Глава I. Обзор литературы 1.1. 1.1.1. Климактерический период Определение понятий Климактерический период – это физиологический период в жизни женщины, в течение которого доминируют инволюционные процессы в репродуктивной системе, характеризующиеся прекращением сначала генеративной, а затем и менструальной функции [25]. Клинико-гормональная характеристика этапов старения репродуктивной системы представлена в результатах 10-летних крупных когортных исследований (STRAW+10 – Stages of Reproductive Aging Workshop). Система STRAW+10 применима к женщинам независимо от возраста, индекса массы тела, демографических показателей или образа жизни [29]. 7

Согласно критериям STRAW+10 климактерический период подразделяют на следующие периоды: 1. Период менопаузального перехода – начальный период снижения функции яичников; он характеризуется увеличением частоты ановуляторных циклов, нарушениями менструального цикла по типу оменореи (оскуднение кровопотери и увеличение межменструального промежутка). Начинается в 40-45 лет и заканчивается с наступлением менопаузы. Отмечаются различные уровни ФСГ, Е2 и снижение ингибина В и антимюллерова гормона (АМГ). На фоне задержек могут появляться вазомоторные, психологические, урогенитальные симптомы дефицита эстрогенов. 2. Менопауза – последнюю менструацию, обусловленную гормональной функцией яичников; определяется ретроспективно через 12 месяцев после прекращения менструаций. Выделяют преждевременную менопаузу (до 40 лет), раннюю (40-45 лет), своевременную (46-54 года) и позднюю (старше 55 лет). У большинства женщин менструальная функция прекращается в среднем в 51 год. 3. Перименопауза – период, объединяющий период менопаузального перехода и 1-й год после менопаузы. 4. Постменопауза, которая разделяется на раннюю и позднюю. Различают фазы раннего постменопаузального периода: +1а, +1b, +1c, для которых характерно прогрессирующее повышение уровней ФСГ, снижение Е2, АМГ и ингибина В. Эта фаза продолжается 5-8 лет, чаще симптомы климактерического синдрома. В поздней постменопаузальной фазе (+2) вазомоторные симптомы менее выражены, но могут персистировать в 15% случаев длительное время. На первый план выходит соматическое старение (Приложение 1). Климактерический симптомокомплекс, синдром осложняющий – это своеобразный физиологическое течение 8

климактерического периода. Он характеризуется нейро-психическими, вазомоторными и обменно-эндокринными нарушениями, возникающими на фоне возрастных изменений, происходящих в организме [25]. Клиническая картина климактерического синдрома 1.1.2. Климактерический синдром различной степени выраженности наблюдают у 80% женщин [56]. Ранние симптомы могут манифестировать ещё на фоне сохранённого менструального цикла в период менопаузального перехода или в ранней постменопаузе. К ним относят вазомоторные (приливы жара, ознобы, гипергидроз, головную боль, артериальную гипо- или гипертензию, различные виды аритмий) и психоэмоциональные нарушения (раздражительность, сонливость, слабость, беспокойство, депрессия, забывчивость, невнимательность, изменения либидо). Через 2–5 лет появляются средневременные урогенитальные расстройства, порой причиняющие значительные страдания (сухость, зуд и жжение во влагалище, поллакиурия, цисталгия, недержание мочи, рецидивирующий бактериальный вагиноз и атрофический вагинит), сексуальная дисфункция и диспареуния, изменение кожи и её придатков (сухость и атрофия кожи, гипертрихоз, сухость и ломкость ногтей и/или волос, морщины). Группа поздних нарушений, возникающих через 5 лет менопаузы и более: повышенный риск кардиоваскулярных заболеваний, постменопаузального остеопороза с патологическими переломами и болезни Альцгеймера [1, 32]. 9

1.2. Психоэмоциональные расстройства в перименопаузе Эпидемиология и особенности психоэмоциональных 1.2.1. расстройств в перименопаузе Перименопауза – это период максимальных клинических проявлений, характеризующийся наиболее высоким риском возникновения ассоциированных с менопаузой психических и соматических расстройств [3, 78]. Психические нарушения с различной степенью выраженности присутствуют в структуре климактерического синдрома у большинства женщин, а иногда являются доминирующими [30]. Существуют две основные концепции в развитии перименопаузальной депрессии: 1) дефицит эстрогенов (биологическая модель), 2) «домино-эффект» (вторичное развитие аффекивных расстройств на фоне нейровегетативных нарушений) [43]. В настоящее время биологическая модель, предполагающая рассмотрение изменения уровня эстрогена в качестве центрального биологического механизма, приводящего к дисрегуляции нейротрасмиттерных систем головного мозга, является наиболее научно обоснованной [13, 35, 67, 103]. Однако, так как четкой взаимосвязи между уровнем половых гормонов в крови и наличием психоэмоциональных симптомов не установлено, считается, что имеет место чувствительность к относительным колебаниям уровня гормонов у некоторых женщин [103]. 10

Рис. 1.1. Колебания уровня эстрадиола и распространенность депрессии в различные репродуктивные периоды жизни женщины [54]. (Estradiol levels – уровни эстрадиола; Prevalence of depression; Menstrual cycle – менструальный цикл; Pregnancy – беременность; Birth – рождение; Menarche – менархе; Premenopause – пременопауза; Perimenopause – перименопауза; Menopause – менопауза) Такие события в жизни женщины, как менархе, овуляция, роды, менопауза, связаны с выраженными колебаниями уровней половых гормонов. Эти периоды ассоцированы с повышенным риском возникновения депрессии, в связи с чем выделены характерные только для женщин психические состояния: предместруальный синдром (ПМС), предменструальное дисфорическое расстройство (ПМДР), послеродовая депрессия, климактерическая депрессия, что подтверждает биологическую концепцию развития аффективных расстройств (Рис. 1.1) [44, 54, 68]. Применение комбинированных оральных контрацептивов и агонистов гонадотропного демонстрирует рилизинг эффективность гормона, в блокирующих устранении овуляцию, предменструальных симптомов 11

Сложность проблемы заключается в том, что в патогенезе психических нарушений принимают участие многие факторы – биологические (нейроэндокринные), связанные с возрастной перестройкой организма, психологические, личностные и социально-культурные факторы [11, 18, 30]. Происходящие изменения факторов внутренней и внешней среды требуют активации адаптационных механизмов, от адекватности которых во многом зависит дальнейшее качество жизни женщины [34]. Естественный процесс эндокринной перестройки приводит к серьезному напряжению вегетативной нервной системы, ответственной за адаптацию организма, что при наличии дополнительных факторов может привести к срыву адаптации и развитию соматовегетативных и психических нарушений [30, 34]. С другой стороны, климактерический синдром – это психосоциальная болезнь в связи с тем, что в этот период жизни женщины происходит осмысление и переоценка жизни в целом, корректировка сложившейся системы ценностей в контексте трех, связанных между собой сфер – личной, семейной и профессиональной. Нередко у женщин данной возрастной группы наблюдается явление «тройного кризиса» – возрастного кризиса личности, эффекта профессионального выгорания и кризиса физиологических изменений. В связи с этим появляется множество дополнительных психогенных факторов, которые до этого не причиняли женщине беспокойства. Это так называемые условно-патогенные психические травмы, связанные именно с изменением системы отношения личности. Условно-патогенными психотравмами становятся переживания о неизбежности надвигающегося старения, такие проявления климакса, как изменение внешнего облика (седые волосы, снижение тургора кожи, появление морщин, изменение фигуры тела), изменение либидо. Все эти изменения превращают сам по себе факт климактерического периода в психотравмирующую ситуацию [5, 18, 20, 30, 33]. 12

Множественные соматические симптомы, встречающиеся в данной популяции пациенток, могут быть как проявлением депрессии или вазомоторных нарушений менопаузального перехода, так и результатом их сложного взаимовлияния, происходящего не только на феноменологическом, но и патофизиологическом уровне [13]. Психологические реакции женщин на наступление климактерия неоднозначны и имеют значение в адаптации женщины в дальнейшей жизни. У 20% наблюдается пассивная реакция с принятием его как неизбежности; у 15% – реакция имеет невротический характер и протекает в виде своеобразного происходящие «сопротивления» изменения, при этом с нежеланием преобладает, принимать как правило, нейропсихическая симптоматика; у 10% женщин развивается повышение социальной активности, возникает критическое отношение к жалобам сверстниц и только у 55% наблюдается адекватная реакция с постепенным приспособлением к возрастным нейрогормональным реакциям организма [3]. Кроме различного рода экзогенных, эндогенных и психогенных факторов в этиологии и патогенезе психических нарушений в период климактерия важным является «почва», на которую попадают различные провоцирующие факторы [4, 18, 22]. Многие авторы считают, что климактерические формы неврозов имеют сходство с преморбидными особенностями личности. Такие черты характера, как неуверенность в себе, склонность к тревожности, эмоциональная зависимость, эгоцентризм, плохая приспособляемость в обществе, бедность межперсональных взаимоотношений, способствуют развитию климактерического симптомокомплекса [18, 30]. Обнаружено, что при смешанном тревожнодепрессивном расстройстве у женщин преобладает сенситивная акцентуация характера, при соматоформном расстройстве – эпилептоидная, при конверсионных расстройствах – истероидная и истероэпилептоидная [2]. 13

По своим проявлениям нарушения психовегетативной сферы весьма разнообразны и неспецифичны, в связи с чем существуют трудности выделения особого типа психических нарушений менопаузального перехода. Тем не менее, сочетание психической симптоматики с соматическими климактерическими симптомами создает характерную психопатологическую клиническую картину, которая встречается у женщин именно в этот период. Многообразие психоэмоциональных проявлений нашло отражение в терминологии: «климактерический невроз», «невроз тревоги», «психосоматический климактерический синдром», «психоэндокринный климактерический синдром», «климактерический диэнцефальный синдром», «инволюционный невроз». В структуре этих нарушений преимущественно встречаются пограничные психические и психосоматические расстройства [13, 18, 34]. Психопатологические проявления в климактерическом периоде представлены различными сочетаниями депрессивных (подавленное настроение с преобладанием безрадостности, тревоги, раздражительность, общая слабость, вялость, повышенная утомляемость, страх старения, одиночества, материального неблагополучия, потери внешней привлекательности), соматоформных (конверсионных, соматизированных, вегетативных: приливы жара в теле или озноб, повышенная потливость, непереносимость духоты, чувство нехватки воздуха, ощущение «жжения» в теле, «перебоев» в работе сердца, алгии, диспепсия, давящая боль в груди, дрожь в теле, псевдообморочные состояния, головокружение, «спазмы» в горле), ипохондрических (истерофобии, навязчивые опасения болезни) и патохарактерологических (демонстративность, театральное «горевание», суицидальный шантаж, дисфорические вспышки, «вымогательство заботы» и т.д.) расстройств [7]. Характерным для женщин климактерического возраста является астеноневротический синдром, который проявляется плаксивостью, 14

раздражительностью, ощущением страха, тревоги, непереносимостью звуковых и обонятельных раздражителей [5]. В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ10) состояния, встречающиеся в климактерическом периоде, представлены в следующих рубриках: расстройства настроения (депрессивный эпизод – F32, дистимия – F34.1); невротические, связанные со стрессом, и соматоформные расстройства (тревожно-фобические расстройства – F40 и другие тревожные расстройства – F41; реакция на тяжелый стресс и нарушения адаптации – F43; диссоциативные (конверсионные) расстройства – F44, соматоформные расстройства – F45, другие невротические расстройства – F48); истерическое расстройство личности – F60.4 [7]. Нарушения сна, климактерическим которые часто синдромом, встречаются ассоциированы с у женщин с когнитивными нарушениями и повышенным риском деменции. Также недостаток сна может индуцировать накопление β-амилоида в головном мозге и способствовать развитию болезни Альцгеймера [56]. Депрессия 1.2.2. Из психических нарушений депрессия рассматривается как одна из важных проблем, влияющих на качество жизни и социальное функционирование женщин средней возрастной группы [13]. Депрессия (от лат. depression – подавление, угнетение) – психическое расстройство, характеризующееся патологически сниженным настроением (гипотимией) с негативной, пессимистической оценкой себя, своего положения в окружающей действительности и своего будущего. Депрессивное изменение настроения наряду с искажением когнитивных процессов сопровождается моторным торможением, снижением побуждений к деятельности, соматовегетативными дисфункциями. 15

Основные симптомы: снижение настроения, очевидное по сравнению с присущей пациенту нормой, преобладающее почти ежедневно и большую часть дня и продолжающееся не менее 2 недель вне зависимости от ситуации; отчетливое снижение интересов или удовольствия от деятельности, обычно связанной с положительными эмоциями; снижение энергии и повышенная утомляемость. Дополнительные сосредоточению и симптомы: вниманию; сниженная снижение способность самооценки и к чувство неуверенности в себе; идеи виновности и уничижения; мрачное и пессимистическое видение будущего; идеи или действия, касающиеся самоповреждения или самоубийства; нарушенный сон; нарушенный аппетит [28]. Риск развития депрессивных расстройств и появления депрессивных симптомов у женщин в 2-3 раза выше, чем у мужчин, начиная с менархе до наступления поздней постменопаузы, но особенно высок риск их возникновения во время менопаузального перехода [54, 68, 82, 86, 111, 112]. При этом в период менопаузального перехода увеличивается риск как манифестации психических аффективных нарушений расстройств женщин, так у прежде и рецидива не имеющих имеющегося психического заболевания [13, 65]. Менопаузальная депрессия носит стертую форму, в клинической картине которой доминируют невротические, соматизированные, вегетативные расстройства. Многие из таких депрессивных расстройств не распознаются врачами, обусловленные предъявляют жалобы, касающиеся тем, что исключительно пациенты часто соматического состояния. Наличие коморбидных состояний, имеющих с депрессией ряд общих симптомов (утомляемость, нарушения сна, аппетита), также затрудняет диагностику депрессивных расстройств. Хроническое затяжное течение депрессии существенно снижает социальную адаптацию пациентов [25]. 16

В этот период могут возникать различные депрессивные расстройства в зависимости от преобладания в их генезе роли того или иного фактора (генетического, эндокринного, психогенного) [31]. Климактерическая депрессия развивается в пременопаузе в структуре климактерического синдрома, сопровождая с вегетативнососудистые и обменно-эндокринные расстройства. ская депрессия развивается по типу «домино-эффекта» – гормональные изменения вызывают соматические проявления (приливы жара, нарушение сна, ночная потливость, повышение аппетита), которые отрицательно влияют на психическое состояние женщины. Выраженность депрессии коррелирует с тяжестью климактерического синдрома, при этом чаще всего глубина ее ограничивается уровнем дистимии. Психическая травма при климактерической депрессии является дополнительным, утяжеляющим течение патологического процесса фактором [11, 30, 31]. При психогенной депрессии психическая травма является основным этиологическим моментом, нет выраженной связи с тяжестью климактерических соматовегетативных проявлений, климактерий лишь повышает чувствительность к воздействию психогенного фактора. Вегетативно-сосудистые нарушения отходят на второй план и вновь становятся актуальными после разрешения психотравмирующей ситуации [30, 31]. При эндогенной депрессии психогении отводится роль лишь провоцирующего, или разрешающего фактора [30]. Считается, что значение эндогенных механизмов формирования депрессивного расстройства с возрастом снижается, а на первый план выходит неблагоприятная роль экзогенных факторов [22]. 17

1.2.2.1. Предрасполагающие факторы развития аффективных расстройств в перименопаузе Психосоциальные факторы. В этот период особенно важными для женщины становятся такие факторы, как семейное положение, взаимоотношения с мужем и детьми, материальная обеспеченность, самоуважение [5]. В перименопаузе женщина становится особенно чувствительна к стрессовым событиями в жизни, связь депрессии с которыми хорошо изучена [66]. Депрессия в анамнезе. Большое депрессивное расстройство в анамнезе является строгим предиктором развития депрессии в климактерическом периоде, повышая риск возникновения депрессии в 3 и более раз [64, 65, 67]. Кроме того, наличие ПМДР и послеродовой депрессии в жизни женщины, свитедельствующих о склонности к повышенной чувствительности к гормональным колебаниям, также ассоциированы с появлением депрессии в климактерическом периоде [69]. Вазомоторные симптомы. Наличие вазомоторных симптомов ассоциировано с увеличением риска возникновения депрессивных симптомов в перименопаузе. Одна из вероятных причин этой взаимосвязи – колебание гормональных уровней одновременно повышает риск возникновения и вазомоторных, и депрессивных симптомов. Имеются данные, что большая длительность менопаузального перехода и, как следствие, более длительный период гормональных колебаний увеличивают риск возникновения депрессии, и наоборот, быстрый подъем ФСГ, короткий период менопаузального перехода снижают этот риск [69, 113]. Плохой сон. Депрессия в климактерии может быть связана с нарушениями сна, которые испытавает большая часть женщин в этот период. Трудно установить, что является первопричиной в данном ситуации, так как нарушения сна являются одним из смиптомов депресии. 18

Однако, данная взаимосвязь подтверждается во многих исследованиях [65, 66, 69, 107]. Ожирение. Метаболические нарушения часто сопровождают климактерический период и ассоциируются с повышенным риском появления психических расстройств [48]. Повышенный ИМТ у женщин в менопаузе ассоциирован с депрессией, что дает основание предполагать, что сочетание гормональных и метаболических факторов может влиять на развитие депрессивных симптомов [57]. 1.3. Эстроген и центральная нервная система Центральная нервная система является одной из наиболее важных нерепродуктивных мишеней для женских половых гормонов. Взаимодействие геномных и негеномных механизмов определяет широкий спектр функций половых стероидов в головном мозге. Хотя определение перименопаузы основывается на функциональных изменениях в репродуктивной системе, в 70 % случаев симптоматического течения этого периода обнаруживают наличие психоневрологческих симптомов. Тяжесть перименопаузального перехода определяет ряд неврологических симптомов, включающих нарушение терморегуляции, депрессию, нарушения сна, болевые и когнитивные расстройствf. Многообразие психоневрологических расстройств свидетельствует об изменениях в различных областях головного мозга, в то время как их одновременное появление предполагает наличие одного или нескольких общих контролирующих факторов. Если же общие факторы существуют, они должны отвечать на определенные условия. В первую очередь, это изменение их уровня в перименопаузе по сравнению с предшествующим репродуктивным периодом, наличие отвечающих элементов на эти факторы в вовлеченных областях головного мозга, механизмы действия, которые учитывали бы разнообразие симптомов и исчезновение данных симптомов под воздействием контролирующих факторов. Среди потенциальных 19

контролирующих факторов, эстроген отвечает большинству из этих условий [56]. Доказано, что эстрогены оказывают нейромодулирующее и нейропротективное действие [56, 112]. Далее будут рассмотрены основные функции эстрогенов в ЦНС для лучшего понимания процессов, вследствие которых колебания уровня эстрогенов в период менопаузального перехода могут влиять на настроение и когнитивные функции. Эстрогеновые влияния в головном мозге реализуются преимущественно благодаря гормонам, поступающим с током крови. Кроме того возможен локальный синтез из тестостерона и холестерина при участии фермента ароматазы, присутствующей в нейронах головного мозга в большом количестве [95]. Эстрогеновые рецепторы (ЭР) представлены двумя основными классами: внутриклеточными ЭР двух типов (α и β) и мембран-связанными ЭР. Оба класса рецепторов богато представлены в головном мозге – как в нейронах, так и в глиальной ткани [95]. Высокая экспрессия ЭР отмечается в областях головного мозга, являющихся анатомическим субстратом эмоциональных реакций и когнитивных функций таких как преоптическая область гипоталамуса, гиппокамп и его проводящие пути, ядра миндалевидного комплекса, прозрачная перегородка, поясная извилина, ядра шва, голубое пятно [56],[44],[27]. Помимо классических рецепторов эстрадиола (РЭα и РЭβ), являющимися транскрипционными факторами, доказано существование рецептора эстрадиола, 7 раз пронизывающего мембрану и ассоциированного с g-белком (GPER1 – G protein-coupled estrogen receptor 1). Кроме того, половые гормоны оказывают воздействие на центральную нервную систему не только благодаря связыванию со специфическими рецепторами, но и путем воздействия на другие типы 20

рецепторов, включая GABA-A, NMDA, серотониновые и дофаминовые рецепторы [44]. 1.3.1. Нейропротективная функция эстрогена Эстрадиол является нейропротектором как in vivo, так и in vitro [8]. Эстрогены оказывают нейротрофический эффект, ускоряют рост дендритических окончаний нейронов в гиппокампе и префронтальной коре, как напрямую, так и опосредованно через увеличение синтеза нейтрофического фактора головного мозга [44]. По результатам метаанализа Molendijk M. L. и соавт. получены данные о снижении уровня нейротрофического фактора головного мозга у пациентов с депрессией и нормализация его уровня на фоне лечения антидепрессантами [96]. В экспериментальных исследованиях на крысах было отмечено изменение плотности дендритных шипиков в амигдале в течение эстрального цикла, а введение эстрадиола крысам сопровождалось увеличением их плотности [112]. Положительные эффекты эстрогенов обнаружены в гиппокампе, где под их воздействием происходит увеличение шипикового аппарата на латеральных ветвях апикальных дендритов CA1 пирамидальных клеток гиппокампа, населенных NMDA-рецепторами, что увеличивает уровень глутаматергической активности, а также усиливается нейрогенез и увеличивается объем гиппокампа [112], [8]. У женщин, получавших терапию эстрогенами, обнаружено усиление локального кровотока в гиппокампе, парагиппокампальной извилине и средней височной доле в сравнении с теми, кто не принимал эстрогены [112]. Показано, что объем гиппокампа у женщин, использующих гормональную терапию, больше по сравнению с женщинами, не использующими ее, и с мужчинами [44]. Имеются данные, что у пациентов с большим депрессивных расстройством снижены объем гиппокампа и плотность денритных шипиков [54]. 21

Кроме того, Е2 обладает антиоксидантными свойствами, уменьшая утечку свободных радикалов, повышая активность антиокислительных ферментов (супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы), а также благодаря способности молекулы эстрадиола хелатировать окислительно-активные ионы металлов [8]. Существует целый ряд сигнальных каскадов, регулирующих апоптоз клетки, опосредованных через эстрогеновые рецепторы. В результате активации киназ (PI3K-AKT, ERK1-ERK2, JAK-STAT3) запускается экспрессия антиапоптотических генов и ростовых факторов и, наоборот, ингибируется экспрессия проапоптотических генов и провоспалительных молекул в ядре клетки. Еще одним важным механизмом действия эстрогена, защищающим нейроны от гибели, является усиление экспрессии антиапоптотических белков BCL-2, BCL-XL, BCL-W и снижение экспрессии проапоптотических факторов семейства BCL-2 [41]. Влияние эстрогенов на сосуды опосредовано увеличением продукции вазодилататоров (NO, эндотелиального фактора гиперполяризации, простациклина) и даунрегуляцией вазоконстрикторов (эндотелина 1 и др.) [8]. В дополнение, эстрогены подавляют образование β-амилоида из белка-предшественника, тем самым препятствуя развитии болезни Альцгеймера [26]. Снижение уровня эстрадиола после менопаузы ассоциировано с повышенным риском когнитивных нарущений, аффективных расстройств и болезни Альцгеймера. Нейропротективные эффекты эстрогена также находят отражение в положительном влиянии менопаузальной гормональной терапии на когнитивные и псиэмоциональные функции женщин [41, 100]. 1.3.2. Эстроген и энергетический обмен в нервной ткани По мнению американского исследователя Бринтон Р., одним из ключевых патофизиологических механизмов когнитивных нарушений 22

является нарушение энергетических процессов в нейронах головного мозга и, в частности, дефицит эстрогена – важнейшего регулятора энергетического метаболизма. В период резкого снижения уровня эстрадиола, связанного с выключением функции яичников, наблюдает снижение метаболизма глюкозы в головном мозге и вместе с этим возрастает частота нейровегетативных и психоэмоциональных нарушений (Рис. 1.2) [56]. Он оказывает положительное влияние на всю биоэнергетическую систему головного мозга, начиная от транспорта глюкозы в клетки до гликолиза, цикла Кребса, окислительного фосфорилирования и продукции АТФ [95]. Рис. 1.2. Изменение нейроэндокринной симптоматики и метаболизма глюкозы в пре-, пери- и постменопаузе [56]. В митохондриях происходит процесс окислительного фосфорилирования пировиноградной кислоты с образованием большого количества энергии, необходимой не только для выживания, но и для реализации специализированных физиологических функций клетки [117]. В мембранах митохондрий определены оба типа РЭ, поэтому митохондрии служат полноценной мишенью для эстрогенов. Эстрадиол значительно увеличивает митохондриальное дыхание, повышает эффективность транспорта электронов в дыхательной цепи, таким образом, повышая 23

производство энергии в нейроне [8]. Замечено, что овариэктомия у мышей приводит к снижению метаболической активности в мозге на 15-25% [56]. Было показано, что овариэктомия ведет к значительному снижению количества ряда транспортеров глюкозы, включая GLUT-1, GLUT-3 и Снижение GLUT-4. уровня яичниковых гормонов приводит к значительному уменьшению утилизации глюкозы в головном мозге вследствие нарушения митохондриальной биоэнергетической функции [59]. Эстроген и нейромедиаторы 1.3.3. Эстроген участвует в регуляции функциональной активности гипоталамо-гипофизарной оси, симптомы дизрегуляции которой как раз проявляются при флюктуации уровня стероидных гормонов во время менопаузального перехода [96]. В настоящее время ведущей теорией развития депрессии является моноаминовая теория, основанная на положении о функциональном дефиците серотонинергической норадренергической системы метаболизме, регуляции системы [14]. Эстроген плотности и дисрегуляцией участвует в рецепторов синтезе, классических нейротрасмиттеров, играющих основную роль в патогенезе депрессии (серотонин, дофамин, адреналин, норадреналин, ацетилхолин) [98]. Доказано, что эстроген повышает серотонинергическую постсинаптическую чувствительность, усиливает транспорт и обратный захват серотонина, увеличивает число серотониновых рецепторов, активирует 5-HT1 рецепторы и ингибирует 5-HT2 рецепторы. Эстроген увеличивает синтез серотонина в головном мозге, активируя транскрипцию гена триптофангидроксилазы-2, а также, вытесняя триптофан из связанного с альбумином плазмы состояния, тем самым увеличивая количество свободного триптофана, поступающего в мозг, где из него в последующем синтезируется серотонин [67, 93, 112]. Эстроген снижает активность фермента МАО, ответственного за катаболизм моноаминов [112]. 24

Эстрадиол через РЭβ влияет на активность дофаминовых D2рецепторов и транспортеров дофамина в коре, стриатуме и гиппокампе овариэктомированных крыс. Через РЭα, ассоциированный с плазматической мембраной и GPER1, ингибирует захват дофамина [8]. Эстрогены повышают выработку ацетилхолина и увеличивают количество синаптических связей между нейронами в гиппокампе [35]. У женщин с хирургической менопаузой отмечается повышенный риск возникновения депрессивных симптомов и тревоги. 1.3.4. Полиморфизм генов рецепторов эстрогенов Активно изучаются варианты полиморфизма генов эстрогеновых рецепторов и их взаимосвязь с различными заболеваниями. Например, женщины, гомозиготные по ESR1 (ЭРα) rs9340799 вариант G, имели 1,6кратный риск возникновения в течение жизни большого депрессивного расстройства [56]. С болезнью Альцгеймера были ассоциированы полиморфизмы гена ESR1 PvuII and XbaI [58, 80]. В одном исследовании была выявлена связь между поздней депрессией у женщин, не получавших гормональную терапию, и полиморфизмом ЭРα [97]. В другом исследовании связь между депрессией у женщин и полиморфизмами гена ЭРα и VDR не была найдена [116]. 1.3.5. Гормональная терапия аффективных расстройств в перименопаузе Период менопаузального перехода и ранней постменопаузы является одновременно «окном наибольшей уязвимости» для аффективных и когнитивных нарушений и «окном терапевтических возможностей» для менопаузальной гормонотерапии (МГТ). Последние крупные исследования показали, что раннее начало МГТ (в перименопаузе и ранней постменопаузе) не оказывает отрицательных побочных эффектов на здоровье женщин. Пересмотр результатов крупного 25

американского исследования в области изучения эффектов МГТ Women’s Health Initiative (WHI) показал, что раннее начало (в перименопаузе и ранней постменопаузе) применения МГТ ассоциируется с меньшим риском развития болезни Альцгеймера и деменции. WHI не установили улучшения памяти или когнитивной функции на фоне МГТ в поздней постменопаузе, в возрасте 65-79 лет отмечено даже повышение риска деменции [29]. Относительно депрессии в литературе имеются весьма противоречивые данные [105]. Исследование в рамках WHI, WISDOM (The Women’s international study of long-duration oestrogen after menopause), французское исследование Three City Study, а также другие крупные исследования не обнаружили эффекта МГТ на депрессию [116]. Некоторые исследования подтверждают антидепрессивный эффект МГТ в перименопаузальном, но не в постменопаузальном периоде [96]. Известно, что чисто эстрогеновая терапия уменьшает депрессивные симптомы, а комбинированная с гестагенами не влияет или даже усидивает их выраженность Имеются [116]. немногочисленные сведения о положительном влиянии МГТ на тревожность, сон и соматическое состояние, что может способствовать уменьшению симптомов климактерической депрессии [103]. Вероятно, успех лечения эстрогенами зависит от этиологии деперессии. Так, при климактерической депрессии, развивающейся по типу «домино-эффекта», МГТ будет способствовать исчезновению депрессивных сиптомов. Если же это эндогенная или психогенная депрессия, предпочтителен классический психотерапевтический подход с использованием антидепрессантов и психотерапии [103, 108, 110]. Отсутствие единого понимания механизма развития психических и когнитивных расстройств в перименопаузе и подходов к их лечению, обусловливает актуальность изучения взаимосвязи данных нарушений у женщин с климактерическим синдромом и дефицитом витамина D, которая до сих пор не изучалась. 26

1.4. 1.4.1. Витамин D Метаболизм витамина D в организме Изучение метаболизма витамина D продолжается уже более 100 лет, со времени открытия McCollum с соавт. в 1913 г. некоего «жирорастворимого фактора роста», который они обнаружили в рыбьем жире. Воздействие данного фактора при лечении рахита оказалось настолько эффективным, что сделало рыбий жир почти панацеей, а главное дало мощный толчок научным исследованиям витамина D во всем мире. В 1928 г. А. Виндаус завершил цикл работ по выделению витамина D и установлению структуры растительных стеринов или стеролов, за что был удостоен Нобелевской премии по химии. Под руководством Holick M. в 1997 г. выделен активный метаболит витамина D3 – 1,25-дигидроксивитамин D3. Важным шагом послужило исследование Lund J., DeLuca H.F., которые изучили этапы метаболизма витамина D и доказали его ядерную локализацию в различных тканях. В последние годы большое внимание уделяется нескелетным эффектам, и накопленные данные исследований подтверждают идею значимости витамина D для различных органов и систем помимо скелета и служит фактором обеспечения важнейших физиологических функций [15, 17]. Витамин D – жирорастворимый витамин, но в отличие от других витаминов он ведет себя как истинный гормон в связи с чем даже получил название D-гормон [24], так как он: 1) биологически не активен; 2) не является кофактором ни одного из известных ферментов в отличие от большинства витаминов; 3) может самостоятельно синтезироваться в организме, причем синтез его происходит из ацетата и холестерина подобно всем стероидным гормонам; 27

4) за счет двухступенчатой метаболизации в организме превращается в активную – гормональную форму, при этом его биологическое действие проявляется вдали от места своего непосредственного образования; 5) оказывает многообразные взаимодействия со биологические эффекты специфическими за счет рецепторами, располагающимися на органах-мишенях. Под термином «витамин D» объединяют несколько соединений 7 молекул, близких по химической структуре (секостероиды) [24]. Ключевую роль в организме человека играют два из них: витамин D2 – эргокальциферол и витамин D3 – холекальциферол [15]. Рис. 1.3. Метаболизм витамина D и его некоторые механизмы действия организме человека 28

Витамин D2 поступает в организм из продуктов питания и метаболизируется с образованием производных, обладающих сходным с метаболитами витамина D3 действием, обеспечивая не более 5-10% от потребности. Основными его источниками являются продукты из злаковых растений, рыбий жир, сливочное масло, молоко, яичный желток и др. [17]. Метаболизм витамина D3 (холекальциферола) в организме человека включает следующие этапы: из находящегося в дермальном слое кожи предшественника – провитамина D3 (7-дегидрохолестерола) под влиянием ультрафиолета образуется превитамин D3 (прехолекальциферол), последний переходит в витамин D3 (холекальциферол) под действием температуры тела. В эпидермисе холекальциферол связывается с витаминD-связывающим белком и в таком виде поступает в кровь и переносится в печень (Рис. 1.3). Первая реакция 25-гидроксилирования витамина D3 в печени протекает весьма быстро и ведет к повышению уровня 25(ОН)D3 в сыворотке крови. Уровень этого вещества отражает как образование витамина D в коже, так и его поступление с пищей, в связи с чем может использоваться как маркер статуса витамина D. Частично транспортная форма 25(ОН)D3 поступает в жировую и мышечную ткани, где может создавать тканевые депо [16, 21]. Последующая реакция 1α- или 24-гидроксилирования 25(ОН)D3 протекает в основном в клетках проксимальных отделов канальцев коры почек при участии фермента 1α-гидроксилазы (CYP27В1) или 24гидроксилазы (CYP24А1) с образованием 1,25(ОН)2D3 (кальцитриола) или 24,25(ОН)2D3 (секакальцифедиола) соответственно. В меньшем, чем в почках, объеме 1α-гидроксилирование осуществляется и клетками лимфогемопоэтической системы, в костной ткани и, как установлено в последнее время, клетками некоторых других тканей. 1,25(OH)2D3 повышает экспрессию фермента 25-гидроксивитамин D24-гидроксилазы (24-ОНазы), катализирующего его дальнейший 29

метаболизм c образованием водорастворимой биологически неактивной кальцитроевой кислоты, которая выделяется с желчью. Все перечисленные компоненты метаболизма витамина D, а также тканевые ядерные рецепторы к 1,25(OH), получившие название рецепторы к витамину D (VDR), объединяют в эндокринную систему витамина D, функции которой состоят в способности генерировать биологические реакции более чем в 40 тканях-мишенях [36]. 1.4.2. Рецептор витамина D Ген рецептора витамина D (VDR) расположен на хромосоме 12q13. Рецептора витамина D принадлежит к большому семейству внутриядерных лиганд-активируемых рецепторов, функционирующих как транскрипционные факторы. VDR представляет собой 48 кДа цинкпальцевый белок, связывание лиганда с которым инициирует каскад событий, которые включают фосфорилирование рецептора и ядерную транслокацию, набор и затем гетеродимеризацию с 9-цис-ретиноевым рецептором (RXR). Гетеродимер VDR/RXR в свою очередь образует комплекс с витамин D связывающим белком и ко-регуляторным белком, соединяющихся с витамин D реагирующим элементом в промоторной области генов-мишеней, что позволяет регулировать транскрипцию тканеспецифических генов. Геномный путь, ведущий к изменениям в генной транскрипции, занимает от нескольких часов до нескольких дней. Хотя эффект активного 1,25(OH)2D3 на клетках-мишенях прежде всего отражает геномную активность, более поздние данные свидетельствуют о наличии дополнительного негеномного механизма сигнализации через мембран-ассоциированные рецепторы быстрого реагирования (MARRS), что приводит к более быстрому ответу, от секунд до нескольких минут. Вместе с тем сигнализация с помощью VDR также связана с экспрессией гена CYP19 (ароматазы), функционально объединяющего витамин D с семьей репродуктивных стероидных гормонов [17, 74]. 30

VDR широко представлены в организме, причем не только в классических органах-мишенях, таких как кишечник, почки и кости, но и в мозге, сердце, эндотелии сосудов, гладко-мышечных клетках, поджелудочной, предстательной и паращитовидной железах, коже и в нервной ткани. 1,25(ОН)2D3 прямо или опосредованно контролирует работу более чем 200 генов, регулируя клеточную пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и ангиогенез [45, 73]. Полиморфизмы гена VDR ассоциированы с такими заболеваниями как: сахарный диабет, опухоли простаты, толстой кишки, остеопороз, аутоиммунные заболевания и болезни почек. Определенный полиморфизм гена рассматривается как возможный фактор риска для развития рассеянного склероза, аутизма и шизофрении [115]. 1.4.3. Определение уровня витамина D В крупных популяционных исследованиях было показано, что от 20 до 80% канадцев, американцев и европейцев имеют дефицит витамина D. У жителей Норвегии и Швеции регистрируются более высокие уровни витамина D, возможно, это объясняется частым употреблением в пищу жирных сортов рыбы [73]. Данные о распространенности дефицита витамина D в России представлены в ограниченном количестве. Выявлено, что среди молодых женщин и мужчин в возрасте от 18 до 27 лет оптимальное содержание 25(ОН)D – было выявлено лишь у 6,4% обследованных. Исследование, проведенное в г. Чебоксары, показало снижение концентрации витамина D у 89% женщин в возрасте от 25 до 56 лет. В Москве среди женщин в постменопаузе дефицит витамина D был выявлен у 70,3% обследованных, при этом отмечались сезонные колебания уровня 25(ОН)D и самые низкие средние показатели регистрировались в январе–апреле [12]. Среди жителей Cеверо-Западного региона Российской Федерации в возрасте от 18 до 70 лет в период с сентября по май не было выявлено 31

зависимости концентрации 25(ОН)D от времени года, когда проводилось обследование, но при этом недостаток и дефицит витамина D были установлены в 82,2% случаев [9]. В современной научной литературе нет единой терминологии в оценке достаточности и дефицита витамина D. Для оценки статуса витамина D используется уровень 25(ОН)D в сыворотке крови в виду его длительного периода полужизни – до 3 недель [6]. Различными медицинскими сообществами предложены совершенно разные варианты интерпретации уровней 25(ОН)D рассматриваются Обществом (Рис. 1.4). рекомендации, эндокринологов. В качестве нормативов предложенные Согласно данным обычно Международным рекомендациям за нормальный уровень витамина D принимается значение 25(ОН)D ≥ 75 нМоль/л (30 нг/мл), от 50 до 75 нМоль/л (20-30 нг/мл)– недостаток витамина D, а значения ниже 50 нМоль/л (20 нг/мл) считаются его дефицитом, более 250 нМоль/л (100 нг/мл) – токсический эффект [9]. Рис. 1.4. Рекомендации по интерпретации уровней 25(OH)D в плазме крови. Представлено схематическое изображение того, как различные сообщества и страны интерпретируют уровни 25(OH)D в плазме крови [55]. Красный цвет – дефицит; желтый цвет – недостаточность; зеленый цвет – норма. 32

AAP, American Academy of Pediatrics; AGS, American Geriatrics Society; DACH, Deutschland (Germany), Austria and Confoederatio etica (Switzerland); IOF, International Osteoporosis Foundation; IOM, Institute of Medicine; SACN, Scientific Advisory Committee on Nutrition. Для измерения концентрации 25(ОН)D можно использовать метод конкурентного белкового связывания, высокоэффективную жидкостную хроматографию с масс-спектрометрией, радиоиммунный и иммуноферментный анализ, а с недавнего времени – автоматизированные методики хемилюменисцентного иммуноанализа на микрочастицах [21]. В качестве причин недостаточности витамина D рассматриваются субоптимальное диетическое потребление витамина, возраст, увеличение загрязнения окружающей среды, изменение в образе жизни (ограничение пребывания на солнце), заболевания печени и почек, сопутствующее увеличение использования солнцезащитного крема, возникшее в связи с канцерогенной настороженностью. Уровень 7-дегидрохолестерола в коже с возрастом снижается. У лиц 70 лет и старше продуцируется только 25% холекальциферола по сравнению с молодыми [15, 17]. Описана обратная связь между сывороточным уровнем 25(OH)D и индексом массы тела [9]. Одним из механизмов снижения уровня циркулирующего 25(OH)D у людей с избыточным весом и ожирением предполагается секвестрация жирорастворимого витамина в жировой ткани. Недавние эксперименты in vitro показали, что 1,25(OH)2D вызывает увеличение внутри адипоцитов концентрации ионов кальция, что в свою очередь может стимулировать липогенез и ингибировать липолиз [17]. 1.4.4. Витамин D и центральная нервная система Ядерные рецепторы витамина D (VDR) и фермент 1α-гидроксилаза, метаболизирущий 25(ОН)D в активную форму 1,25(OH)2D, обнаружены в нейронах мозга и глиальных клетках, а также в спинном мозге и периферической нервной системе. В Таблице 1.1 подробно описано, в каких 33

областях головного мозга человека представлены VDR и 1α-гидроксилаза и степень интесивности их экспрессии. Важно отметить, что данные рецепторы обнаружены в таких областях как префронтальная кора, поясная извилина, гиппокамп, ответственных за эмоционально-волевую сферу человека [49, 60]. Таблица 1.1 Обзор иммунореактивности 1а-гидроксилазы и VDR в исследованных образцах головного мозга человека [60]. Область ГМ Префронтальная кора  Молекулярный слой Иммунореактивность Иммунореактивность VDR 1а-гидроксилазы + +  Наружный зернистый +++ ++++  Слой пирамидальных клеток ++ ++  Внутренний зернистый ++ +++  Ганглионарный слой (клетки Беца) ++ ++  Слой полиморфных клеток ++ ++ +++ ++  Наружный зернистый +++ +++  Слой пирамидальных клеток ++ +++  Внутренний зернистый +++ +++  Ганглионарный слой ++ +++  Слой полиморфных клеток ++ +++ Поясная извилина  Молекулярный слой 34

Гиппокамп  Область CA1 o Молекулярный слой ++ ++ o Слой пирамидальных клеток +++ +++ o Слой полиморфных клеток ++ ++ o Молекулярный слой ++ + o Слой пирамидальных клеток +++ +++ o Слой полиморфных клеток ++ ++ o Молекулярный слой + + o Слой пирамидальных клеток + +++ o Слой полиморфных клеток + ++ +++ +++ +++ +++  Область CA2  Область CA3  Бахромка  Зубчатая извилина o Слой гранулярных клеток 35

o Молекулярный слой ++ ++ o Слой полиморфных клеток ++ ++ Базальные отделы переднего мозга Хвостатое ядро/скорлупа Миндалевидное тело - +++ +++ + +++ ++ ++ ++  Медио-дорсальная область ++ ++  Вентролатеральная область ++ ++  Вентромедиальная область ++ ++ Черное вещество Боковое коленчатое тело ++++ +++ ++++ +++ Гипоталамус  Супраоптическое ядро +++ ++++  Паравентрикулярное ядро +++ ++++  Дорсальная область ++ ++  Латеральная область ++ ++  Вентромедиальная область +++ ++ Таламус  Латеро-дорсальные область Мозжечок 36

 Молекулярный слой - ++  Ганглионарный слой (клетки Пуркинье) - ++ +++ ++  Зернистый слой (+) – слабая; (++) – умеренная; (+++) – сильная; (++++) – очень сильная иммунореактивность Витамин D выполняет множество функций в центральной нервной системе: участвует в развитии структур головного мозга, обладает нейромодулирующей, иммуномодулирующей и мощной нейропротективной активностью [61, 62, 73, 92, 93, 115]. Исследования на животных показали, что у крысят, рожденных от крыс с дефицитом витамина D во время гестации, наблюдались увелечение объема боковых желудочков головного мозга на 200%, более тонкая кора больших полушарий, ускорение клеточной пролиферации и замедление дифференцировки, а также снижение выработки нейротрофинов [61]. При исследовании детей, чьи матери испытавали витамин D-дефицит во время беременности, отмечалось увеличение объема боковых желудочков на целых 28% [93]. Известно, то расширение боковых желудочков ассоциировано с расстройством аутистического спектра, синдромом дефицита внимания и гиперактивности и шизофренией [40]. Витамин D стимулирует синтез нейротрофинов и фактора роста нервов, обеспечивающих регуляцию миелинизации, пролиферации клеток и формирования синаптических связей [49, 115]. 1,25(OH)2D участвует в поддержании кальциевого гомеостаза в ЦНС путем образования Са2+связывающих белков парвальбумина D9k и калбиндинов D28k, а также ингибируя экспрессию Са2+-каналов медленного типа в гиппокампе, таким образом снижая эксайтотоксичность [24, 115]. Кроме того, за счет повышения внутриклеточного уровня глутатиона – мощного антиоксиданта, – 1,25(OH) препятствует накоплению активных форм кислорода и оксидативному поражению нейронов [24, 79, 115]. Ингибируя 37

NO-синтетазу, витамин D снижает образование оксида азота, метаболитом которого является активный пероксинитритный радикал, тем самым препятствуя свободнорадикальному окислению [115]. Активная форма витамина D выполняет нейромодулирующую функцию. 1,25(OH)2D увеличиливает синтез ацетилхолина, активируя экспрессию фермента холин-ацетилтрансферазы. Витамин D регулирует экспрессию генов, ответственных за ГАМК-ергическую нейротрасмиссию, и стимулирует синтез тирозингидролазы, участвующей в образовании катехоламинов [88, 115]. Кальцитриол регулирует синтез серотонина в головном мозге, активируя транскрипцию гена триптофангидроксилазы-2 [92]. Кроме того, витамин D обладает противовоспалительной активностью: снижает выделение воспалительных цитокинов и активирует противовоспалительные медиаторные пути [61, 83]. 1.4.5. Витамин D и психические расстройства За последнее время изучению роли витамина D в развитии психических заболеваний посвящено огромное количество работ. Когортное исследование пожилых людей возрастом 65 лет и старше в Нидерландах показало, что уровень 25(OH)D составил на 14% ниже в группах пациентов с диагнозом малой (n = 169) и большой (n = 26) депрессии. Причем более низкие уровни витамина D коррелировали с тяжестью депрессии, коэффициент корреляции с витамином D был выше, чем с возрастом, полом, ИМТ, статусом курения и некоторыми соматическими заболеваниями [72]. Напротив, популяционное перекрестное исследование, проведенное в Китае с общим количеством 3262 человек 50-70 лет не выявило связи между депрессивными симптомами с уровнем 25(OH)D в плазме крови [90]. Неясно, сниженный уровень витамина D при депрессии является причиной или следствием депрессии. Снижение физической активности, 38

недостаточное пребывание на солнце, снижение аппетита и, как следствие, нарушение диеты приводят к снижению уровня витамина D у пациентов, страдающих депрессией. Однако эти факторы не всегда учитываются в исследованиях, изучающих взаимосвязь витамина D с депрессией [91]. Milaneschi и соавт. провели когортное лонгитюдное исследование, включившее 1022 пациентов с текущим депрессивным эпизодом, 790 пациентов с перенесенным депрессивных расстройством и 495 здоровых участников. В сравнении со здоровой контрольной группой у пациентов с текущим депрессивным эпизодом отмечен более низкий уровень 25(OH)D, который обратно коррелировал с глубиной депрессивной симптоматики, а также у этих пациентов повышался риск возникновения депрессии в течение следующих 2 лет наблюдения. Преимуществом этого исследования было то, что авторы оценили результаты с поправкой на социодемографические факторы, инсоляцию, образ жизни и состояние здоровья [83]. Напротив, Zhao и соавт. в кросс-исследовании 3916 человек старше 20 лет не уставновили взаимосвязь между низким уровнем витамина D и наличием депрессии, учитывая возраст, диету, ИМТ, инсоляцию [118]. В крупном систематическом обзоре и мета-анализе, проведенном Anglin и соавт., были проанализированы 1 исследование «случайконтроль», 10 поперечных и 3 когортных исследования с общим количеством 31 424 пациентов. При анализе поперечных исследований были показаны более низкие уровни витамина D у пациентов с депрессией по сравнению со здоровыми людьми и повышенный риск депрессии в группах с более низким уровнем витамина D. Когортные исследования также показали более высокий риск возникновения депрессии в группах с низким уровнем витамина D по сравнению с группами с высоким уровнем витамина [38]. Французские исследователи Belzeaux и соавт. сравнивали уровень 25(ОН)D3 в сыворотке крови у пациентов с аффективными расстройствами 39

(дистимия, большой депрессивный эпизод и биполярное расстройство) и шизофренией. В целом, у всех пациентов отмечен пониженный уровень витамина D, однако у пациентов с аффективными расстройствами уровень 25(ОН)D3 был значимо ниже, чем у пациентов с шизофренией (15,0±8,6; 22,8±12,3 nmol/L соответственно; p = 0,004) [46]. Результаты исследований, подтверждающие наличие связи между витамином D и аффективными расстройствами, созрают предпосылки для применения добавок витамина D в терапевтических целях. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, проведенный J. A. Shaffer и соавт. (2014 г.) показал, что добавка витамина D эффективна в редукции депрессивной симптоматики у пациентов с клинически выраженной депрессией, однако при лечении субклинической депрессии эффект был незначительным [101]. Положительные результаты применения витамина D в лечении депрессии были обнаружены в метаанализе, проведенном S. Spedding (2014 г.) [104]. В исследовании норвежских ученых M. Kjaergaard и соавт. отмечается, что у пациентов с низким уровнем 25(OH)D в сыворотке крови депрессия характеризовалась более тяжелыми проявлениями, чем у пациентов с нормальным показателем 25(OH)D. Назначение 40000 Ед в течение 6 месяцев витамина D пациентам с низким уровнем витамина D не дало значимых отличий в депрессивной симптоматике по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо и низким уровнем витамина D [77]. U. Gowda и соавт. выполнили обзор и мета-анализ (2015 г.) 9 рандомизированных контролируемых исследований с общим количеством 4923 участников с целью оценить эффективность добавки витамина D в купировании депрессивных симптомов у пациентов старше 18 лет. Достоверного снижения симптоматики обнаружить не удалось. Но авторы акцентируют внимание на том, что большинство исследований, входящих в 40

метаанализ, изучали пациентов с легкой степенью депрессии и исходно нормальным уровнем витамина D, а также были использованы различные дозы и длительность приема. В связи с этим исследователи предлагают в дальнейших исследованиях по данной теме создавать выборку пациентов с выраженным депрессивным расстройством на фоне недостаточности витамина D [70]. Кроме того, важно учитывать дозу витамина D, так как она влияет на эффективность лечения. В исследовании Mozaffari-Khosravi и соавт. была продемонстрирована роль выбора дозировки вводимого витамина D. Авторы разделили 120 пациентов на 3 группы: в 1-ой группе пациенты получали 300000 МЕ внутримышечно однократно, во 2-ой группе – 150000 МЕ внутримышечно однократно, 3-я – контрольная группа. Через 3 месяца в 1-ой группе уровнь витамина D значимо вырос, и только эта группа значимо отличилась сниженными показателями шкалы депрессии Бэка от контрольной группы. Таким образом, введение 300000 МЕ витамина D оказалось эффективным в отличие от дозы 150000 МЕ [84]. Интересным представляется исследование 2013 года, проведенное N. Khoraminya и соавт. [76], входящее в вышеупомянутые мета-анализы [70, 101, 104]. В работе приведены данные восьминедельного двойного слепого рандомизированного включившего 42 плацебо-контролируемого больных с диагнозом «большое исследования, депрессивное расстройство», с целью оценить терапевтические эффекты витамина D в комбинации с флуоксетином. Были выделены две группы: в одной из групп пациенты получали 1500 МЕ витамина D и 20 мг флуоксетина, в другой – только флуоксетин (и плацебо). Дисперсионный анализ показал, что показатели тяжести депрессии по шкалам HDRS и BDI значительно уменьшились после проведенного лечения со значительной разницей между двумя сравниваемыми группами. Комбинация витамина D и флуоксетина показала значительно лучшие результаты, чем флуоксетина и плацебо с четвертой недели лечения [6, 76]. 41

Небольшое количество ииследований, посвященных изучению взаимосвязи тревоги с уровнем витамина D, дали неоднозначные результаты – в некоторых подтвердилось наличие этой взаимосвязи [42, 75], а в некоторых – нет [53]. Исследование, изучающее взаимосвязь уровня витамина D и депрессивной симптоматики у женщин перименопаузального и постменопаузального возраста было проведено A. Bener, N. Saleh, в котором приняли участие 1106 женщин возрастом 45-65 лет с диагнозом «большое депрессивное расстройство». Выраженность депрессии определялась по шкале депрессии Бека. Низкий уровень 25(OH)D в плазме крови коррелировал с депрессивными симптомами и плотностью костной ткани и в перименопаузе, и в постменопаузе [47]. У женщин с предменструальным дисфорическим расстройством (ПМДР) отмечены колебания уровней кальция и витамина D на протяжении менструального цикла в сравнении с женщинами без ПМДР [106] Однако уровень витамина D не ассоциируется с риском возникновения предместруального синдрома [51] . В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании в рамках Women’s Health Initiative (WHI) Calcium and Vitamin D (CaD) Trial назначение комбинации на D (400 Ед/сут) и кальция (1000 мг/сут) в течение 2 лет не повлияло на выраженность депрессии [50]. Двойное плацебо-контролируемое рандомизированное исследование Yalamanchili и Gallagher не продемонстрировало эффективности применения ЗГТ и витамина D, как по отдельности, так и в комбинации. Однако в исследовании участвовали женщины в постменопаузе, что могло повлиять на результаты, учитывая упущенное «окно терапевтических возможностей» в данном возрасте [116]. 42

Витамин D и когнитивные нарушения 1.4.6. Некоторые исследования показывают, что на фоне дефицита витамина D повышается риск развития болезни Альцгеймера и сосудистой деменции у пожилых людей [37, 39, 81]. Имеются данные, что 1,25(OH)2D3 у пациентов с болезнью Альцгеймера способствую макрофагальному фагоцитозу протеина βамилоида, а также его усиленному выведению из мозга [62]. Изменения гена VDR ассоциированы с развитием когнитивной дисфункции и депрессии [21]. Таким образом, имеются предпосылки предполагать положительном влиянии витамина D на функционирование структур головного мозга, однако клинические исследования демонстрируют противоречивые сведения о связи витамина D с психическими нарушениями, что, возможно, связано с возрастными, географическими, соматическими факторами изучаемых популяций. 43

Глава 2. Материалы и методы 2.1. Материалы исследования Исследование проводилось в период с 2016 по 2017 год на клинической базе «Женская консультация №13». Критерии включения в исследование: 1) Возраст пациенток от 40 до 55 лет 2) Наличие жалоб на климактерические расстройства 3) Отсутствие менструаций в течение последних 6 месяцев и более, наличие нарушений менструального цикла 4) Отсутствие приема заместительной терапии, фитоэстроген-содержащих препаратов и препаратов витамина D в течение 6 месяцев до включения в исследование, антидепрессантов 5) Подписание письменного информированного согласия участника исследования Было обследовано 35 пациенток с климактерическим синдромом, средний возраст составил 49.8±3.7 лет. Средний возраст наступления менопаузы составил 47.9±3.2 лет, что соответствует своевременному наступлению менопаузы (46-54 года). Индекс массы тела в среднем равен 25.9±5.1, что соответствует состоянию предожирения. Средний уровень ФСГ достиг 75.3±36.4 МЕ/л, что соответствует референсным значениям уровня ФСГ в постменопаузе. Средние показатели ТТГ, общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов не выходят за переделы референсных значений. Уровень 25(ОН)D3 в сыворотке крови составил 18.8±7.2 нг/мл, что соответствует дефициту витамина D (<20 нг/мл). Среди обследуемых пациенток большинство имели высшее образование (91.4%), были работающими (80.0%) и замужними (88.6%). Пристрастие к курению отмечено в 28.6% случаев данной выборки, за последние 6 месяцев в южных странах отдыхали 17.1%. Гинекологические операции в жизни перенесли 17.1% обследуемых пациенток. 44

Благоприятный микроклимат в семье встречался в большинстве случаев (71.4%), неблагоприятный – в 28.6% случаев обследуемой группы пациенток. Большая часть исследуемых женщин с аффективными нарушениями испытывали проблемы в семье (55.6%) и проблемы на работе (27.7%) (Табл. 2.1). Таблица 2.1 Распространенность психотравмирующих факторов среди пациенток с аффективными расстройствами Количество Психотравмирующий фактор Итого, % человек Работа связана с психоэмоциональным 5 27.7% 10 55.6% Не идентифицирован 3 16.7% Итого 18 100.0% стрессом, потеря работы Проблемы в семье (напряженные отношения с родственниками, болезнь родственника) В Табл. 2.2 и Табл. 2.3 представлены данные по исследуемым показателям. Таблица 2.2 Характеристика исследуемой выборки пациенток по количественным переменным Показатель Возраст Среднее M Медиана Md 49.83 Стандарт ное отклонен ие SD 3.65 51.00 Минимал ьное значение Min 42.00 Максимал ьное значение Max 55.00 Стандар тная ошибка Se 0.62 47.86 3.22 48.00 41.00 53.00 0.54 Возраст наступления менопаузы 45

Вес 69.10 13.79 66.00 49.00 97.00 2.33 Рост 1.63 0.05 1.64 1.50 1.75 0.01 ИМТ 25.86 5.07 24.90 18.20 36.70 0.86 ФСГ 75.32 36.37 77.15 20.00 200.00 6.43 ТТГ 2.87 2.38 2.41 0.40 14.82 0.40 5.87 0.89 5.84 3.95 7.70 0.16 3.62 0.85 3.51 2.26 4.96 0.16 1.16 0.51 1.05 0.50 2.30 0.09 18.80 7.12 17.12 4.45 35.22 1.20 Общий холестерин ЛПНП Триглицерид ы Витамин D, нг/мл Таблица 2.3 Характеристика исследуемой выборки пациентов по номинативным переменным Показатель Результаты Пропущенные Некурящие Курящие 24 (68.6%) 10 (28.6%) Работающие Неработающие 28 (80%) 7 (20%) Семейное Замужем Не замужем Вдова положение 31 (88.6%) 3 (8.6%) 1 (2.9%) Микроклимат в Благоприятный Неблагоприятны Пропущенные семье 25 (71.4%) й значения 10 (28.6%) 0 (0.0%) Курение Работа значения 1 (2.9%) Пропущенные значения 0 (0.0%) 46

Отдых на юге за Да Нет последние 6 мес. 6 (17.1%) 29 (82.9%) Да Нет 6 (17.1%) 29 (82.9%) Гинекологически е операции в анамнезе Высшее Образование 32 (91.4%) Пропущенные значения 0 (0.0%) Пропущенные значения 0 (0.0%) Среднее Пропущенные специальное значения 3 (8.6%) 0 (0.0%) Таблица 2.4 Выраженность симптомов климактерического синдрома по ММИ Симптомы Нейровегетат ивные Метаболичес кие Психоэмоцио нальные ММИ Сред Станда Меди Минима Максима Станда нее, ртное ана, льное льное ртная M отклоне Md значени значение ошибка ние, SD е, Min , Max , Se 17.06 6.67 17.00 6.00 32.00 1.13 4.29 2.62 4.00 0.00 10.00 0.44 7.00 4.06 7.00 1.00 15.00 0.69 28.34 11.59 28.00 10.00 56.00 1.96 В Табл. 2.4 представлены данные выраженности симптомов климактерического синдрома. 2.2. Методы исследования 1. Клинико-анамнестический метод (выявление психической, гинекологической патологии) 2. Клинико-шкальная оценка с использованием шкалы депрессии Монгомери-Асберг (MADRS), госпитальной шкалы тревоги и 47

депрессии (HADS), монреальской шкалы оценки когнитивных функций (МоСА). 3. Оценка тяжести симптомов КС с помощью модифицированного менопаузального индекса (ММИ). 4. Объективное обследование (антропометрические данные, ИМТ) 5. Лабораторные методы исследования: a. Концентрация 25(ОН)D в сыворотке крови b. Концентрация ФСГ, ТТГ в сыворотке крови c. Биохимическое исследование крови (общий холестерин, ЛПНП, триглицериды) 6. Статистические методы: a. тест на нормальность распределения Шапиро-Уилка b. t-тест в модификации Уэлча, критерий Манна-Уитни c. точный критерий Фишера, отношение шансов d. корреляционный анализ по методу Пирсона по попарно заполненным значениям, p-уровень значимости с поправкой на множественные сравнения Holm. На каждого пациента была заполнена специальная карта, включающая следующие пункты: возраст, возраст наступления менопаузы, вес, рост, ИМТ, образование, семейное положение, рабочий статус, курение, отдых на юге за последние 6 месяцев, микроклимат в семье, гинекологические операции в анамнезе, психические заболевания в анамнезе. Определение уровня 25(OH)D3 в сыворотке крови проводилось в период с ноября 2016 года по март 2017 года методом иммуноферментного анализа с использованием анализатора Roche Cobas e 411 (Германия). 48

Глава 3. Результаты исследования 3.1. Клинико-шкальная характеристика больных с климактерическим синдромом Харакеристика психических расстройств по МКБ-10 3.1.1. Таблица 3.1.1 Распределение больных в зависимости от диагноза по МКБ – 10 Диагноз по МКБ-10 F32.0 Депрессивный эпизод легкой тяжести. F32.1 Депрессивный эпизод средней тяжести. F41.1 Генерализованное тревожное расстройство. F41.2 Смешанные тревожные и депрессивные расстройства. F43.2 Расстройство адаптации. (F43.20 Короткая депрессивная реакция.) Кол-во Кол-во человек, N человек, % 5 29.4% 3 17.6% 1 5.9% 5 29.4% 1 5.9% 2 11.8% 17 100.0% F43.2 Расстройство адаптации. (F43.22 Смешанная тревожная и депрессивная реакция.) Итого В исследуемой выборке пациенток у 17 человек (48.6%) диагностированы психические расстройства, указанные в следующих рубриках МКБ-10: F32.0 Депрессивный эпизод легкой тяжести, F32.1 Депрессивный эпизод средней тяжести, F41.1 Генерализованное тревожное расстройство, F41.2 Смешанные тревожные и депрессивные расстройства, F43.2 Расстройство адаптации. (F43.20 49

Короткая депрессивная реакция, F43.22 Смешанная тревожная и депрессивная реакция). Среди психических расстройств наиболее часто встречались депрессивный эпизод легкой тяжести (29.4%) и смешанные тревожные и депрессивные расстройства (29.4%) (Табл. 3.1.1). Депрессивный эпизод легкой тяжести (F32.0) был диагностирован у 5 пациенток и проявлялся подавленным настроением, сниженным интересом к окрущающим и тому, что ранее приносило удовольствие, повышенной утомляемостью, нарушением концентрации и сна. Депрессивный эпизод средней тяжести (F32.1) выявлен у 3 пациенток, проявлялся более подавленным настроением, более выраженным астеническим синдромом, чаще наблюдалось чувство самоосуждения, вины, у 1 пациентки возникали мимолетные мысли о смерти. У большей части женщин с депрессией отмечалось наличие хронической психотравмирующей ситуации дома или на работе. Генерализованное тревожное расстройство (F41.1) диагностировано у 1 пациентки, испытывающей в течение последнего года выраженную напряженность, беспокойство, чувство предстоящих неприятностей, постоянную раздражительность, затруднение засыпания из-за беспокойства, из соматических проявлений у нее наблюдались учащенное сердцебиение, потливость, приливы, мышечные боли. Данные симптомы развивались на фоне неблагоприятной атмосферы в семье – проблемы и развод с мужем, напряженные отношения с детьми, а позже присоединились климактерические симптомы в виде частых приливов и набора массы тела. Смешанные тревожные и депрессивные расстройства (F41.2) были выявлены у 5 пациенток. возможным выделить У данных пациенток не представлялось преобладающий компонент расстройства, в относительно равной степени проявлялись симптомы как тревоги, так и депрессии. Пациентки предъявляли жалобы на сниженное настроение, снижение уверенности в себе, нарушение сна и концентрации, чувство 50

постоянной нервозности, мышечное напряжение, потливость, сердцебиение, отмечалось пессимистическое отношение к будущему. Расстройства адаптации (F43.2) выявлены у 3 пациенток, в одном случае проявляющиеся в виде короткой депрессивной реации (F43.20), а в двух других – смешанной тревожной и депрессивной реакцией (F43.22). Симптомы данных расстройств схожи с симптомами депрессивного эпизода и смешанных тревожных и депрессивных расстройств, однако развивалсь в течение месяца после воздействия психосоциального стрессора (потеря работы, болезнь близкого родственника). Характеристика психического состояния климактерическим синдромом по MADRS 3.1.2. больных с Таблица 3.1.2 Распределение больных по степени выраженности депрессии по MADRS N 1 2 3 4 Выраженность депрессии, Количество Количество баллы пациентов, N пациентов, % 0-15 баллов – отсутствие депрессивного эпизода 16-25 баллов - слабый депрессивный эпизод 26-30 баллов - умеренный депрессивный эпизод >30 баллов - большой депрессивный эпизод Наличие депрессии В Таблице 3.1.2 представлено 24 68.57% 10 28.57% 1 2.86% 0 0.00% 11 31.43% распределение пациенток с климактерическим синдромом по выраженности депрессивного эпизода, оцененной по MADRS. Среди обследованных пациенток у 28.57% был выявлен депрессивный эпизод слабой степени, у 2,86% – депрессивный эпизод умеренной степени, у 68.57% – депрессивный эпизод отсутствовал. 51

В целом, депрессия отмечалась в 31.43% случаев изучаемой выборки пациентов Рис. 3.1. Распределение баллов по MADRS среди исследуемой группы больных На Рис. 3.1 представлено распределение пациенток по выраженности депрессивной симптоматики в баллах по MADRS. Медиана значений выраженности депрессии по группе составила 9.00 [0.00; 28.00] баллов, что соответствует отсутствию депрессивного эпизода. Таблица 3.1.3 Выраженность симптомов по MADRS N Показатель MADRS Выраженность медиана значений n=Md [Min; Max], баллы 1 Наблюдаемая печаль 0.00 [0.00; 3.00] 2 Высказываемая печаль 0.00 [0.00; 4.00] 3 Внутренне напряжение 2.00 [0.00; 4.00] 4 Ухудшение сна 2.00 [0.00; 4.00] 5 Нарушение аппетита 0.00 [0.00; 2.00] 6 Трудности концентрации 2.00 [0.00; 4.00] 7 Усталость 1.00 [0.00; 4.00] 8 Неспособность испытывать чувства 0.00 [0.00; 4.00] 52

Пессимистические мысли 9 1.00 [0.00; 4.00] 10 Суицидальные мысли 0.00 [0.00; 2.00] Суммарный балл по MADRS Наибольшей 9.00 [0.00; 28.00] выраженностью характеризовались следующие симптомы MADRS: внутреннее напряжение, ухудшение сна, трудности концентрации (Табл. 3.1.3). Таблица 3.1.4 Распространенность симптомов по MADRS среди исследуемой группы N Количество Показатель MADRS человек, N Итого, % 1 Наблюдаемая печаль 17 48.6 2 Высказываемая печаль 16 45.7 3 Внутренне напряжение 21 60.0 4 Ухудшение сна 23 65.7 5 Нарушение аппетита 2 5.7 6 Трудности концентрации 26 74.3 7 Усталость 18 51.4 8 Неспособность испытывать чувства 6 17.1 9 Пессимистические мысли 20 57.1 8 22.9 10 Суицидальные мысли Табл. 3.1.4 иллюстрирует распространенность депрессивных симптомов. Наиболее частыми симптомами в изучаемой группе пациентов являются: нарушение концентрации (74.3%), нарушение сна (65.7%), напряженность (60.0%) и пессимистические мысли (57.1%). 53

3.1.3. Характеристика психического состояния климактерическим синдромом по HADS пациенток с Таблица 3.1.5 Характеристика больных по наличию тревоги и депрессии по HADS Показатель HADS N N Итого % 1 Тревога 9 25.7% 2 Депрессия 2 5.7% 3 Сочетание тревоги и депрессии 6 17.1% 4 Отсутствие тревоги и депрессии 18 51.4% Наличие расстройства 17 48.6% Как видно из Таблицы 3.1.5 среди обследуемых пациенток с помощью HADS было выявлено в 25.7% случаев наличие тревоги, в 5.7% – наличие депрессии, сочетание тревоги и депрессии установлено у 17.1% пациенток, таким образом, демонстрируя отчетливое преобладание тревожного компонента. Не выявлено психических нарушений у 51.4% пациенток. Рис. 3.2. Распределение баллов по HADS (подшкала тревоги) среди исследуемой группы больных На Рис. 3.2 представлено распределение суммарных баллов по HADS по подшкале тревоги среди исследуемой группы больных. Медиана значений выраженности тревоги по группе составила 6.00 [0.00; 16.00] баллов, что соответствует отсутствию тревоги. 54

Рис. 3.3. Распределение баллов по HADS (подшкала депрессии) среди исследуемой группы больных На Рис. 3.3 представлено распределение суммарных баллов по HADS по подшкале депрессии среди исследуемой группы больных. Медиана значений выраженности депрессии по группе составила 4.00 [0.00; 14.00] баллов, что соответствует отсутствию депрессии. Таблица 3.1.6 Выраженность симптомов по HADS Выраженность N Утверждение по HADS медиана значений n=Md [Min; Max], баллы 1 Я испытываю напряженность, мне не по себе 2 1.00 [0.00; 3.00] То, что приносило мне большое удовольствие и сейчас вызывает у меня 0.00 [0.00; 2.00] такое же чувство 3 Я испытываю страх, кажется будто что-то ужасное может вот-вот случиться 4 1.00 [0.00; 3.00] Я способен рассмеяться и увидеть в том или ином событии смешное 0.00 [0.00; 2.00] 55

5 Беспокойные мысли крутятся у меня в голове 6 1.00 [0.00; 3.00] Я испытываю бодрость 1.00 [0.00; 3.00] 7 Я легко могу сесть и расслабиться 1.00 [0.00; 3.00] 8 Мне кажется, что я стал делать все очень медленно 9 1.00 [0.00; 3.00] Я испытываю внутреннее напряжение или дрожь 1.00 [0.00; 2.00] 10 Я не слежу за своей внешностью 1.00 [0.00; 3.00] 11 Я испытываю неусидчивость, словно мне постоянно нужно двигаться 1.00 [0.00; 3.00] 12 Я считаю, что мои дела (занятия, увлечения) могут принести мне чувство 0.00 [0.00; 2.00] удовлетворения 13 У меня бывает внезапное чувство паники 1.00 [0.00; 2.00] 14 Я могу получить удовольствие от хорошей книги, радио- или 0.00 [0.00; 2.00] телепрограммы Суммарный балл по подшкале тревоги 6.00 [0.00; 16.00] Суммарный балл по подшкале депрессии 4.00 [0.00; 14.00] 56

Большая часть утверждений по HADS характеризуется равной степенью выраженности (Табл. 3.1.6). Таблица 3.1.7 Распространенность симптомов по HADS N 1 Утверждение по HADS Я испытываю напряженность, мне не по себе Количество Итого, человек, N % 29 82.9 17 48.6 27 77.1 14 40.0 25 71.4 То, что приносило мне большое 2 удовольствие и сейчас вызывает у меня такое же чувство 3 4 5 Я испытываю страх, кажется будто что-то ужасное может вот-вот случиться Я способен рассмеяться и увидеть в том или ином событии смешное Беспокойные мысли крутятся у меня в голове 6 Я испытываю бодрость 23 65.7 7 Я легко могу сесть и расслабиться 25 71.4 30 85.7 25 71.4 18 51.4 18 51.4 8 9 1 0 Мне кажется, что я стал делать все очень медленно Я испытываю внутреннее напряжение или дрожь Я не слежу за своей внешностью 1 Я испытываю неусидчивость, словно мне 1 постоянно нужно двигаться 57

1 2 1 3 Я считаю, что мои дела (занятия, увлечения) могут принести мне чувство 13 37.1 22 62.9 9 25.7 удовлетворения У меня бывает внезапное чувство паники 1 Я могу получить удовольствие от хорошей 4 книги, радио- или телепрограммы Среди исследуемой группы пациенток на основании утверждений HADS, чаще всего отмечаемых пациентками, наиболее распространенными симптомами были следующие: заторможенность (85.7%), напряженность (82.9%), беспокойство (71.4%) (Табл. 3.1.7). 3.1.4. Характеристика пациенток по наличию когнитивных нарушений по шкале MoCA Рис. 3.4. Распределение пациенток по наличию когнитивных нарушений. Когнитивные нарушения были выявлены у 9 (25.7%) пациенток (Рис. 3.4). 58

Таблица 3.1.8 Выраженность нарушения когнитивных функций Медиана, Минимум, Максимум, Возможный максимум, баллы баллы баллы 4.00 2.00 5.00 5.00 3.00 3.00 3.00 3.00 2.00 1.00 2.00 2.00 1.00 1.00 1.00 1.00 3.00 1.00 3.00 3.00 2.00 1.00 2.00 2.00 1.00 0.00 1.00 1.00 1.00 0.00 2.00 2.00 4.00 1.00 5.00 5.00 Ориентировка 6.00 5.00 6.00 6.00 Сумма 26.00 21.00 30.00 30.0 баллы Оптикопространственная деятельность Называние Внимание (Прямой цифровой ряд) Внимание (Бдительность) Внимание (Серийное вычитание по 7) Речь (Повторение фразы) Речь (Беглость речи) Абстрактное мышление Отсроченное воспроизведение В структуре когнитивных нарушений с наибольшей выраженностью наблюдались нарушения оптико-пространственной деятельности, абстрактного мышления и отсроченного воспроизведения (Табл. 3.1.8). 59

Характеристика пациенток климактерического синдрома 3.1.5. по степени тяжести Оценка степени тяжести климактерического синдрома производилась по международному модифицированному индексу и по классификации Е. М. Вихляевой, учитывающей количество приливов в сутки. Таблица 3.1.9 Распределение пациенток по степени тяжести климактерического синдрома Степень Нейровегета Метаболиче Психоэмоци тяжести тивные ские, чел ональные, симптомы, ММИ, чел чел чел Легкая 19 (54.3%) 27 (77.1%) 21 (60.0%) 26 (74.3%) Умеренная 8 (22.9%) 5 (14.3%) 12 (34.3%) 7 (20.0% Тяжелая 2 (5.7%) 0 (0.0%) 2 (5.7%) 0 (0.0%) 29 (82.9%) 32 (91.4%) 35 (100.0%) 33 (94.3%) Итого Как видно из Табл. 3.1.9, по общему баллу ММИ преобладает легкая степень климактерического климактерического синдрома синдрома у всех (74.3%). пациенток В структуре отмечаются психоэмоциональные симптомы (100.0%), среди них преобладает легкая степень психоэмоциональных нарушений (60.0%). Нейровегетативные нарушения отмечаются у 82.9%, метаболические нарушения – у 77.1% обследованных пациенток. 60

Рис. 3.5. Распределение баллов ММИ среди исследуемой группы больных На Рис. 3.5 отображено распределение баллов ММИ среди исследуемой группы пациенток. Медиана значений по группе составила 28.00 [10.00; 56.00] баллов, что соответствует легкой степени тяжести климактерического синдрома. Рис. 3.6. Степень тяжести климактерического синдрома по классификации Е. М. Вихляевой 61

По классификации Е. М. Вихляевой в данной группе пациенток также преобладает легкая степень тяжести (менее 10 приливов сутки) климактерического синдрома (71.4%) (Рис. 3.6). 3.1.6. Характеристика пациенток по обеспеченности витамином 8.6% 25.7% 65.7% Норма (>30 ng/ml) Недостаток (2030 ng/ml) Дефицит (<20 ng/ml) Рис. 3.7. Распределение пациенток по уровню витамина D в сыворотке крови Согласно классификации дефицитных состояний, предложенной Международным Обществом эндокринологов (США), у 23 обседованных пациенток с КС был выявлен дефицит витамина D (65.7%), у 9 (25.7%) пациенток – недостаток витамина D и лишь у 3 (8.6%) содержание витамина D в сыворотке крови было в норме (Рис. 3.7). 62

Сравнение групп по различным признакам 3.2. 3.2.1. Сравнение групп пациенток с дефицитом и без дефицита витамина D Таблица 3.2.1 Результаты теста на нормальность распределения Шапиро-Уилка (р < 0.05 свидетельствует о том, что распределение данного признака значимо отличается от нормального) Группа с дефицитом Группа без дефицита витамина D витамина D WПризнак критери WР-уровень й критери Р-уровень й Нейровегетативные 0.96 0.393 0.96 0.85 Метаболические 0.96 0.392 0.95 0.59 Психоэмоциональные 0.95 0.241 0.9 0.151 ММИ 0.95 0.303 0.94 0.489 vitD.nmol.l 0.94 0.188 0.93 0.358 vitD.ng.ml 0.94 0.188 0.93 0.358 Балл по HADS 0.95 0.319 0.92 0.299 0.82 0.001 0.91 0.195 Балл по шкале MoCA 0.93 0.111 0.89 0.105 Возраст 0.95 0.279 0.86 0.054 Возраст наступления 0.92 0.075 0.85 0.033 Вес 0.91 0.039 0.92 0.304 Рост 0.97 0.743 0.82 0.017 ИМТ 0.91 0.04 0.93 0.335 (подшкала тревоги) Балл по HADS (подшкала депрессии) менопаузы 63

ФСГ 0.9 0.032 0.94 0.567 ТТГ 0.59 0 0.92 0.283 Общий холестерин 0.97 0.765 0.97 0.89 ЛПНП 0.88 0.021 0.97 0.843 Триглицериды 0.9 0.035 0.93 0.412 Тест на нормальность распределения (Табл. 3.2.1) показал, что от нормального распределения отличается распределение по следующим признакам: балл по MADRS, балл по HADS (подшкала депрессии), вес, рост, ФСГ, ТТГ, ЛПНП, триглицериды, поэтому для сравнения по данным признакам в дальнейшем будет применяться непараметрический критерий Манна-Уитни, для остальных признаков – параметрический t-тест в модификации Уэлча. Таблица 3.2.2 Сравнение групп с различным уровнем витамина D по исследуемым признакам Группа с дефицитом витамина D (N=23) Группа без дефицита витамина D (N=12) t-тест в модификации Уэлча Признак M ± SD Нейровегетат ивные Метаболическ ие Психоэмоцио нальные ММИ M ± SD 16.48 ± 6.88 18.17 ± 6.38 4.22 ± 2.59 4.42 ± 2.78 7.17 ± 4.11 6.67 ± 4.12 27.87 ± 11.56 29.25 ± 12.10 t df 23.98 9 21.09 -0.206 1 22.36 0.346 7 21.53 -0.325 4 -0.723 Руров ень 0.477 0.839 0.732 0.748 64

Балл по HADS (подшкала тревоги Балл по шкале MoCA Возраст Возраст наступления менопаузы Общий холестерин Балл по MADRS Балл по HADS (подшкала депрессии) Вес Рост ИМТ ФСГ ТТГ ЛПНП Триглицериды 19.81 0.681 8 7.22 ± 3.87 6.58 ± 4.46 26.61 ± 1.90 25.67 ± 1.30 49.22 ± 3.81 51.00 ± 3.13 47.30 ± 2.91 48.92 ± 3.63 -1.331 5.84 ± 0.94 5.93 ± 0.83 -0.300 5.48 ± 3.41 5.08 ± 4.10 119.0 0.519 9.65 ± 7.39 11.42 ± 8.03 159.0 0.473 131.5 137.0 131.5 117.0 132.0 79.5 77.0 0.835 0.986 0.835 0.792 0.848 0.379 0.130 68.87 1.64 25.65 77.90 2.97 3.55 1.06 ± 13.65 ± 0.05 ± 4.77 ± 39.07 ± 2.81 ± 0.91 ± 0.47 69.54 1.63 26.28 69.65 2.69 3.78 1.36 ± 14.66 ± 0.05 ± 5.82 ± 30.70 ± 1.28 ± 0.74 ± 0.55 0.417 30.31 0.095 0 26.62 -1.480 0.151 1 1.724 18.59 0.199 3 22.52 0.767 2 U-критерий Манна-Уитни W Руров ень Для сравнения по номинативным переменным использовался точный критерий Фишера (Табл. 3.2.2). 65

Таблица 3.2.3 Результаты теста на достоверность различий сравниваемых групп по номинативным переменным Признак Семейное положение Работа Микроклимат в семье Курение Отдых на юге за последние 6 мес. Гинекологические операции в анамнезе Количество приливов в сутки P-уровень 0.696 0.670 1.000 1.000 0.391 0.616 0.471 Как видно из таблиц 3.2.2, 3.2.3, значимые различия между группами по уровню витамина D отсутствуют (Р-уровень > 0.05). 3.2.2. Сравнение групп с отсутствием тревоги и с наличием тревоги по HADS Таблица 3.2.4 Результаты теста на нормальность распределения Шапиро-Уилка Признак Нейровегетативные Метаболические ММИ vitD.ng.ml Балл по шкале MoCA Возраст Возраст наступления менопаузы Рост ИМТ ФСГ Общий холестерин ЛПНП Отсутствие тревоги по HADS (N=20) W p.value Наличие тревоги по HADS (N=15) W p.value 0.974 0.950 0.827 0.364 0.919 0.957 0.185 0.641 0.951 0.962 0.909 0.930 0.383 0.585 0.060 0.155 0.954 0.919 0.898 0.906 0.593 0.184 0.090 0.116 0.962 0.589 0.961 0.711 0.977 0.925 0.954 0.973 0.910 0.882 0.121 0.515 0.838 0.073 0.888 0.883 0.889 0.944 0.925 0.062 0.053 0.064 0.473 0.359 66

Триглицериды Психоэмоциональные Балл по MADRS Балл по HADS (подшкала тревоги) Балл по HADS (подшкала депрессии) Вес ТТГ 0.917 0.867 0.802 0.098 0.011 0.001 0.902 0.905 0.974 0.142 0.115 0.912 0.939 0.231 0.871 0.035 0.896 0.035 0.913 0.150 0.929 0.965 0.147 0.643 0.857 0.596 0.022 0.000 С помощью критерия Шапиро-Уилка установлено, что распределение следующих признаков значимо отличается от нормального: психоэмоциональные симптомы по ММИ, балл по MADRS, балл по HADS подшкала тревоги), балл по HADS (подшкала дпрессии), вес, ТТГ (Табл. 3.2.4). Таблица 3.2.5 Результаты теста на достоверность различий сравниваемых групп по количественным переменным Признак Нейровегетативные Метаболические ММИ Витамин D нг/мл Балл по шкале MoCA Возраст Возраст наступления менопаузы Рост ИМТ ФСГ Общий холестерин ЛПНП Триглицериды t-тест в модификации Уэлча t df Р-уровень -1.586 26.562 0.125 -0.090 -1.722 0.595 0.251 0.858 1.336 28.394 30.225 27.332 32.018 27.284 26.012 0.929 0.095 0.557 0.804 0.398 0.193 1.686 31.912 0.102 -0.236 30.129 0.815 -0.434 22.659 0.668 0.430 30.542 0.670 -0.013 23.477 0.989 1.438 29.533 0.161 U-критерий Манна-Уитни W Р-уровень 67

Психоэмоциональные Балл по MADRS Балл по HADS (подшкала тревоги) Балл по HADS (подшкала депрессии) Вес ТТГ 74.000 33.500 0.000 0.011 <0.001 <0.001 49.000 0.001 151.500 109.000 0.973 0.177 Таблица 3.2.6 Характеристика пациенток по группам с тревогой и без тревоги по госпитальной шкале тревоги и депрессии Отсутствие тревоги (N=20) M ± SD Наличие тревоги (N=15) M ± SD Признак Нейровегетативные 15.50 ± 5.91 19.13 ± 7.25 Метаболические 4.25 ± 2.53 4.33 ± 2.82 Психоэмоциональные 5.00 ± 4.30 8.67 ± 3.11 ММИ 25.50 ± 11.24 32.13 Витамин D нг/мл 19.44 ± 6.66 17.94 ± 7.84 Балл по MADRS 5.80 ± 5.37 16.20 ± 5.73 Балл по HADS (подшкала тревоги) Балл по HADS (подшкала депрессии) Балл по шкале MoCA 4.15 ± 1.84 10.80 ± 2.78 3.60 ± 2.35 7.67 ± 3.74 26.35 ± 1.87 26.20 ± 1.66 Возраст 50.30 ± 3.39 49.20 ± 4.00 Возраст наступления менопаузы Вес 48.50 ± 2.84 47.00 ± 3.59 69.70 ± 14.67 68.30 ± 11.30 ± 12.99 68

Рост 1.65 ± 0.05 1.62 ± 0.04 ИМТ 25.69 ± 5.12 26.10 ± 5.18 72.59 ± 27.67 78.43 ФСГ ± 45.10 ТТГ 2.34 ± 1.22 3.59 ± 3.29 Общий холестерин 5.92 ± 1.04 5.79 ± 0.67 ЛПНП 3.62 ± 0.91 3.63 ± 0.79 Триглицериды 1.26 ± 0.55 1.02 ± 0.42 При сравнении групп пациенток с отсутствием тревоги и наличием тревоги, согласно HADS, были выявлены статистически значимые различия по следующим признакам (р<0.05: психоэмоциональные симптомы климактерического синдрома по ММИ были более выражены у пациенток с тревогой (5.00±4.30; 8.67±3.11 баллов соответственно), выраженность депрессии по MADRS была значительно сильнее во второй группе (5.80±5.37; 16.20±5.73 баллов соответственно); выраженность депрессии по HADS также была выше во второй группе (3.60±2.35; 7.67±3.74 баллов) (Табл. 3.2.5, Табл. 3.2.6). Таблица 3.2.7 Результаты теста на достоверность различий сравниваемых групп по номинативным переменным Признак Семейное положение Работа Микроклимат в семье Курение Отдых на юге за последние 6 мес. Гинекологические операции в анамнезе Количество приливов в сутки Р-уровень 0.755 0.672 0.008 0.276 0.064 0.350 1.000 69

С помощью точного критерия Фишера были установлены статистически значимые различия между группами по состоянию микроклимата в семье (Табл. 3.2.7). Таблица 3.2.8 Распределение пациенток по наличию тревоги и характеру микроклимата в семье Микроклимат в семье Отсутствие тревоги Наличие тревоги Благоприятный 18 (90.0%) 7 (46.7%) Неблагоприятный 2 (10.0%) 8 (53.3%) Итого 20 (100.0%) 15 (100.0%) Среди женщин с наличием тревоги 53.3% имели неблагоприятный микроклимат в семье, женщины, у которых тревога на выявлена, в 90.0% случаев имели благоприятный семейный микроклимат (Табл. 3.2.8). Таким образом, наличие неблагоприятного микроклимата в семье ассоциировано с тревогой по HADS (OR=0.10, 95% CI: 0.01–0.50, р=0.01). 3.2.3. Сравнение групп с отсутствием депрессии и наличием депрессии по HADS Таблица 3.2.9 Результаты теста на нормальность распределения Шапиро-Уилка Отсутствие депрессии по HADS (N=27) Признак Нейровегетативные Метаболические Психоэмоциональные ММИ Витамин D нг/мл W 0.943 0.975 0.951 0.934 0.973 Наличие депрессии по HADS (N=8) РP-уровень W уровень 0.146 0.908 0.338 0.729 0.952 0.728 0.229 0.917 0.408 0.087 0.941 0.620 0.686 0.876 0.174 70

Балл по HADS (подшкала тревоги) Балл по HADS (подшкала депрессии) Возраст Возраст наступления менопаузы Вес Рост ИМТ Общий холестерин ЛПНП Триглицериды Балл по MADRS Балл по шкале MoCA ФСГ ТТГ 0.948 0.189 0.966 0.861 0.959 0.348 0.868 0.143 0.941 0.126 0.867 0.139 0.949 0.207 0.980 0.965 0.937 0.975 0.944 0.958 0.903 0.864 0.889 0.947 0.907 0.609 0.105 0.743 0.152 0.369 0.025 0.003 0.008 0.177 0.026 0.000 0.835 0.861 0.862 0.977 0.845 0.917 0.966 0.805 0.895 0.840 0.067 0.124 0.126 0.949 0.144 0.445 0.862 0.032 0.304 0.075 С помощью критерия Шапиро-Уилка установлено, что распределение следующих признаков значимо отличается от нормального: ЛПНП, триглицериды, балл по MADRS, балл по шкале МоСА, ФСГ и ТТГ (Табл. 3.2.9). Таблица 3.2.10 Результаты теста на достоверность различий сравниваемых групп по количественным переменным t-тест в модификации Уэлча Признак t df Р-уровень Нейровегетативные -1.133 9.115 0.286 Метаболические -0.815 8.791 0.437 Психоэмоциональные -1.392 9.499 0.196 ММИ -1.287 8.898 0.231 Витамин D нг/мл -1.017 10.088 0.333 Балл по HADS (подшкала тревоги) -2.023 10.933 0.068 71

Балл по HADS (подшкала депрессии) Возраст -9.337 10.498 <0.001 -0.341 10.387 0.740 Возраст наступления менопаузы Вес 1.027 10.330 0.328 -0.992 8.892 0.347 Рост 1.640 10.326 0.131 ИМТ -1.430 8.369 0.189 ФСГ 0.295 12.657 0.772 U-критерий Манна-Уитни W Р-уровень ТТГ 137.500 0.255 Общий холестерин 45.500 0.023 ЛПНП 31.000 0.036 Триглицериды 53.000 0.120 Балл по MADRS 14.500 <0.001 Балл по шкале MoCA 126.500 0.470 Таблица 3.2.11 Характеристика пациенток по группам с депрессией и без депрессии по госпитальной шкале тревоги и депрессии Отсутствие депрессии Наличие депрессии (N=27) (N=8) M ± SD M ± SD Признак Нейровегетативные 16.22 ± 5.95 19.88 ± 8.53 Метаболические 4.04 ± 2.30 5.13 ± 3.56 Психоэмоциональные 6.41 ± 3.68 9.00 ± 4.87 ММИ 26.67 ± 10.05 34.00 ± 15.17 Витамин D нг/мл 18.06 ± 6.79 21.27 ± 8.11 Балл по MADRS 7.56 ± 5.98 19.38 ± 4.53 72

Балл по HADS (подшкала тревоги) Балл по HADS (подшкала депрессии) Балл по шкале MoCA 6.26 ± 3.79 9.50 ± 4.04 3.67 ± 1.78 11.00 ± 2.00 26.41 ± 1.85 25.88 ± 1.46 Возраст 49.70 ± 3.58 50.25 ± 4.10 Возраст наступления менопаузы Вес 48.19 ± 3.10 46.75 ± 3.58 67.54 ± 12.13 74.38 ± 18.34 Рост 1.64 ± 0.05 1.61 ± 0.05 ИМТ 25.00 ± 4.05 28.79 ± 7.17 ФСГ 76.19 ± 38.65 72.23 ± 29.03 ТТГ 3.06 ± 2.60 2.24 ± 1.33 Общий холестерин 5.70 ± 0.95 6.40 ± 0.34 ЛПНП 3.47 ± 0.85 4.25 ± 0.55 Триглицериды 1.10 ± 0.51 1.40 ± 0.46 При сравнении двух групп пациенток без депрессии и с наличием депрессии по HADS были выявлены статистически значимые различия по следующим признакам (р<0.05): выраженность депрессии по MADRS (7.56±5.98; 19.38±4.53 баллов соответственно), общий холестерин был выше во второй группе (5.70±0.95; 6.40±0.34 ммоль/л соответственно), ЛПНП также были выше во второй группе (3.47±0.85; 4.25±0.55 ммоль/л соответственно) (Табл. 3.2.10, Табл. 3.2.11). Таблица 3.2.12 Результаты теста на достоверность различий сравниваемых групп по номинативным переменным Признак Р-уровень Семейное положение 1 Работа 1 Микроклимат в семье 0.027 73

Курение 1 Отдых на юге за последние 6 мес. 0.602 Гинекологические операции в анамнезе 0.818 Количество приливов в сутки 0.626 С помощью точного критерия Фишера были установлены статистически значимые различия между сравниваемыми группами по состоянию микроклимата в семье (Табл. 3.2.12). Таблица 3.2.13 Распределение пациенток по наличию депрессии и характеру микроклимата в семье Микроклимат в семье Отсутствие депрессии Наличие депрессии Благоприятный 22 (81.5%) 3 (37.5%) Неблагоприятный 5 (18.5%) 5 (62.5%) Итого 27 (100.0%) 8 (100.0%) Среди женщин с наличием депрессии 62.5% имели неблагоприятный микроклимат в семье, 81.5% женщин без депрессии имели благоприятный микроклимат в семье (Табл. 3.2.13). Наличие неблагоприятного микроклимата в семье ассоциировано с депрессией по HADS (OR=0.14, 95% CI: 0.02–0.73, р=0.02). 3.2.4. Сравнение групп с депрессией и без депрессии по шкале Монтгомери-Асберг Таблица 3.2.14 Результаты теста на нормальность распределения Шапиро-Уилка Группа без депрессии Группа с (N=24) депрессией (N=11) Признак W Р-уровень W Руровень 74

Нейровегетативные Метаболические ММИ Балл по HADS (подшкала тревоги) Балл по шкале MoCA Возраст Возраст наступления менопаузы Вес Рост ИМТ ФСГ Общий холестерин ЛПНП Триглицериды Психоэмоциональные Витамин D нг/мл Балл по MADRS Балл по HADS (подшкала депрессии) ТТГ 0.955 0.970 0.938 0.968 0.340 0.677 0.148 0.626 0.943 0.945 0.975 0.959 0.552 0.575 0.936 0.763 0.917 0.949 0.953 0.050 0.263 0.310 0.919 0.891 0.975 0.309 0.145 0.934 0.923 0.980 0.924 0.950 0.953 0.898 0.875 0.912 0.984 0.890 0.815 0.067 0.903 0.073 0.319 0.368 0.033 0.010 0.038 0.961 0.013 0.001 0.852 0.900 0.867 0.895 0.906 0.913 0.928 0.970 0.838 0.859 0.934 0.046 0.186 0.071 0.192 0.218 0.336 0.430 0.891 0.030 0.056 0.450 0.973 0.737 0.632 0.000 С помощью критерия Шапиро-Уилка установлено, что распределение следующих признаков значимо отличается от нормального: психоэмоциональные симптомы по ММИ, витамин D, триглицериды, балл по MADRS, балл по HADS (подшкала депрессии), ТТГ (Табл. 3.2.14). Таблица 3.2.15 Результаты теста на достоверность различий сравниваемых групп по количественным переменным Признак Нейровегетативные Метаболические ММИ t-тест в модификации Уэлча t df Р-уровень -2.111 15.458 0.051 -0.594 15.015 0.561 -2.213 15.357 0.042 75

Балл по HADS (подшкала тревоги) Балл по шкале MoCA Возраст Возраст наступления менопаузы Вес Рост ИМТ ФСГ Общий холестерин ЛПНП Триглицериды Психоэмоциональные Витамин D нг/мл Балл по MADRS Балл по HADS (подшкала депрессии) ТТГ -3.912 15.377 0.001 0.234 0.011 19.558 17.636 0.818 0.992 1.029 17.832 0.317 -1.319 18.114 0.204 1.745 18.308 0.098 -1.886 15.885 0.078 -0.623 11.454 0.545 U-критерий Манна-Уитни W Р-уровень 66.000 0.037 65.000 0.189 101.000 0.729 60.500 0.011 112.000 0.494 14.500 <0.001 35.500 0.001 118.000 0.631 Таблица 3.2.16 Характеристика пациенток по группам с депрессией и без депрессии по шкале Монтгомери-Асберг Признак Нейровегетативные Метаболические Психоэмоциональные ММИ Витамин D нг/мл Балл по MADRS Балл по HADS (подшкала тревоги) Группа без депрессии (N=24) M ± SD 15.38 ± 5.66 4.08 ± 2.34 5.83 ± 3.61 25.29 ± 9.72 17.75 ± 6.27 6.00 ± 4.32 5.38 ± 2.93 Группа с депрессией (N=11) M ± SD 20.73 ± 7.48 4.73 ± 3.23 9.55 ± 3.96 35.00 ± 12.98 21.08 ± 8.58 19.55 ± 3.47 10.55 ± 3.91 76

Балл по HADS (подшкала депрессии) Балл по шкале MoCA Возраст Возраст наступления менопаузы Вес Рост ИМТ ФСГ ТТГ Общий холестерин ЛПНП Триглицериды 3.92 ± 2.78 8.45 ± 3.30 26.33 ± 1.79 49.83 ± 3.57 26.18 ± 1.78 49.82 ± 4.00 48.25 ± 3.11 47.00 ± 3.44 66.98 1.64 24.72 71.94 2.50 5.69 3.51 1.14 ± 13.27 ± 0.05 ± 4.44 ± 27.83 ± 1.17 ± 0.99 ± 0.89 ± 0.53 73.73 1.61 28.36 82.76 3.70 6.23 3.88 1.21 ± 14.40 ± 0.05 ± 5.66 ± 51.57 ± 3.88 ± 0.53 ± 0.74 ± 0.50 При сравнении двух групп пациенток с отсутствием депрессии и с наличием депрессии по MADRS были выявлены статистически значимые различия по следующим признакам (р<0.05): тяжесть нейровегетативных симптомов по ММИ сильнее во второй группе с депрессией (15.38±5.66; 20.73±7.48 баллов соответственно), средний балл по психоэмоциональным симптомам по ММИ выше во второй группе (5.83±3.61; 9.55±3.96 баллов соответственно), общий балл по ММИ выше во второй группе (25.29±9.72; 35.00±12.98 баллов соответственно), во второй группе была более выраженная тревога по HADS (5.38±2.93; 10.55±3.91 баллов соответственно) и депрессия по HADS (3.92±2.78; 8.45±3.30 баллов соответственно), общий холестерин был выше во второй группе (5.69±0.99; 6.23±0.53 ммоль/л соответственно) (Табл. 3.2.15, Табл. 3.2.16). Таблица 3.2.17 Результаты теста на достоверность различий сравниваемых групп по номинативным переменным Признак Семейное положение Р-уровень 1 77

Работа Микроклимат в семье Курение Отдых на юге за последние 6 мес. Гинекологические операции в анамнезе Количество приливов в сутки С помощью точного критерия 0.392 0.004 0.431 0.063 0.259 0.573 Фишера были установлены статистически значимые различия между группами по состоянию микроклимата в семье (Табл. 3.2.17). Таблица 3.2.18 Распределение пациенток по наличию депрессии по MADRS и характеру микроклимата в семье Микроклимат в семье Отсутствие депрессии Наличие депрессии Благоприятный 21 (87.5%) 4 (36.4%) Неблагоприятный 3 (12.5%) 7 (63.6%) Итого 24 (100.0%) 11 (100.0%) Среди женщин с наличием депрессии 63.6% имели неблагоприятный микроклимат в семье (Табл. 3.2.18). Наличие неблагоприятного микроклимата в семье ассоциировано с депрессией по MADRS (OR=0.08, 95% CI: 0.01–0.42, р=0.02). 3.2.5. Сравнение групп пациенток с легкой и умеренной степенью тяжести климактерического синдрома Таблица 3.2.19 Результаты теста на нормальность распределения Шапиро-Уилка Легкая степень тяжести климактерического синдрома Умеренная степень тяжести климактерическог о синдрома 78

(N=27) (N=8) Признак W Руровень Нейровегетативные Метаболические Витамин D нг/мл Балл по HADS (подшкала тревоги) Балл по шкале MoCA Возраст наступления менопаузы Вес Рост ИМТ Общий холестерин ЛПНП Триглицериды Психоэмоциональные ММИ Балл по MADRS Балл по HADS (подшкала депрессии) Возраст ФСГ ТТГ 0.951 0.959 0.964 0.955 0.233 0.343 0.450 0.285 0.925 0.948 0.880 0.922 Руровен ь 0.474 0.695 0.187 0.443 0.958 0.949 0.333 0.207 0.882 0.950 0.195 0.711 0.927 0.956 0.947 0.987 0.928 0.855 0.945 0.913 0.884 0.857 0.060 0.292 0.184 0.984 0.089 0.002 0.166 0.028 0.006 0.002 0.870 0.838 0.876 0.950 0.851 0.853 0.786 0.993 0.924 0.944 0.152 0.072 0.173 0.716 0.161 0.130 0.020 0.999 0.462 0.656 0.957 0.908 0.598 0.316 0.027 0.000 0.811 0.856 0.970 0.038 0.140 0.897 W С помощью критерия Шапиро-Уилка установлено, что распределение следующих признаков значимо отличается от нормального: психоэмоциональные симптомы по ММИ, балл по ММИ, триглицериды, ЛПНП, балл по MADRS, балл по HADS (подшкала депрессии), возраст, ФСГ, ТТГ (Табл. 3.2.19). 79

Таблица 3.2.20 Результаты теста на достоверность различий сравниваемых групп по количественным переменным Признак Нейровегетативные Метаболические Витамин D нг/мл Балл по HADS (подшкала тревоги) Балл по шкале MoCA Возраст наступления менопаузы Вес Рост ИМТ Общий холестерин ЛПНП t-тест в модификации Уэлча t df Руровень -5.945 11.452 <0.001 -3.210 10.262 0.009 1.078 14.089 0.299 -2.234 10.111 0.049 0.217 1.027 8.428 10.330 0.833 0.328 -1.651 9.737 0.131 1.065 16.106 0.303 -1.843 8.667 0.100 -1.598 13.189 0.134 -0.260 7.440 0.802 U-критерий Манна-Уитни W Руровень Триглицериды Психоэмоциональные ММИ Балл по MADRS Балл по HADS (подшкала депрессии) Возраст ФСГ ТТГ 68.500 14.500 0.000 27.500 34.500 0.397 <0.001 <0.001 0.002 0.004 98.000 92.000 78.000 0.708 0.855 0.246 80

Таблица 3.2.21 Характеристика пациенток по группам с легкой степенью тяжести климактерического синдрома и умеренной тяжестью климактерического синдрома Признак Нейровегетативные Метаболические Психоэмоциональные ММИ Витамин D нг/мл Балл по MADRS Балл по HADS (подшкала тревоги) Балл по HADS (подшкала депрессии) Балл по шкале MoCA Возраст Возраст наступления менопаузы Вес Рост ИМТ ФСГ ТТГ Общий холестерин ЛПНП Триглицериды Легкая степень тяжести климактерического синдрома по ММИ (N=27) M±SD 14.48 ± 4.69 3.56 ± 2.19 5.41 ± 2.66 23.44 ± 7.34 19.42 ± 7.41 8.00 ± 6.18 Умеренная степень тяжести климактерического синдрома по ММИ (N=8) M±SD 25.75 ± 4.71 6.75 ± 2.55 12.38 ± 3.29 44.88 ± 6.85 16.68 ± 5.96 17.88 ± 6.96 6.15 ± 3.60 9.88 ± 4.29 4.41 ± 3.19 8.5 ± 3.25 26.33 49.85 ± 1.49 ± 3.29 26.13 49.75 ± 2.59 ± 4.95 48.19 ± 3.10 46.75 ± 3.58 66.80 1.64 24.82 76.18 2.82 5.74 3.60 1.12 ± 12.53 ± 0.05 ± 4.12 ± 39.02 ± 2.65 ± 0.90 ± 0.86 ± 0.50 76.88 1.62 29.38 72.28 3.04 6.27 3.71 1.31 ± 15.86 ± 0.04 ± 6.62 ± 27 ± 1.18 ± 0.8 ± 0.9 ± 0.54 При сравнении группы пациенток с легкой степенью тяжести КС и группы пациенток с умеренной степенью тяжести КС были выявлены статистически значимые различия по следующим признакам (р<0.05): 81

выраженность депрессии по MADRS выше во второй группе (8.00±6.18; 17.88±6.96 баллов соответственно), во второй группе была сильнее выражена тревога (6.15±3.60; 9.88±4.29 баллов соответственно) и депрессия по HADS (4.41±3.19; 8.5±3.25 баллов соответственно) (Табл. 3.2.20, Таб. 3.2.21). Таблица 3.2.22 Результаты теста на достоверность различий сравниваемых групп по номинативным переменным Признак Р-уровень Семейное положение 1.000 Работа 0.312 Микроклимат в семье 0.027 Курение 0.394 Отдых на юге за последние 6 мес. 0.602 Гинекологические операции в анамнезе 0.420 Количество приливов в сутки 0.035 С помощью точного критерия Фишера были установлены статистически значимые различия между группами по состоянию микроклимата в семье, а также по количеству приливов в сутки, что объясняется учетом этого критерия в шкале ММИ (Табл. 3.2.22). Таблица 3.2.23 Распределение пациенток по тяжести КС и характеру микроклимата в семье Микроклимат в семье Легкая степень Умеренная степень Благоприятный 22 (81.5%) 3 (37.5%) Неблагоприятный 5 (18.5%) 5 (62.5%) Итого 27 (100.0%) 8 (100.0%) 82

Среди женщин с легкой степенью тяжести КС 81.5% имели благоприятный микроклимат в семье (Табл. 3.2.23). Наличие неблагоприятного микроклимата в семье ассоциировано с КС умеренной степени тяжести по (OR=0.14, 95% CI: 0.02–0.73, р=0.02). 3.2.6. Сравнение групп пациенток с когнитивными нарушениями и без когнитивных нарушений Таблица 3.2.24 Характеристика пациенток по группам с наличием когнитивных нарушений и без когнитивных нарушений Наличие Отсутствие когнитивных когнитивных Достоверность нарушений нарушений различий (N=9) (N=26) Р-уровень M±SD M±SD Нейровегетативные 18.44±3.84 16.58±7.40 0.462 Метаболические 3.89±2.09 4.42±2.80 0.553 Психоэмоциональные 8.33±4.06 6.54±4.03 0.274 ММИ 30.67±8.82 27.54±12.46 0.422 Витамин D нг/мл 20.76±8.80 18.12±6.50 0.436 Балл по MADRS 11.33±6.89 9.88±7.85 0.613 7.78±4.32 6.73±3.98 0.531 5.11±3.48 5.42±3.71 0.820 Балл по шкале MoCA 24.11±1.36 27.04±1.15 <0.001 Возраст 50.22±4.09 49.69±3.56 0.733 48.33±4.03 47.69±2.96 0.678 Признак Балл по HADS (подшкала тревоги) Балл по HADS (подшкала депрессии) Возраст наступления менопаузы 83

Вес 70.00±13.55 68.79±14.13 0.825 Рост 1.62±0.08 1.64±0.04 0.475 ИМТ 26.56±4.17 25.62±5.40 0.603 ФСГ 85.15±19.57 72.05±40.27 0.232 ТТГ 2.98±1.50 2.84±2.64 0.853 Общий холестерин 6.01±0.84 5.82±0.93 0.588 ЛПНП 3.66±0.79 3.61±0.89 0.867 Триглицериды 1.12±0.52 1.18±0.52 0.791 Таблица 3.2.25 Результаты теста на достоверность различий сравниваемых групп по номинативным переменным Признак Р-уровень Семейное положение 0.665 Работа 1.000 Микроклимат в семье 1.000 Курение 0.072 Отдых на юге за последние 6 мес. 1.000 Гинекологические операции в анамнезе 0.493 Количество приливов в сутки 0.809 В группе женщин с когнитивными нарушениями среднее значение по школе MoCA составило 24.11±1.36 баллов, в группе женщин без когнитивных нарушений – 27.0±1.2 баллов (р<0.001). Между группой пациенток с когнитивными нарушениями и группой пацинток без когнитивных нарушений достоверных различий не выявлено (р>0.05) (Табл. 3.2.24, Табл. 3.2.25). 84

3.3. Корреляционный анализ Рис. 3.7. Корреляции между изучаемыми количественными переменными. Цветом обозначены статистически значимые корреляции. В исследуемой группе пациенток с помощью корреляционного анализа по методу Пирсона были выявлены следующие статистически значимые корреляции (Рис. 3.7): 1) Выраженность психоэмоциональных симптомов коррелирует с выраженностью метаболических симптомов (r= 0.34, р=0.04); 85

2) Выраженность депрессии по шкале Монтгомери-Асберг коррелирует с выраженностью нейровегетативных (r=0.46, p=0.01), психоэмоциональных симптомов (r=0.64, p<0.001) и общей тяжестью климактерического синдрома по ММИ (r=0.51, p<0.001); 3) Выраженность тревоги по госпитальной шкале тревоги и депрессии коррелирует с выраженностью нейровегетативных (r=0.48, p<0.001), психоэмоциональных симптомов (r=0.56. p<0.001) и общей тяжестью климактерического синдрома по ММИ (r=0.48. p<0.001) и с тяжестью депрессии по шкале Монтгомери-Асберг (r=0.79, p<0.001); 4) Выраженность депрессии по госпитальной шкале тревоги и депрессии коррелирует с выраженностью психоэмоциональных симптомов (r=0.33, p=0.02) и общей тяжестью климактерического синдрома по ММИ (r=0.40, p=0.03), с выраженностью тревоги по госпитальной шкале тревоги и депрессии (r=0.55, p<0.001); 5) Вес прямо коррелирует с возрастом (r=0.33, p=0.05); 6) Рост обратно коррелирует с психоэмоциональными симптомами КС (r=-0.4, p=0.02) и выраженностью депрессии по MADRS (r=-0.36, p=0.04); 7) Уровень ФСГ коррелирует с уровнем ТТГ (r=0.51, p=0.003). 86

Обсуждение результатов Психические расстройства невротического уровня были выявлены у 17 пациенток (49%) с климактерическим синдромом. В структуре данных расстройств преобладали депрессии слабой выраженности и смешанные тревожно-депрессивные расстройства. Наиболее часто встречались следующие симптомы: внутреннее напряжение, ухудшение сна, трудности концентрации, заторможенность, напряженность и беспокойство. Полученные результаты согласуются с данными отечественной литературы [3, 7, 13, 18, 30, 33]. Среди женщин с диагностированным аффективным расстройством значительно чаще отмечалась неблагоприятная атмосфера в семье, напряженные отношения с мужем и детьми, проблемы на работе, что согласуется с данными других авторов [3, 7, 33]. В перименопаузе на фоне обменно-эндокринных изменений женщина становится более уязвимой перед экзогенными психосоциальными факторами, которые ранее могли не иметь большого значения, - появляются условно-патогенные психотравмы. По данным Коростелева В. И. инволюционная депрессия часто развивалась на фоне конфликтной ситуации в семье и опасения за жизнь и здоровье близких [11]. Кроме того, благоприятные семейные отношения, стабильный супружеский статус ассоциированы с физиологическим течением климактерического синдрома, то есть, бессимптомным [23]. Между тяжестью климактерического синдрома и наличием и выраженностью аффективных расстройств была выявлена статистически значимая корреляция. Корреляция депрессии с тяжестью КС по шкале MADRS составила r=0.51 (p<0.001), тревоги по шкале HADS – r=0.48 (p<0.001) и депрессии по шкале HADS – r=0.40 (p=0.03). Кроме того, выявлена взаимосвязь симптоматикой непосредственно (приливами, между артериальной нейровегетативной нзией/гипотензией, сердцебиением, вестибулопатиями, судорогами и др.) и выраженностью 87

аффективных расстройств: депрессия по шкале MADRS – r=0.46 (p=0.01), тревога по шкале HADS – r=0.48 (p<0.001). Большое подтверждает количество взаимосвязь крупных между клинических вазомоторными исследований симптомами и депрессией [113]. В одном из последних исследований, включившим 2020 женщин из Австралии, было установлено, что женщины с вазомоторными симптомами имели повышенный риск развития депрессии умеренной степени по сравнению с теми, кто не испытывал данных симптомов (OR 2.80, 95% CI 2.01–3.88, p < 0.001) [114]. Одна из возможных причин данной взаимосвязи заключается в том, что колебание гормональных уровней может одновременно влиять на риск возникновения и вазомоторных и депрессивных симптомов. Имеются данные, что затяжной менопаузальный переход и, как следствие, увеличенный период гормональных колебаний увеличивают риск возникновения депрессии, и наоборот, быстрый подъем ФСГ, короткий период менопаузального перехода ассоциированы с более низким риском развития депрессии [69, 113]. Кроме этого, сами вазомоторные нарушения могут провоцировать развитие депрессивной симптоматики, поэтому необходимо воздействовать на климактерические симптомы с помощью классических способов его лечения (фитотерапия, МГТ). Имеются данные, что около 1 млрд. человек во всем мире страдают недостаточностью витамина D [9]. Такая распространенность недостаточности витамина D в мире обусловлена многими факторами: уровенем инсоляции, возрастом, характером питания, расовой принадлежностью, заболеваниями печени и почек и др. [15, 71, 94]. Среди обследованных женщин, согласно классификации дефицитных состояний, предложенной Международным Обществом эндокринологов (США), выявлен высокий уровень недостаточности (25.7%) и дефицита 88

(65.7%) витамина D и лишь в 8.6% случаев содержание витамина D в сыворотке крови было в норме – более 30 нг/мл. При этом среднее значение уровня витамина D составило 18.8±7.1 нг/мл, медиана – 17.2 нг/мл. Аналогичные результаты были получены в исследовании в Германии – у женщин 45-54 лет медиана уровня 25(ОН)D3 составила 19.7 нг/мл [99]. Исследование уровня 25(ОН)D3 у арабских женщин в перименопаузе и постменопаузе также выявило преобладание недостатка витамина D, составив в среднем 20.8±8.9 нг/мл, а нормальный уровень отмечен только в 15.1% случаев. В исследовании Кароновой Т. Л. и соавт. женщин позднего репродуктивного возраста, проживающих в Санкт-Петербурге, средний уровень витамина D в сыворотке крови составил 21.2±9.1 нг/мл, при этом нормальный уровень (более 30 нг/мл) диагностирован у 13.2% женщин [10]. Столь широкая распространенность низких значений витамина D в сыворотке крови у людей по всему миру может быть связана с особенностями классификации дефицитных состояний. В настоящее время ученые не пришли к единому мнению о референсных значениях 25(ОН)D3, которые можно считать нормой [55]. Согласно рекомендациям, предложенным в 2011 г. Институтом Медицины (США) за дефицит витамина D принимается значение 25(ОН)D3 в сыворотке крови менее 12 нг/мл; за его недостаток – значение от 12 до 20 нМоль/л; а за норму – значение выше 20 нг/мл. При использовании данных критериев картина витамин D-статуса выглядит совершенно иначе: дефицит ановлен в 14% случаев, недостаточность – в 52%, а нормальный уровень витамина D отмечен в 34% обследованных женщин с климактерическим синдромом (Рис. 4.1). 89

А Б Рис. 4.1. Распределение обследованных пациенток по степени обеспеченности витамином D (А – согласно рекомендациям Международного Обществом эндокринологов, 2011 г.; Б – согласно рекомендациям Института Медицины США, 2011 г.) Таким образом, использование рекомендаций Международного Общества эндокринологов приводит завышенным показателям низкого уровня витамина D (у 92% пациенток уровень витамина D ниже нормы). В связи с этим, возможно, целесообразнее для оценки статуса витамина D использовать рекомендации Института Медицины США. Изучению взаимосвязи аффективных расстройств и статусом витамина D посвящено огромное количество работ, однако результаты проведенных исследований достаточно противоречивы. Многие исследования подтверждают взаимосвязь низкого уровня 25(ОН)D3 в сыворотке крови и наличием депрессии [38, 52, 85, 102], а также антидеперссивный эффект от приема витамина D [76, 109]. В ряде других исследований данную связь установить не удалось [89, 118], и добавки витамина D не повлияли на выраженность депрессивной симптоматики [63, 70]. В данном исследовании впервые изучалась связь между уровнем витамина D в сыворотке крови и выраженностью аффективных расстройств 90

у женщин с климактерическим синдромом, наличие которой выявлено не было. Результаты настоящего исследования показали, что в группе пациенток с депрессией уровень общего холестерина и ЛПНП статистически значимо был выше, чем в группе пациенток без депрессии. Результаты недавнего исследования пациентов с ишемической болезнью сердца и коморбидными депрессивными расстройствами продемонстрировали, что холестерин ЛПОНП прямо связан с тяжестью депрессии (r=0,4; p=0,04) [19]. В крупном корейском исследовании была установлена статистически значимая связь между дислипидемией и наличием депрессии у женщин (OR =1.34, 95% CI =1.12–1.60) [87]. Не вызывает сомнений, что высокие уровни ЛПНП и общего холестерина являются маркерами атеросклеротического поражения сосудов. В связи с этим, можно предположить о роли сосудистого фактора в развитии депрессии. Помимо этого имеются данные о том, что избыток холестерина может негативно влиять на текучесть нейрональной мембраны и функцию рецепторов серотонина в ЦНС [19]. 91

Заключение Менопаузальный переход является периодом, характеризующимся наиболее высоким риском возникновения ассоциированных с менопаузой психических, когнитивных и соматических расстройств [3, 78]. Частота Психические климактерических и когнитивные симптомов нарушения достигает с 80% различной [56]. степенью выраженности присутствуют в структуре климактерического синдрома у большинства женщин, а иногда являются доминирующими [30]. В настоящей работе была впервые изучена взаимосвязь аффективных и когнитивных расстройств у женщин, страдающих климактерическим синдромом, с низким уровенем витамина D в сыворотке крови. Были изучены особенности психического и когнитивного статуса, произведена оценка рапространенности витамин D-дефицитного состояния, а также выявлены факторы, ассоциированные с наличием и выраженностью аффективных растройств у женщин с климактерическим синдром. На клинической базе «Женская консультация №13» было обследовано 35 пациенток с климактерическим синдромом, средний возраст составил 49.8±3.7 лет. Средний возраст наступления менопаузы составил 47.9±3.2 лет, что соответствует своевременному наступлению менопаузы (46-54 года). В исследуемой выборке пациенток у 17 человек (48.6%) диагностированы психические расстройства, указанные в следующих рубриках МКБ-10: F32.0 Депрессивный эпизод легкой тяжести, F32.1 Депрессивный эпизод средней тяжести, F41.1 Генерализованное тревожное расстройство, F41.2 Смешанные тревожные и депрессивные расстройства, F43.2 Расстройство адаптации. (F43.20 Короткая депрессивная реакция, F43.22 Смешанная тревожная и депрессивная реакция). В структуре психических расстройств преобаладали депрессивный эпизод легкой тяжести (29.4%) и смешанные тревожные и депрессивные расстройства 92

(41.2%). В структуре психических расстройств невротического уровня отмечается преобладание депрессии слабой степени и смешанных тревожно-депрессивных расстройств среди женщин с климактерическим синдромом. У большей части обследуемых женщин с аффективными нарушениями отмечалась напряженная атмосфера в семье (55.6%) и проблемы на работе (27.7%), что свидетельствует о высокой значимости психотравмы в развитии аффективных расстройств. В исследуемой группе женщин широко распространен низкий уровень витамина D в сыворотке крови. Уровень 25(ОН)D3 в сыворотке крови составил 18.8±7.2 нг/мл, что соответствует дефициту витамина D (<20 нг/мл). Согласно классификации дефицитных состояний, предложенной Международным Обществом эндокринологов (США), у 23 обседованных пациенток с КС был выявлен дефицит витамина D (65.7%), у 9 (25.7%) пациенток – недостаток витамина D и лишь у 3 (8.6%) содержание витамина D в сыворотке крови оответствовало норме. Между уровнем 25(ОН)-витамина D в сыворотке крови и степенью выраженности аффективных и когнитивных расстройств у пациенток с климактерическим синдромом статистически значимой связи не выявлено, при этом наличие и выраженность тревоги и депрессии ассоциированы с психотравмирующей семейной ситуацией, тяжестью климактерического синдрома, в том числе, его нейровегетативного компонента, и нарушением липидного обмена. Данные результаты свидетельствуют о многофакторной этиологии аффективных расстройств в перименопаузе, включая роль психогенных, инволюционных и сосудистых факторов. 93

Выводы 1. Психические расстройства невротического уровня были выявлены у 49% женщин с климактерическим синдромом. В структуре психических расстройств преобладали депрессии слабой степени (29.4%) и смешанные тревожно-депрессивные расстройства (41.2%). Выраженность депрессивной симптоматики отчетливо коррелирует с уровнем тревоги (r=0.55, p<0.001). Когнитивные расстройства диагностированы у 25.7% пациенток и проявлялись легкой степенью нарушения оптико-пространственной деятельности, абстрактного мышления и кратковременной памяти. 2. Среди обследованных женщин только в 8.6% случаев был выявлен нормальный уровень 25(ОН)-витамина D в сыворотке крови, его недостаток наблюдался в 25.7% случаев, а дефицит – в 65.7%. 3. Между уровнем 25(ОН)-витамина D в сыворотке крови и степенью выраженности аффективных и когнитивных расстройств у пациенток с климактерическим синдромом статистически значимой связи не выявлено. 4. Наличие и выраженность тревоги и депрессии ассоциированы с психотравмирующей семейной ситуацией, тяжестью климактерического синдрома, в том числе, его нейровегетативного компонента, и нарушением липидного обмена. Таким образом, развитие аффективных полиэтиологичный расстройств характер, в включая перименопаузе роль носит психогенных, инволюционных и сосудистых факторов. 94

Список литературы 1. Айламазян Э.К., Рябцева И.Т., Яковлев В.Г. Гинекология: учебник для медицинских вузов. СПб.: СпецЛит, 2013. - 415 c. 2. Антонова А.А. Современный взгляд на проблему развития психическиз расстройств у женщин в перименопаузе (обзор) // Саратовский научномедицинский журнал. 2012. № 2 (8). C. 379–383. 3. Антонова А.А., Кормилицина А.С., Бачило, Е. В., Барыльник Ю.Б. Клинико-социальные особенности непсихотических психических расстройств у женщин в перименопаузе // Бюллетень медицинских Интернет-конференций. 2015. № 2 (5). C. 81–84. 4. Бычкова А.С. Клинические особенности, динамика и лечение депрессивных расстройств в периоде перименопаузы // Автореферат дисс. 2009. 5. Доброхотова Ю.Э., Сапрыкина Л.В. Возможность негормональной терапии нейровегетативных и психоэмоциональных нарушений при климактерическом синдроме // Медицинский совет. 2017. № 2. C. 88–91. 6. Дорофейков В.В., Задорожная М.С., Петрова Н.Н. Депрессия и витамин D // Психиатрия. 2014. № 2 (62). C. 84–90. 7. Завьялова Н.Е. Возможности применения сульпирида в рамках инволюционной истерии // Социальная и клиническая психиатрия. 2013. № 2 (23). C. 50–56. 8. Карева Е.Н., Олейникова О.М., Панов, В. О., Шимановский Н. Л. С.В.И. Эстрогены и головной мозг // Вестник РАМН. 2012. № 2. C. 48–59. 9. Каронова Т.Л., Гринева Е.Н., Никитина, И. Л., Цветкова А. М., Тодиева О. Д., Беляева Е. П., Михеева Е. П., Глоба П. Ю., Андреева А. Т., Белецкая И. С., Омельчук Н. В., Фулонова Л. С. Ш.Е.В. Уровень обеспеченности витамином D жителей северо-западного региона РФ // Остеопороз и остеопатии. 2013. № 3. C. 3–7. 10. Каронова Т.Л., Михеева Е.П., Беляева О.Д. Дефицит витамина D - фактор 95

риска развития ожирения и сахарного диабета 2-го типа у женщин репродуктивного возраста // Артериальная гипертензия. 2012. № 1 (18). C. 25–31. 11. Коростелев В.И. Особенности патогенеза, клиники и течения инволюционной и эндогенной депрессии // Вестник Балтийского федерального университета им. И. Канта. 2016. № 2. C. 33–39. 12. Лесняк О.М. Профилактика , диагностика и лечение дефицита витамина D и кальция у взрослого населения России и пациентов с остеопорозом (по материалам подготовленных клинических рекомендаций) // Научнопрактическая ревматология. 2015. № 4 (53). C. 403–408. 13. Мазо Г.Э., Ганзенко М.А. Депрессии у женщин в период менопаузального перехода // Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина. 2016. № 6 (18). C. 30–36. 14. Мазо Г.Э., Крижановский А.С. Специфический нейробиологический профиль терапевтически резистентной депрессии: pro et contra. // Современная терапия психических расстройств. 2012. № 1. C. 2–7. 15. Мальцев С.В., Мансурова Г.Ш. Метаболизм витамина D и пути реализации его основных функций 2014. № 85 (9). C. 12–18. 16. Мальцева Л.И., Васильева Е.Н. Новые подходы к оценке роли витамина D в репродуктивном здоровье женщины // Практическая медицина. 2013. № 76 (7). C. 42–47. 17. Мальцева Л.И., Полукеева A.С., Гарифуллова Ю.В. Роль витамина D в сохранении здоровья и репродуктивного потенциала женщин // Практическая медицина. 2015. № 86 (1). C. 26–31. 18. Менделевич В.Д., Соловьева С.Л. Неврозология и психосоматическая медицина. М.: ИД Городец, 2016. - 596 c. 19. Незнанов Н.Г., Козлова С.Н., Мазо Г.Э. Коморбидность депрессивных расстройств и ишемической болезни сердца: общие аспекты патогенеза // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015. № 5 (115). C. 20–26. 96

20. Овсяник О.А. Социально-психологическая адаптация женщин второго периода взрослости // Автореферат дисс. 2013. 21. Петрова Н.Н., Дорофейков В.В. Витамин D и психическое здоровье. СПб.: СПбГЭТУ «ЛЭТИ», 2016. - 42 c. 22. Петрова Н.Н., Круглов Л.С., Антонова Н.В. Экзогенные и личностные факторы в развитии и терапевтической динамике депрессий позднего возраста // Вестник Санкт-Петербургского университета. 2013. № 11 (3). C. 72–78. 23. Сандакова Е.А., Елькин В.Д., Коберник М.Ю. Предикторы патологического течения климактерия // Пермский медицинский журнал. 2014. № 342 (8). C. 23–28. 24. Семин С.Г., Волкова Л.В., Моисеев, А Б, Никитина Н.В. Перспективы изучения витамина D // Педиатрия. 2012. № 2 (91). C. 122–131. 25. Сметник В.П. Медицина климактерия / В.П. Сметник, Ярославль: Литера, 2009. 848 c. 26. Сметник В.П. Эстрогены: от синтеза до клинического применения. / В.П. Сметник, М.: Практическая медицина, 2012. 176 c. 27. Сметник В.П., Ильина Э.М. Эстрогены и центральная нервная система // Фарматека. 2013. № 256 (3). C. 1–88. 28. Смулевич А.Б. Депрессии в общей медицине. Руководство для врачей. / А.Б. Смулевич, М.: Медицинское информационное агентство, 2001. 782 c. 29. Сухих Г.Т. [и др.]. Менопаузальная гормонотерапия и сохранение здоровья женщин в зрелом возрасте / Г.Т. Сухих, В.П. Сметник, Е.Н. Андреева, В.Е. Балан, М.:, 2015. 49 c. 30. Тювина Н.А. Дифференциальная диагностика и лечение депрессивных расстройств у женщин в период климактерия // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2011. № 1. C. 66–71. 31. Тювина Н.А., Балабанова В.В., Воронина Е.О. Гендерные особенности депрессивных расстройств у женщин // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2015. № 2 (7). C. 75–79. 97

32. Хамошина вариативность М.Б., Бриль терапевтических Ю.А. Менопаузальные подходов. М.: расстройства: Редакция журнала StatusPraesens, 2014. - 20 c. 33. Хархарова М.А. Комплексная терапия депрессивных расстройств непроцессуального генеза у больных с климактерическим синдромом // АГинфо. 2009. № 3. C. 12–17. 34. Хворостухина Н.Ф., Столярова У.В. Психоэмоциональные нарушения при климактерическом синдроме // Научные обзоры. 2013. № 9. C. 202–206. 35. Чернышова И.В. Гормональная детерминированность психопатологических реакций у гинекологических больных // Пермский медицинский журнал. 2012. № 6 (29). C. 121–127. 36. Шварц Г.Я. Дефицит витамина D и его фармакологическая коррекция // Русский медицинский журнал. 2009. № 7 (17). C. 477–486. 37. Afzal S., Bojesen S.E., Nordestgaard B.G. Reduced 25-hydroxyvitamin D and risk of Alzheimer’s disease and vascular dementia. // Alzheimer’s & dementia : the journal of the Alzheimer’s Association. 2014. № 3 (10). C. 296–302. 38. Anglin R.E. Vitamin D deficiency and depression in adults: systematic review and meta-analysis // British Journal of Psychiatry. 2013. (202). C. 100–107. 39. Annweiler C. Serum vitamin D deficiency as a predictor of incident nonAlzheimer dementias: A 7-year longitudinal study // Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. 2012. № 4 (32). C. 273–278. 40. Annweiler C. Vitamin D concentration and lateral cerebral ventricle volume in older adults // Molecular Nutrition and Food Research. 2013. № 2 (57). C. 267– 276. 41. Arevalo M.-A., Azcoitia I., Garcia-Segura L.M. The neuroprotective actions of oestradiol and oestrogen receptors. // Nature reviews. Neuroscience. 2015. № 1 (16). C. 17–29. 42. Armstrong D.J. Vitamin D deficiency is associated with anxiety and depression in fibromyalgia // Clinical Rheumatology. 2007. № 4 (26). C. 551– 554. 98

43. Baker J.H., Runfola C.D. Eating disorders in midlife women: A perimenopausal eating disorder? // Maturitas. 2016. (85). C. 112–116. 44. Barth C., Villringer A., Sacher J. Sex hormones affect neurotransmitters and shape the adult female brain during hormonal transition periods // Frontiers in Neuroscience. 2015. № 37 (9). C. 1–20. 45. Belorusova A.Y., Rochel N. Structural Studies of Vitamin D Nuclear Receptor Ligand-Binding Properties / Elsevier Inc., 2016. 83-116 c. 46. Belzeaux R. Mood disorders are associated with a more severe hypovitaminosis D than schizophrenia // Psychiatry Research. 2015. № 1–2 (229). C. 613–616. 47. Bener A., Saleh N.M. Low vitamin D, and bone mineral density with depressive symptoms burden in menopausal and postmenopausal women. // Journal of mid-life health. 2015. № 3 (6). C. 108–114. 48. Berent-Spillson A. Metabolic and hormone influences on emotion processing during menopause // Psychoneuroendocrinology. 2016. 49. Bertone-Johnson E.R. Vitamin D and the occurrence of depression: Causal association or circumstantial evidence? // Nutrition Reviews. 2009. № 8 (67). C. 481–492. 50. Bertone-Johnson E.R. Vitamin D supplementation and depression in the women’s health initiative calcium and vitamin D trial // American Journal of Epidemiology. 2012. № 1 (176). C. 1–13. 51. Bertone-Johnson E.R. Plasma 25-hydroxyvitamin D and risk of premenstrual syndrome in a prospective cohort study. // BMC women’s health. 2014. № 1 (14). C. 56. 52. Bicikova M. Vitamin D in anxiety and affective disorders // Physiological Research. 2015. № 2 (64). C. 101–103. 53. Black L.J. Low vitamin D levels are associated with symptoms of depression in young adult males // Australian & New Zealand Journal of Psychiatry. 2014. № 5 (48). C. 464–471. 54. Borrow A.P., Cameron N.M. Estrogenic mediation of serotonergic and 99

neurotrophic systems: Implications for female mood disorders // Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2014. (54). C. 13–25. 55. Bouillon R. Comparative analysis of nutritional guidelines for vitamin D // Nature Reviews Endocrinology. 2017. C. 1–14. 56. Brinton R.D. Perimenopause as a neurological transition state. // Nature reviews. Endocrinology. 2015. № 7 (11). C. 393–405. 57. Bromberger J.T., Kravitz H.M. Mood and Menopause: Findings from the Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN) over 10 Years // Obstetrics and Gynecology Clinics of North America. 2011. № 3 (38). C. 609–625. 58. Corbo R.M. Association of estrogen receptor alpha (ESR1) PvuII and XbaI polymorphisms with sporadic Alzheimer’s disease and their effect on apolipoprotein E concentrations // Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. 2006. № 1 (22). C. 67–72. 59. Ding F. Early decline in glucose transport and metabolism precedes shift to ketogenic system in female aging and Alzheimer’s mouse brain: Implication for bioenergetic intervention // PLoS ONE. 2013. № 11 (8). 60. Eyles D.W. Distribution of the Vitamin D receptor and 1??-hydroxylase in human brain // Journal of Chemical Neuroanatomy. 2005. № 1 (29). C. 21–30. 61. Eyles D.W. Developmental vitamin D deficiency causes abnormal brain development // Psychoneuroendocrinology. 2009. № 1 (34). C. 247–257. 62. Eyles D.W., Burne T.H.J., McGrath J.J. Vitamin D, effects on brain development, adult brain function and the links between low levels of vitamin D and neuropsychiatric disease // Frontiers in Neuroendocrinology. 2013. № 1 (34). C. 47–64. 63. Frandsen T.B. Vitamin D supplementation for treatment of seasonal affective symptoms in healthcare professionals: a double-blind randomised placebocontrolled trial. // BMC research notes. 2014. (7). C. 528. 64. Freeman E.W. Longitudinal Pattern of Depressive Symptoms Around Natural Menopause // JAMA Psychiatry. 2014. № 1 (71). C. 36–43. 65. Freeman E.W. Depression in the menopause transition: risks in the changing 100

hormone milieu as observed in the general population // Women’s Midlife Health. 2015. № 1 (1). C. 2. 66. Gibbs Z., Lee S., Kulkarni J. What factors determine whether a woman becomes depressed during the perimenopause? // Archives of Women’s Mental Health. 2012. № 5 (15). C. 323–332. 67. Gibbs Z., Lee S., Kulkarni J. Factors Associated with Depression During the Perimenopausal Transition // Women’s Health Issues. 2013. № 5 (23). C. e301– e307. 68. Gordon J.L. Estradiol variability, stressful life events, and the emergence of depressive symptomatology during the menopausal transition. // Menopause (New York, N.Y.). 2015. № 3 (23). C. 1–10. 69. Gordon J.L. Ovarian hormone fluctuation, neurosteroids, and HPA axis dysregulation in perimenopausal depression: A novel heuristic model // American Journal of Psychiatry. 2015. № 3 (172). C. 227–236. 70. Gowda U. Vitamin D supplementation to reduce depression in adults: Metaanalysis of randomized controlled trials // Nutrition. 2015. № 3 (31). C. 421–429. 71. Holick M.F. High Prevalence of Vitamin D Inadequacy and Implications for Health - ProQuest // Mayo Clinic Proceedings. 2006. № 3 (81). C. 353–373. 72. Hoogendijk W.J. Depression is associated with decreased 25-hydroxyvitamin D and increased parathyroid hormone levels in older adults // Archives of General Psychiatry. 2008. № 1538–3636 (Electronic) (65). C. 508–512. 73. Hossein-Nezhad A., Holick M.F. Vitamin D for health: A global perspective // Mayo Clinic Proceedings. 2013. № 7 (88). C. 720–755. 74. Im H. Characterization of a novel hexameric repeat DNA sequence in the promoter of the immediate early gene , IEX-1 , that mediates 1a , 25dihydroxyvitamin D 3 -associated IEX-1 gene repression // Oncogene. 2002. № February (25). C. 3706–3714. 75. Jovanova O. Vitamin D serum levels are cross-sectionally but not prospectively associated with late-life depression // Acta Psychiatrica Scandinavica. 2017. № 3 (135). C. 185–194. 101

76. Khoraminya N. Therapeutic effects of vitamin D as adjunctive therapy to fluoxetine in patients with major depressive disorder. // The Australian and New Zealand journal of psychiatry. 2013. № 3 (47). C. 271–275. 77. Kjaergaard M. Effect of vitamin D supplement on depression scores in people with low levels of serum 25-hydroxyvitamin D: nested case-control study and randomised clinical trial // British Journal of Psychiatry. 2012. № 5 (201). C. 360– 368. 78. Kruif M. de, Spijker A.T., Molendijk M.L. Depression during the perimenopause: A meta-analysis // Journal of Affective Disorders. 2016. (206). C. 174–180. 79. Lawrence D.W., Sharma B. A review of the neuroprotective role of vitamin D in traumatic brain injury with implications for supplementation postconcussion. // Brain injury. 2016. № 8 (30). C. 1–9. 80. Lee Y.H., Song G.G. Estrogen receptor 1 PvuII and XbaI polymorphisms and susceptibility to Alzheimer’s disease: a meta-analysis. // Genetics and molecular research : GMR. 2015. № 3 (14). C. 9361–9. 81. Littlejohns T.J. Vitamin D and the risk of dementia and Alzheimer disease // Neurology. 2014. № 10 (83). C. 920–928. 82. Llaneza P. Depressive disorders and the menopause transition // Maturitas. 2012. № 2 (71). C. 120–130. 83. Milaneschi Y. The association between low vitamin D and depressive disorders // Molecular Psychiatry. 2014. № 4 (19). C. 444–451. 84. Mozaffari-Khosravi H. The effect of 2 different single injections of high dose of vitamin D on improving the depression in depressed patients with vitamin D deficiency: a randomized clinical trial. // Journal Of Clinical Psychopharmacology. 2013. № 3 (33). C. 378–385. 85. Nerhus M. Low vitamin D is associated with negative and depressive symptoms in psychotic disorders // Schizophrenia Research. 2016. (25). C. 6–11. 86. Newhouse P., Albert K. Estrogen, stress, and depression: A neurocognitive model // JAMA Psychiatry. 2015. № 7 (72). C. E1–E3. 102

87. Oh J., Kim T.-S. Serum lipid levels in depression and suicidality: The Korea National Health and Nutrition Examination Survey (KNHANES) 2014 // Journal of Affective Disorders. 2017. (213). C. 51–58. 88. Oude Voshaar R.C. Antidepressants differentially related to 1,25-(OH)2 vitamin D3 and 25-(OH) vitamin D3 in late-life depression // Translational Psychiatry. 2014. № 4. C. e383. 89. Pan A. Association between depressive symptoms and 25-hydroxyvitamin D in middle-aged and elderly Chinese // Journal of Affective Disorders. 2009. № 1– 3 (118). C. 240–243. 90. Pan A., Franco O.H., Zhijie, Yu, Li H., Lin X. Association between depressive symptoms and 25-hydroxyvitamin D in middle-aged and elderly Chinese // Journal of Affective Disorders. 2009. № 1–3 (118). C. 240–243. 91. Parker G.B., Brotchie H., Graham R.K. Vitamin D and depression // Journal of Affective Disorders. 2017. (208). C. 56–61. 92. Patrick R.P., Ames B.N. Vitamin D hormone regulates serotonin synthesis. Part 1: Relevance for autism // FASEB Journal. 2014. № 6 (28). C. 2398–2413. 93. Patrick R.P., Ames B.N. Vitamin D and the omega-3 fatty acids control serotonin synthesis and action, part 2: Relevance for ADHD, bipolar disorder, schizophrenia, and impulsive behavior // FASEB Journal. 2015. № 6 (29). C. 2207–2222. 94. Progress M., Holick M.F. Vitamin D Deficiency // New England Journal of Medicine. 2007. C. 266–281. 95. Rettberg J.R., Yao J., Brinton R.D. Estrogen: A master regulator of bioenergetic systems in the brain and body // Frontiers in Neuroendocrinology. 2014. № 1 (35). C. 8–30. 96. Rubinow D.R. Efficacy of estraddiol in perimenopausal depression: so much promise and so few answers // Depression and Anxiety. 2015. № 8 (32). C. 539– 549. 97. Ryan J. Oestrogen receptor polymorphisms and late-life depression // British Journal of Psychiatry. 2011. № 2 (199). C. 126–131. 103

98. Sánchez M.G., Morissette M., Paolo T. Di Oestradiol Modulation of Serotonin Reuptake Transporter and Serotonin Metabolism in the Brain of Monkeys // Journal of Neuroendocrinology. 2013. № 6 (25). C. 560–569. 99. Schramm S. Impact of season and different vitamin D thresholds on prevalence of vitamin D deficiency in epidemiological cohorts—a note of caution // Endocrine. 2017. 100. Scott E. Estrogen neuroprotection and the critical period hypothesis // Frontiers in Neuroendocrinology. 2012. № 1 (33). C. 85–104. 101. Shaffer J.A. Vitamin D Supplementation for Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials Jonathan // Psychosom Med. 2014. № 3 (76). C. 190–196. 102. Shin Y.-C. The associations among vitamin D deficiency, C-reactive protein, and depressive symptoms // Journal of Psychosomatic Research. 2016. (90). C. 98–104. 103. Soares C.N. Mood disorders in midlife women // Menopause. 2014. № 2 (21). C. 198–206. 104. Spedding S. Vitamin D and depression: A systematic review and metaanalysis comparing studies with and without biological flaws // Nutrients. 2014. № 4 (6). C. 1501–1518. 105. Stunkard A.J. NIH Public Access // Psychiatry: Interpersonal and Biological Processes. 2009. № 3 (162). C. 214–220. 106. Thys-Jacobs S., McMahon D., Bilezikian J.P. Cyclical changes in calcium metabolism across the menstrual cycle in women with premenstrual dysphoric disorder // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2007. № 8 (92). C. 2952–2959. 107. Toffol E. The relationship between mood and sleep in different female reproductive states. // BMC psychiatry. 2014. № 14 (177). C. 1–13. 108. Toffol E., Heikinheimo O., Partonen T. Hormone therapy and mood in perimenopausal and postmenopausal women: a narrative review // Menopause. 2015. № 5 (22). C. 564–578. 104

109. Trial C.C. Vitamin D Supplementation Affects the Beck Depression Inventory , Insulin Resistance , and Biomarkers of Oxidative Stress in Patients with Major Depressive Disorder : A Randomized , 2016. № 5. C. 1–6. 110. Tyuvina N.A., Balabanova V. V, Voronina E.O. The differential diagnosis and treatment of depressive disorders in climacteric transition // Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2017. № 3 (117). C. 22–27. 111. Weber M.T., Maki P.M., McDermott M.P. Cognition and mood in perimenopause: A systematic review and meta-analysis // Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2014. (142). C. 90–98. 112. Wharton W. Neurobiological underpinnings of the estrogen – mood relationship // Current Psychiatrie Reviews. 2013. № 3 (8). C. 247–256. 113. Worsley R. The association between vasomotor symptoms and depression during perimenopause: A systematic review // Maturitas. 2014. № 2 (77). C. 111– 117. 114. Worsley R. Moderate–Severe Vasomotor Symptoms Are Associated with Moderate–Severe Depressive Symptoms // Journal of Women’s Health. 2017. № 0 (0). C. jwh.2016.6142. 115. Wrzosek M. Vitamin D and the central nervous system. // Pharmacological reports : PR. 2013. № 2 (65). C. 271–8. 116. Yalamanchili V., Gallagher J.C. Treatment With Hormone Therapy and Calcitriol Did Not Affect Depression in Elderly Postmenopausal Women: No Interaction With Estrogen and Vitamin D Receptor Genotype Polymorphisms // Menopause. 2012. № 6 (19). C. 697–703. 117. Yao J., Brinton R.D. Estrogen Regulation of Mitochondrial Bioenergetics. Implications for Prevention of Alzheimer’s Disease / J. Yao, R.D. Brinton, Elsevier Inc., 2012. 327-371 c. 118. Zhao G. Independent associations of serum concentrations of 25hydroxyvitamin D and parathyroid hormone with blood pressure among US adults // Journal of Hypertension. 2010. № 9 (28). C. 1821–1828. 105

Приложение 1 Этапы старения репродуктивной системы женщины согласно критериям STRAW+10 Приложение 2 Публикации по теме исследования: 1. Джумаева О. К. Особенности психического статуса и когнитивных функций у женщин с климактерическим синдромом и недостатком витамина D. конференции // М-лы молодых XX международной исследователей медико-биологической «Фундаментальная наука и клиническая медицина – человек и его здоровье». – СПБ. 2017. – С. 173-174. 106

Рецензии:

Авторизуйтесь, чтобы добавить рецензию

- у работы пока нет рецензий -

Отзывы:

Авторизуйтесь, чтобы оставить отзыв