Применение препарата «Броксинак» в лечении диабетического макулярного отека

Гавровская Елизавета Станиславовна

Применение препарата «Броксинак» в лечении диабетического макулярного отека

Одной из ведущих причин снижения зрения у лиц трудоспособного возраста является диабетический макулярный отек (ДМО), для лечения которого используется лазеркоагуляция сетчатки и интравитреальное введение препаратов (ингибиторы ангиогенеза и кортикостероиды). Учитывая наличие воспалительного компонента в развитии ДМО, использование нестероидных противовоспалительных средств является патогенетически оправданным. В исследовании изучалось применение бромфенака натрия 0,09% в форме инстилляций в лечении ДМО у пациентов с «наивным» (впервые выявленным нелеченным) и «рефрактерным» отеком сетчатки. В исследование было включено 44 больных сахарным диабетом 1 и 2 типа с ДМО. Производился анализ толщины сетчатки в зоне отека по данным ОКТ и оценка остроты зрения до и через 1 мес после применения препарата. У пациентов с нелеченными отеками в большинстве случаев отмечается стабилизация процесса, более чем в трети — уменьшение отека. Частота нарастания отека сетчатки после применения бромфенака была достоверно ниже частоты других исходов (p=0,015 в группе «наивных» МО, p=0,042 в группе «рефрактерных» МО). Полученные данные позволяют рекомендовать применение препарата в качестве предварительной терапии у пациентов с нелеченным ДМО, транзиторных формах ДМО, в качестве сопровождающей терапии при лазерном лечении сетчатки, для пролонгирования эффекта ингибиторов ангиогенеза, а также при невозможности выполнения данных методов.

Медицина и здравоохранение

Дипломы

Вуз: Санкт-Петербургский государственный университет (СПбГУ)

ID: 587d366a5f1be77c40d58edc

UUID: 54926215-71af-49d8-93cc-9a6bcfe4e396

Язык: Русский

Опубликовано: больше 7 лет назад

Просмотры: 328

Гавровская Елизавета Станиславовна

Источник: Санкт-Петербургский государственный университет

Комментировать 0

Рецензировать 0

Скачать - 2746332 bytes

Поделиться работой

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет» Кафедра оториноларингологии и офтальмологии Допускается к защите Заведующий кафедрой д.м.н., проф., Накатис Я.А. « »________________ ВЫПУСКНАЯ КВАЛИФИКАЦИОННАЯ РАБОТА НА ТЕМУ: Применение препарата «Броксинак» в лечении диабетического макулярного отека Выполнила студентка Гавровская Елизавета Станиславовна 601 группы Научный руководитель: к.м.н. Григорьева Нюргуяна Николаевна Санкт – Петербург 2016 г.

Оглавлени Список сокращений.................................................................................................................... 3 Введение........................................................................................................................................... 4 Глава 1. Обзор литературы.................................................................................................. 7 1.1. Эпидемиология ДМО........................................................................................................ 7 1.2 Факторы риска........................................................................................................................ 8 1.3 Классификация....................................................................................................................... 9 1.4 Современные представления о патогенезе ДМО................................................ 11 1.5 Возможности диагностики и наблюдения пациентов с ДМО ......................12 1.6.1 Клинические рекомендации.......................................................................................16 1.6.2 Применение НПВС в лечении ДМО......................................................................18 Глава 2. Собственные исследования............................................................................ 27 2.1 Характеристика групп и методы исследования................................................... 27 2.2 Результаты исследований................................................................................................ 33 2.2.1. Группа пациентов с «наивным» МО.................................................................... 33 2.2.2 Группа пациентов с «рефрактерным» МО..........................................................41 Заключение.................................................................................................................................. 45 Выводы........................................................................................................................................... 47 Cписок использованных источников.......................................................................... 49 2

Список сокращений VEGF – Vascular Endothelial Growth Factor, эндотелиальный фактор роста сосудов ВМД – возрастная макулярная дистрофия ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения ДЗН – диск зрительного нерва ДМ – диабетическая макулопатия ДМО – диабетический макулярный отек ДР – диабетическая ретинопатия ИА – ингибиторы ангиогенеза ИВВГКС – интравитреальное введение глюкокортикостероидов ИВВИА – интравитреальное введение ингибиторов ангиогенеза КЗМО – клинически значимый макулярный отек ЛС – лекарственное средство МО – макулярный отек НПВС – нестероидные противовоспалительные средства ОКТ – оптическая когерентная томография ПДР – пролиферативная диабетическая ретинопатия СД – сахарный диабет ФА – флюоресцентная ангиография ЦОГ – циклооксигеназа 4

Введение Сахарный диабет (СД) является наиболее частым эндокринным заболеванием в развитых странах. По данным ВОЗ, в 2014 году уровень заболеваемости СД составил 9% среди взрослого населения 18 лет и старше. [31]. Диабетическая ретинопатия (ДР) и диабетический макулярный отек (ДМО) - осложнения СД, приводящие к снижению зрения и полной слепоте [3, 19, 26]. Распространенность ДР, являющейся причиной полной слепоты среди работающего населения развитых стран, достигает 12% [6]. Частота заболеваемости ДМО в развитых странах составляет 3 – 38% в зависимости от типа и стажа диабета и его терапии [18]. В основе патогенеза ДМО лежит нарушение внутреннего и внешнего гематоретинального барьера: пропотевание плазмы сквозь стенку капилляра, приводящее к отеку и увеличению толщины сетчатки в макулярной зоне – участке сетчатки, функцией которого является центральное зрение [35]. Во многих исследованиях указывается значительная роль провоспалительных медиаторов в патогенезе ДМО [18, 24–26, 39]. Учитывая наличие воспалительного компонента в развитии ДМО, становится патогенетически обоснованным использование противовоспалительных препаратов, к которым относится группа топических нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) [24]. НПВС блокируют фермент циклооксигеназу (ЦОГ) и снижают концентрацию провоспалительных медиаторов в тканях [37]. Топические НПВС доступны в виде растворов для закапывания в конъюнктивальную полость и широко используются в офтальмологии для снижения проявлений воспаления, боли, а также эффективны у пациентов с 5

кистозным макулярным отеком, ассоциированным с предшествующей экстракцией катаракты (псевдофакичный макулярный отек, синдром Ирвина-Гасса) [11, 32]. В последние годы новые топические НПВС были адаптированы для использования в офтальмологии. Показан достаточный для блокирования ЦОГ процент проникновения НПВС в стекловидное тело, ткани сетчатки и хориоидеи, в частности, бромфенака [1, 21]. Таким образом, могут быть достигнуты новые терапевтические эффекты, такие, как снижение процессов экссудации при диабетической ретинопатии, сопровождающейся макулярным отеком. В ходе ряда исследований был показан положительный эффект комбинации интравитреального введения ингибиторов ангиогенеза (ИВВИА) и бромфенака в лечении заболеваний сетчатки, таких, как влажная форма ВМД, тромбоз центральной вены сетчатки [27, 33]. Также был выявлен эффект бромфенака в лечении макулярного отека воспалительного генеза при увеитах [2]. Однако исследований по использованию бромфенака у пациентов с диабетическим макулярным отеком не обнаружено. 6

Цель исследования: оценить эффективность применения бромфенака натрия 0,09% в лечении диабетического макулярного отека. Задачи исследования: 1. Изучить данные существующих исследований о применении топических НПВС в лечении макулярного отека различной этиологии. 2. Оценить эффективность применения бромфенака натрия 0,09% у больных с «наивным» и «рефрактерным» диабетическим макулярным отеком. 3. Определить место использования бромфенака натрия в лечении диабетического макулярного отека. Научная новизна: впервые изучено влияние 0,09% бромфенака натрия у больных с диабетическим макулярным отеком. Практическая значимость: при выявлении положительного эффекта 0,09% бромфенака натрия можно рекомендовать его к использованию в лечении ДМО соответствующей категории пациентов: в качестве сопровождающей терапии при лазеркоагуляции и интравитреальных инъекциях ингибиторов ангиогенеза для улучшения эффекта или в качестве первичной терапии при наивном (возможно, транзиторном) отеке. 7

Глава 1. Обзор литературы 1.1. Эпидемиология ДМО ДМО – это грозное микрососудистое осложнение сахарного диабета, которое может привести к значимому снижению остроты зрения вплоть до развития слепоты [39] и является ведущей причиной снижения зрения и слепоты у больных сахарным диабетом II типа [26]. ДМО может возникать при любой стадии диабетической ретинопатии (ДР). Вероятность развития макулярного отека существенно повышается с прогрессированием ДР, у пациентов с диабетом как I, так и II типа [18]. Показана зависимость риска развития ДМО от стажа, типа и терапии диабета (табл.1). Табл.1 Распространенность ДМО [Joussen, A.M., 2007]. Тип СД Продолжительность <5 >20 заболевания, лет Тип терапии Инсулин- Инсулин- Инсулин- Инсулин- Инсулин- Инсулин- зависимы зависимы независимы зависимы независимы зависимы й 3% й 32% й 3% й 5-8% й 18% й 38% Распространенность I II <5 >20 ,% Cогласно данным Американской ассоциации клинических офтальмологов [4], приблизительно у 50% пациентов с диабетом 1 типа спустя 7 лет развивается ретинопатия, и подавляющее большинство имеет какую-либо форму ретинопатии спустя 20 лет от начала заболевания. Диабетическая ретинопатия наблюдается у 25-45% пациентов с диабетом 2 типа, и у 2-8% констатируется пролиферативная стадия ДР и/или МО. Диабетическая ретинопатия присутствует у приблизительно 20, 40 и 70% 8

пациентов с диабетом 2 типа спустя 10, от 10 до 20, более 20 лет от начала заболевания соответственно. Распространенность МО в этих группах составляет примерно 2, 10, 25%. Следует также учитывать возможные значительные расхождения между фактической и регистрируемой распространённостью как СД, так и ДР. Например, по данным эпидемиологического исследования, проведенного в Москве, фактическая распространенность СД 2 типа превышала регистрируемую у мужчин в 2,0, а у женщин в 2,37 раза, а ф акти че ская расп ро ст раненно сть ретинопатии прево сходила регистрируемую в 4,8 раза [39]. 1.2 Факторы риска Американская ассоциация клинических офтальмологов выделяет следующие факторы риска развития ДР: высокий уровень глюкозы крови и артериального давления, наличие нейропатии и нефропатии [4]. Согласно клиническим рекомендациям Российского общества офтальмологов, в число факторов риска также входят беременность, ожирение, гиперлипидемия, курение [39]. Наиболее крупные и продолжительные рандомизированные контролируемые исследования по изучению диабета I типа, проведенные Исследовательской группой по контролю диабета и его осложнений (The DCCT – The Diabetes Control and Complications Trial, CША, Канада), и Британское проспективное исследование сахарного диабета (Unighted Kingdom Prospective Diabetes Study G r o u p , Великобритания) показали статистически значимое снижение в частоте возникновения ретинопатии и темпов ее прогрессирования по нескольким критериям у пациентов, подверженных «жесткому» контролю уровня глюкозы по сравнению со «стандартным» контролем уровня глюкозы [29,30]. В исследованиях Frank R.N. в культурах пигментного эпителия сетчатки уровень VEGF, повышавшийся в условиях гипоксии, частично 9

снижался при повышении уровня глюкозы, в то время как в условиях нормального количества кислорода уровень VEGF повышался при снижении уровня глюкозы [13]. Автор объясняет этот факт депривацией главного источника энергии клеток, что приводило клеточную линию к такой же, как в условиях гипоксии, ишемии. Таким образом, гипергликемия при микроангиопатии сетчатки играет роль своеобразного компенсаторного фактора, и при уже существующей ретинопатии следует постепенно снижать уровень гликемии, чтобы предупредить дальнейшие ишемические изменения в тканях и повышение уровня VEGF. В группе с «жестким» контролем артериального давления в исследовании DDCT темп прогрессирования ретинопатии был значительно ниже, чем в группе со «стандартным» контролем артериального давления. Мутации в гене VEGF также являлись объектом научного интереса в когорте DCCT. Было показано наличие мутаций у пациентов с ПДР, в отличие от пациентов, не имевших такой степени развития заболевания. В группе пациентов с ДМО также не наблюдалось генетических вариаций [29]. Выборка пациентов была небольшой, поэтому воспроизвести результаты исследования авторам не представляется возможным, однако влияние молекулярно-генетических механизмов в патогенезе ДР требует дальнейших исследований. 1.3 Классификация Макулярный отек классифицируется в зависимости от локализации процессов на фокальный, диффузный, ишемический и смешанный [41]. Отдельно выделяют кистозный макулярный отек. Отек макулы считается диффузным, если утолщение сетчатки достигает площади 2 или более диаметров диска зрительного нерва и распространяется на центр макулы, и фокальным – если он не захватывает центр макулы и не превышает 2 диаметров диска зрительного нерва [22]. Для оценки степени тяжести МО 10

используется термин «клинически значимый макулярный отек» (КЗМО). Диагноз КЗМО устанавливается при наличии одного из следующих критериев [9]: 1. утолщение сетчатки, расположенное в зоне до 500 мкм (1/3 ДД) от центра макулы; 2. наличие твёрдых экссудатов (при наличии утолщения сетчатки) в зоне до 500 мкм от анатомического центра макулы; 3. наличие утолщения сетчатки площадью, равной площади диска зрительного нерва, в зоне 500-1500 мкм от анатомического центра макулы. Критерии расположены в порядке уменьшения риска снижения остроты зрения и являются показанием к лазеркоагуляции сетчатки. Существуют варианты оценки степени тяжести диабетической макулопатии (ДМ), не получившие широкого распространения. Предложена классификация с учетом остроты зрения [40]: 1. ДМ 1 – начальная: фокальный макулярный отек при ОЗ > 0,5; 2. ДМ 2 – умеренная: фокальный макулярный отек при ОЗ < 0,5; 3. ДМ 3 – тяжелая: фокальный отек сетчатки с очаговой отслойкой нейроэпителия или с отложениями крупных твердых экссудатов в центре фовеолы; смешанный или плоский диффузный отек сетчатки. Разработана классификация LET (локализация, утолщение, наличие тракций), призванная упростить и унифицировать оценку ДМО по данным ОКТ [9]. 11

1.4 Современные представления о патогенезе ДМО Диабетический макулярный отек в настоящее время считается мультифакторным по происхождению осложнением ДР, связанным с рядом системных факторов, включающим длительное течение СД, высокий уровень гликемии, повышенное артериальное давление, нарушение липидного обмена, тип СД, состояние свертывающей системы крови, наличие нефропатии [38]. ДМО представляется хроническим заболеванием. Несмотря на то, что спонтанная регрессия возможна, в 24% глаз с клинически значимым макулярным отеком показано существенное снижение зрения при отсутствии лечения в течение 3 лет [18]. Клинические проявления являются результатом двух основных процессов: 1. микроокклюзия капилляров, которая является наиболее ранним проявлением; 2. повышение проницаемости сосудов сетчатки, связанное с прорывом внутреннего гематоретинального барьера (стенка капилляров сетчатки), в сочетании с нарушением наружного гематоретинального барьера (пигментный эпителий сетчатки) [35]. Экстравазация плазмы сквозь стенку капилляра ведет к увеличению толщины сетчатки в области макулы и формированию твердых экссудатов. Твердые экссудаты представляют собой отложения липидов, преимущественно в наружном плексиформном слое сетчатки, и отражают наличие процесса экстравазации. Показано, что наибольшее увеличение толщины сетчатки у пациентов с НПДР и субклиническим МО наблюдается во внутреннем ядерном слое. Прогрессия МО до клинической 12

формы связывается с вовлечением остальных слоёв [28]. Прорыв внутреннего гематоретинального барьера и повышение проницаемости эндотелия капилляров наиболее вероятно вызваны совокупностью поражения межклеточных контактов и миграцией лейкоцитов. Прикрепление лейкоцитов к стенке капилляра и избыточный лейкостаз вызывает избыточную гибель клеток эндотелия, что ведет к обструкции капилляра и повышению его проницаемости [18]. Биохимические нарушения, возникающие у пациентов с сахарным диабетом в результате гипергликемии, приводят к гипоксии, которая, как было показано, вызывает избыточную продукцию различных факторов роста, в частности, фактора роста эпителия сосудов VEGF. VEGF способен нарушать плотные контакты между клетками пигментного эпителия сетчатки, что способствует нарушению целостности наружного гематоретинального барьера [39]. У р о в е н ь VEGF коррелирует с повышением проницаемости сосудов. Показано, что ингибирование VEGF в раннем периоде существования МО вызывает его значительный регресс. Ув е л и ч и ва ю щ а я с я д о ка з ат е л ь н а я б а з а с в и д е т е л ь с т вуе т, ч то иммунологический каскад играет ключевую роль в патогенезе ДР и, в частности, МО [26]. Повышенные уровни медиаторов воспаления и простагландинов при ДР были выявлены в стекловидной камере в исследованиях как у людей, так и у животных [24], уровень PgE2 коррелирует с уровнем VEGF в стекловидном теле [26]. 1.5 Возможности диагностики и наблюдения пациентов с ДМО Диагностика ДМО представляет собой частный случай обследования пациента с ДР. Следует отметить следующие особенности: при первичном обследовании ключевыми моментами сбора анамнеза будут являться длительность и тип СД, контроль гликемии в прошлом (предпочтительно по уровню HbA1c), прием лекарственных препаратов, анамнез (наличие 13

ожирения, заболеваний почек, системной артериальной гипертензии, уровней липидов в сыворотке) и офтальмологический анамнез. Физикальное обследование включает в себя: 1. визометрию; 2. тонометрию; 3. биомикроскопию, в том числе биомикроскопию глазного дна с помощью асферической линзы или контактной линзы Гольдманна; 4. периметрию. Вспомогательные исследования включают: 1. цветное фотографирование глазного дна; 2. флюоресцентную ангиографию (ФАГ); 3. оптическую когерентную томографию (ОКТ). Клинически диагноз ДМО обычно ставится по результатам б и о м и к р о с ко п и и с и с п о л ь з о в а н и е м щ е л е в о й л а м п ы [ 2 3 ] . Биомокроскопическое исследование позволяет выявить исчезновение фовеолярного рефлекса, патологический макулярный рефлекс, проминирование и помутнение сетчатки макулярной области, точечные геморрагии, микроаневризмы, мягкие и твердые экссудаты. Стереоскопическая биомикроскопия с использованием щелевой лампы и стереофотографирование сетчатки рекомендовано ETRDS. Однако данные методики не позволяют обнаруживать минимальные изменения толщины сетчатки и локализовать отек, получаемый результат является т о л ь ко к ач е с т в е н н ы м и з а в и с и т о т н а в ы ко в с п е ц и а л и с т а . Стереофотографирование глазного дна позволяет оценить течение ДР в динамике, но также не чувствительно к небольшому утолщению сетчатки. В 14

рутинной практике биомикроскопия используется для оценки состояния глазного дна. В исследовании Hee et al. был показан значительный коэффициент корреляции между данными биомикроскопии и ОКТ при диагностике КЗМО [15]. Однако, в отличие от биомикроскопии, ОКТ является объективным количественным методом. Оптическая когерентная томография является золотым стандартом диагностики ДМО, обладающим высокой чувствительностью и специфичностью в отношении данной патологии. Метод основан на измерении времени задержки светового луча, отраженного от исследуемой ткани, обладает высокой разрешающей способностью (5-10 мкм) и позволяет визуализировать морфологическую структуру сетчатки. При ОКТ определяется усредненное значение толщины сетчатки в макулярной области, которое высоко показательно в сравнении разных методов лечения и д и н а м и к е М О [ 1 8 ] . М е т од п о з в о л я е т в ы я в и т ь н а л и ч и е витреоретинальных тракций, не диагностируемых при биомикроскопии. И биомикроскопия, и ОКТ позволяют выявить отслойку задней гиалоидной мембраны [15]. Флюоресцентная ангиография сетчатки используется для определения тактики лечения пациентов с ДМО [8]. Флюоресцеин в растворе вводится внутривенно с целью контрастирования крови и визуализации кровотока при фотографировании глазного дна. ФА позволяет оценить перфузию макулы и локализовать места прорыва гематоретинального барьера, где происходит истечение контраста. Согласно картине ФА ДМО классифицируется как диффузный, фокальный или кистозный МО [38]: 1. фокальный, мультифокальный отек — в ы я в л я ю т с я ч е т ко определенные локальные или мультифокальные области просачивания из микроаневризмы или расширенных капилляров; 15

2. диффузный отек определяется как наличие распространенного просачивания; 3. кистозный отек – области диффузного просачивания красителя объединяются в кистозные пространства макулы в поздней фазе ангиографии. Возможность локализовать место истечения контраста является преимуществом метода перед ОКТ. Более того, ФА является единственным методом точного выявления микроаневризм и неоваскуляризации. Ряд исследований показал высокую корреляцию между изменениями на ФА и морфологией сетчатки при ОКТ [23]. Главным преимуществом метода перед ОКТ и стереофотографированием сетчатки является возможность выявления ишемических изменений. При помощи ангиографии можно выявить состояние капилляров сетчатки или источники экссудации из капилляров, приводящие к макулярному отеку как возможной причине потери зрения. Недостатками являются инвазивность метода, возможность аллергических реакций, длительность исследования. Кроме того, ФА не дает конкретных данных о толщине сетчатки у пациентов с ДМО. Использование конфокальной ретинальной томографии в диагностике ДМО возможно, но результат (индекс отека) измеряется в виртуальных единицах, что является существенным недостатком метода. К р о м е т о г о , п о к а з а н а н и з к а я о т н о с и т е л ь н о О К Т, ФА Г и cтереофотографирования сетчатки диагностическая ценность метода [36]. Ограничением всех перечисленных методов визуализации сетчатки является требование прозрачности оптических сред. 16

1.6 Современные представления о лечении ДМО 1.6.1 Клинические рекомендации Согласно Федеральным клиническим рекомендациям Ассоциации врачей-офтальмологов, достижение хороших результатов лечения диабетической ретинопатии возможно при соблюдении комплексного подхода, направленного на: 1. стабилизацию уровня гликемии, 2. нормализацию артериального давления, 3. коррекцию нарушений липидного обмена, 4. лазеркоагуляцию сетчатки, 5. интравитреальное введение ингибиторов ангиогенеза, 6. интравитреальное введение кортикостероидов. Нормализация уровня глюкозы крови и артериального давления являются доказанной стратегией первичной профилактики диабетической ретинопатии. Контроль гликемии и уровня артериального давления также замедляет прогрессирование уже существующей ретинопатии. Есть свидетельства, что ряд фармакологических средств могут улучшать течение ДР, включая ингибиторы АПФ [35], блокаторы рецепторов ангиотензина-II, и гиполипидемические средства группы фибратов, в частности, фенофибрат [4]. В исследованиях ACCORD-Eye (Action to Control Cardiovascular Risk Diabetes Eye) и FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) было показано, что применение фенофибрат а у пациентов с диабетом II типа снижает темп прогрессирования ретинопатии [13]. Лазеркоагуляция сетчатки является общепринятым методом лечения ДМО. Для лечения диабетического макулярного отека может 17

использоваться фокальная лазеркоагуляция или по типу «решетки». Cогласно федеральным клиническим рекомендациям ассоциации врачейофтальмологов, наиболее эффективной стратегией, позволяющей сохранить и восстановить зрение у пациентов с макулярным отеком, затрагивающим центр макулы, являются интравитреальные инъекции ингибиторов VEGF в сочетании с немедленной или отсроченной фокальной лазерной коагуляцией [39]. В многоцентровых контролируемых двойных-слепых плацебоконтролируемых исследованиях RESTORE (Ranibizumab in Diabetic Macular Edema with Center Involvement) и RESOLVE (Ranibizumab in Patients with Visual Impairment due to Diabetic Macular Edema) изучалась безопасность и эффективность препарата ранибизумаб («Луцентис») у пациентов с ДМО. Результатом было значительное снижение толщины сетчатки и увеличение остроты зрения [4]. Ранибизумаб является антигенсвязывающим фрагментом хуманизированного моноклонального антитела к эндотелиальному фактору роста A (VEGF–A) и предотвращает взаимодействие всех изоформ VEGF–A с его рецепторами на поверхности клеток эндотелия (VEGR1 и VEGR2), что приводит к подавлению пролиферации сосудов и неоваскуляризации. На данный момент препарат является единственным из группы ингибиторов ангиогенеза, зарегистрированным на территории РФ для использования в офтальмологии. Активно изучаются возможности препаратов бевацизумаб («Авастин»), афлиберцепт, пегаптаниб («Макуген»). Данные препараты ингибируют биологическую активность VEGF, связываясь с ним. Существуют различные схемы введения ИА. Наиболее часто встречается следующая схема: 1 инъекция 1 раз в месяц в течение 3 месяцев, далее по необходимости с учетом изменения остроты зрения и толщины сетчатки в макулярной области. 18

Сопоставимым по эффективности с введением ИА методом лечения макулярного отёка при неэффективности лазеркоагуляции является интравитреальное введение глюкокортикостероидов (в частности, триамцинолона в дозе 4 мг) [35]. Триамцинолон уменьшает продукцию медиаторов воспаления и в некоторой степени VEGF, вызывает апоптоз лейкоцитов, увеличивает продукцию белков плотных межклеточных контактов, что приводит к уменьшению сосудистой проницаемости. Cдерживающим фактором использования глюкокортикостероидов является обширный спектр побочных эффектов при отсутствии практического преимущества в эффективности перед ИА. 1.6.2 Применение НПВС в лечении ДМО Группа НПВС включает несколько фармакологических классов веществ, обладающих неспецифическим противовоспалительным, обезболивающим, антипиретическим эффектами. Они являются ингибиторами циклооксигеназы (ЦОГ). Циклооксигеназа является комплексом ферментов, катализирующим распад арахидоновой кислоты с образованием ряда биологически активных агентов (простагландинов, простациклинов, лейкотриенов). НПВС блокируют распад арахидоновой кислоты и в том числе синтез провоспалительных простагландинов. Различают три изоформы ЦОГ – ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3. Через ЦОГ-1 реализуется значительное количество физиологических реакций, блокированием этой изоформы обусловлено большинство побочных эффектов НПВС при системном применении. ЦОГ-2 является индуцибельной, активность данной изоформы возрастает в ходе воспаления. ЦОГ-3 локализована в клетках центральной нервной системы и играет значительную роль в развитии лихорадки. В офтальмологии применяются неселективные ингибиторы ЦОГ, блокирующие все изоформы комплекса ферментов. В офтальмологии НПВС чаще всего используются для предупреждения интраоперационного миоза, для 19

купирования постоперационного болевого синдрома и воспалительных проявлений, в лечении аллергических конъюнктивитов и псевдофакичного кистозного МО. При топическом применении НПВС достигается терапевтический уровень ЛС в водянистой влаге, блокируется синтез в радужной оболочке и ресничном теле простагландинов, которые вызывают вазодилятацию, нарушение гематоретинальной проницаемости, способствуют миграции лейкоцитов. Такие же терапевтические эффекты наблюдаются, но менее выражены в сетчатке и хориоидее, что позволяет предложить использование этой группы препаратов в лечении патологий сетчатки. Растущая доказательная база показывает, что НПВС целесообразно использовать в лечении ДР, МО различной этиологии и возрастной макулярной дегенерации [25]. В офтальмологии используется широкий ряд различных НПВС (табл. 2) Таблица 2 Доступные для использования в офтальмологии НПВС*. МНН Индометацин 0.5% Кеторолак 0.5% Бромфенак 0.09% Непафенак 0.1% Диклофенак 0.1% Флурбипрофен 0.03% Пранопрофен 0.1% Пироксикам 0.5% Класс Производное индолуксусной кислоты Производное пирролизинуксусной кислоты Производное фенилуксусной кислоты Производное фенилуксусной кислоты Режим введения 3-4 раза в день 3-4 раза в день 1-2 раза в день 1-2 раза в день Производное фенилуксусной кислоты Производное пропионовой кислоты 4 раза в день 4 раза в день Производное пропионовой кислоты 3 раза в день Производное эноловой кислоты 3-4 раза в день *адаптированный перевод [25] На территории Российской Федерации в офтальмологической практике зарегистрированы и рекомендованы к местному применению 20

следующие НПВС: индометацин 0,1%, диклофенак 0,1%, непафенак 0,1%, бромфенак 0,09% и кеторолак 0,4%. Преимуществом в данном ряду непафенака и бромфенака является высокая проницаемость через роговицу [1] и низкая кратность применения. Непафенак является пролекарством, которое преобразуется гидралазами тканей в действующее вещество амфенак. Поскольку непафенак – незаряженная молекула, он имеет более высокую проницаемость через роговицу, чем другие НПВС. In vitro показана в 6 раз более высокая проницаемость непафенака по сравнению с диклофенаком [1, 20]. Бромфенак – 2-амино-3-(4-бромбензоил)-бензенацелитовая кислота, имеет идентичную непафенаку структуру, за исключением наличия атома брома на C4 (рис. 1). Такая модификация увеличивает проникновение бромфенака в ткани глаза, повышая его противовоспалительную активность [18]. В сравнительном исследовании на кроликах было показано, что бромфенак при топическом применении может проникать в ткани хориоидеи и сетчатки в достаточных для ингибирования ЦОГ-2 концентрациях и оказывает этот эффект при прорыве гематоретинального барьера при моделировании воспаления у кроликов. Предполагается лучший терапевтический эффект бромфенака в сравнении с диклофенаком и непафенаком при воспалительных заболеваниях хориоидеи и сетчатки [21]. 21

Рис. 1. Химическая структура НПВС – производных фенилуксусной кислоты [Cho H., 7]. Рис. 2. Концентрация диклофенака, бромфенака и непафенака (амфенака) во внутриглазной жидкости (А) и тканях стекловидного тела и хориоидеи (B) [Kida T., 21]. Были проведены исследования с целью установить уровень НПВС в стекловидном теле после кратковременного топического применения. Исследование Heier et al. показало, что при трехдневном введении перед витреоэктомией у пациентов трех групп (кеторолак 0,4%, бромфенак 0,9%, непафенак 0,1%) уровень PgE2 в стекловидном теле существенно снизился по сравнению с плацебо только в группе пациентов, получавших кеторолак. При этом концентрации ЛС в стекловидном теле составили в группах кеторолак, бромфенак и амфенак 2,8нг/мл, 0,96 нг/мл и 2,0 нг/мл 22

соответственно [16]. Кеторолак является более сильным ингибитором ЦОГ-1, что делает возможным преимущественное участие ЦОГ-1 в патогенезе воспаления. Показано, что бромфенак является в 3-8 раз более сильным ингибитором ЦОГ-2, чем диклофенак, кеторолак и непафенак, хотя данные требуют подтверждения в рандомизированных клинических исследованиях [1]. Таким образом, для определения специфической роли изоформ ЦОГ также требуются дальнейшие исследования. Было проведено исследование токсического действия стероидных и нестероидных противовоспалительных средств на клеточные линии эпителия конъюнктивы и нейроэпителия сетчатки. Уровень токсичности броксинака наименее низкий в группе сравнения с диклофенаком и пранопрофеном, но в целом НПВС значительно более токсичны, чем с т е р о и д н ы е п р от и во во с п а л и т е л ь н ы е с р ед с т ва ( бе т а м е т а зо н , флуорометорон) [5]. Побочные эффекты от применения НПВС включают глазные и системные (табл.3). Показано отсутствие различий в частоте системных побочных эффектов по сравнению с плацебо при топическом применении бромфенака [7]. Табл. 3. Типичные побочные эффекты препарата «Xibrom» (бромфенак 0.09%) в сравнении с плацебо [Cho H., 7] Побочные эффекты Бромфенак 0.09% Плацебо Число пациентов 356 (100%) 171 (100%) Иридоциклит 7.0% 18.1% Патологии чувствительности 6.5% 8.2% Боль в глазу 4.2% 11.7% Частичная потеря зрения 3.1% 9.4% 23

Побочные эффекты Бромфенак 0.09% Плацебо Симптомы раздражения (зуд, жжение) 2.5% 4.7% Красный глаз 2.2% 7.6% Гиперемия конъюнктив 2.2% 11.1% Фотофобия 2.0% 11.1% П о к а з а н о , ч т о п р и м е н е н и е б р ом ф е н а к а н е в л и я е т н а чувствительность роговицы и продукцию слезной жидкости у здоровых добровольцев [34]. Напротив, у пациентов с синдромом сухого глаза бромфенак в комбинации с препаратом искусственной слезы более эффективно купировал симптоматику по сравнению с изолированным применением препарата искусственной слезы [14]. На данный момент препарат показан пациентам после экстракции катаракты для снятия послеоперационного воспаления и уменьшения боли. В ряде работ указывается на положительный эффект от применения бромфенака при синдроме Ирвина-Гасса. В исследовании N. Endo 62 пациента были случайным образом распределены по двум группам. В кач е с т в е п р о ф и л а кт и к и к и с то з н о го от е ка м а кул ы п о с л е факоэмульсификации катаракты с имплантацией интраокулярной линзы первой группе был назначен бромфенак, второй группе – ГКС в форме инстилляций. При применении бромфенака в сравнении со второй группой средняя толщина сетчатки была достоверно ниже спустя 4 и 6 недель после операции [11]. В исследовании K.A.Warren изучалось применение НПВС в качестве сопровождающей терапии при лечении ингибиторами ангиогенеза у пациентов с хроническим псевдофакичным кистозным отеком. Пациенты были случайным образом распределены в 5 групп: диклофенак 0,1%, кеторолак 0,4%, непафенак 0,1%, бромфенак 0,09% и плацебо. В начале эксперимента всем пациентам было выполнено ИВВИА (ранибизумаб). К 24

12 и 16 неделям по данным ОКТ было выявлено достоверное уменьшение средней толщины сетчатки по сравнению с плацебо в группах, получавших непафенак 0,1% и бромфенак 0,09%. Достоверное улучшение остроты зрения показано только в группе, получавшей непафенак [32]. В ходе ряда исследований был показан положительный эффект комбинации ИВВИА и бромфенака в лечении заболеваний сетчатки, таких, как влажная форма ВМД, тромбоз центральной вены сетчатки [12, 27, 33]. В исследовании Wygledowska-Promienska D. et al. было показано достоверное увеличение остроты зрения в группе пациентов, получавших бромфенак 0,09% (Yellox) в дополнение к терапии ИВВИА (бевацизумаб, «Avastin»), в сравнении с группой, получавшей изолированное лечение ИВВИА, у пациентов с влажной формой ВМД. 52 пациента были распределены по 2 группам: контрольной – получавшие лечение ИВВИА (бевацизумаб, «Avastin») и опытной – получавшие дополнительно к аналогичному режиму ИВВИА инстилляции бромфенака 0,09% («Yellox») по 2 раза в день. Инъекции назначались в следующем режиме: 1 раз в месяц в течение 3 месяцев, затем по необходимости. Срок исследования составил 12 месяцев. Исследование показало, что общее количество инъекций «по необходимости» было незначительно выше в контрольной группе (1.346±1.19) по сравнению с основной группой (0.885±0.90). Острота зрения в момент окончания исследования (12 месяцев) была статистически значимо выше в основной группе. В аналогичном исследовании C. Flaxel изучалось применение комбинации ИВВИА (ранибизумаб, «Lucentis») и бромфенака 0,09% («Xibrom»). В исследование было включено 30 пациентов, распределенных по двум группам. Статистических различий между основной и контрольной группой в числе ИВВИА и остроте зрения выявлено не было. Однако среднее изменение средней толщины сетчатки спустя 12 месяцев от 25

начала исследования составило -81.56 нм в основной группе, что достоверно больше, чем в контрольной группе (-42.50 нм). Количество глаз, в которых средняя толщина сетчатки снизилась на 50 нм и более, было достоверно выше в основной группе. Данные два исследования ставили целью показать преимущества комбинации ИВВИА и бромфенака по сравнению с изолированным применением ИВВИА в группах пациентов с ВМД. Оба коллектива авторов признают, что для получения более достоверных результатов требуются дальнейшие исследования с увеличением количества вовлеченных пациентов. Применение бромфенака достоверно снижает частоту ИВВИА (бевацизумаб) у пациентов с МО после окклюзии центральной вены сетчатки (ЦВС) [27]. В проспективное исследование были включены 48 глаз у 48 пациентов с окклюзией ЦВС. В контрольной группе лечение включало только ИВВИА (бевацизумаб, «Avastin»), в основной группе пациенты получали дополнительно инстилляции бромфенака 0,1% («Bronuck») 4 раза в день в течение всего срока наблюдения, составившего 48 недель. Дополнительные инъекции выполнялись по необходимости. Общее число инъекций в основной группе за срок наблюдения было достоверно ниже (3.8±1.1), чем в контрольной (4.8±1.2), однако статистически значимых различий в остроте зрения и толщине сетчатки между контрольной и опытной группами выявлено не было. Существует исследование по изучению применения бромфенака в лечении воспалительного макулярного отека [2]. В проспективное исследование были включены 75 глаз у 55 пациентов. Пациенты были распределены по 3 группам: изолированное применение бромфенака, комбинация ИВВИА (ранибизумаб, «Lucentis») и бромфенака, комбинация ИВВГКС (триамцинолона ацетонид) и бромфенака. Основным изучаемым 26

параметром являлась острота зрения, срок наблюдения составил 3 месяца. В первой группе не выявлено статистически значимого увеличения остроты зрения или уменьшения средней толщины сетчатки, в то время как во второй и третьей группах такие изменения были достоверными. В группе изолированного применения бромфенака 50% пациентам (17 глаз из 34) было показано повторное ИВВИА ранее срока окончания исследования (3 месяца). Среднее уменьшение толщины сетчатки в данной группе составило 5.06 мкм спустя 1 месяц от назначения препарата. Среднее увеличение остроты зрения также было незначительным (0.01±0.11). В группах комбинированного лечения отмечалось значительное уменьшение средней толщины сетчатки, достигшее наибольшего значения спустя 1 месяц после начала терапии. Таким образом, изолированное применение бромфенака было признано неэффективным в случае воспалительного макулярного отека, но препарат может быть эффективен в совместном применении с ИВВИА и ИВВГКС. Данных литературы о применении бромфенака в лечении ДМО нами найдено не было. 27

Глава 2. Собственные исследования 2.1 Характеристика групп и методы исследования Обследование всех пациентов производилось на базе СанктПетербургского территориального диабетологического центра. В соответствии с целью и задачами работы было отобрано 44 человека (78 глаз). В ходе исследования осуществлялась ретроспективная оценка данных на основе анализа карт амбулаторных пациентов и проспективное обследование пациентов. Критерии включения в исследование: 1. сахарный диабет I или II типа; 2. наличие диабетической ретинопатии с фокальным или диффузным макулярным отеком; 3. возраст более 18 лет. Критерии исключения из исследования: 1. наличие выраженных фиброзных изменений на глазном дне (эпиретинальной мембраны, витреоретинальных тракций); 2. наличие эрозивно-язвенных дефектов роговицы; 3. наличие в анамнезе фокальной и/или по типу «решётки» лазеркоагуляции сетчатки менее чем за 3 месяца до начала исследования; 4. наличие в анамнезе ИВВИА менее чем за 2 месяца до начала исследования. В исследование были включены 6 человек с сахарным диабетом I типа, 38 человека с сахарным диабетом II типа. Среди пациентов с 28

с а х а р н ы м д и а б е т ом II т и п а 1 6 ч е л о в е к п о л у ч а л и т е р а п и ю антигипергликемическими средствами в таблетированной форме, 22 человека получали инсулинотерапию. Средний возраст пациентов составил 61,7±1,3 лет, средний стаж диабета 13,6±1,2 лет. Из отобранных пациентов было сформировано две группы: 1 группа – пациенты с «наивным» ДМО и 2 группа – пациенты с «рефрактерным» ДМО. В группу пациентов с «наивным» ДМО вошли 18 пациентов (29 глаз) с впервые выявленным диабетическим макулярным отеком, ранее не получавших лечения лазеркоагуляцией сетчатки или ИВВИА; среди них 2 человека с СД I типа и 16 человек с СД II типа. Средний возраст, лет 57, 4±16,0 Стадия диабетической ретинопатии НПДР ФМО, кол-во человек (глаз) ДМО, кол-во человек (глаз) 8 (13 глаз) 11 (16 глаз) Инсулинотерапи я Антигипергликемическ ие препараты Инсулинотерапи я Антигипергликемическ ие препараты 6 (10 глаз) 5 человек (9 глаз) 5 человек (7 глаз) 2 (3 глаза) Стаж СД, лет 3,7±1,4 Стаж СД, лет 7,9±4,1 13,3±5,22 2,4±0,8 В группу пациентов с «рефрактерным» ДМО вошли 26 человек (49 глаз) с длительно существующим диабетическим макулярным отеком или рецидивом диабетического макулярного отека, получавшие ранее лечение лазеркоагуляцией сетчатки и/или ИВВИА в установленные критериями исключения сроки. 29

Средний возраст, лет 63,8±3,1 Стадия диабетической ретинопатии, кол-во человек (глаз) НПДР – 12 (22 глаза); ППДР – 2 (3 глаза); ПДР – 13 (24 глаза) ФМО, кол-во человек (глаз) ДМО, кол-во человек (глаз) 22 (23 глаза) 19 (26 глаз) Антигипергликемические Антигипергликемические Инсулинотерапия препараты Инсулинотерапия препараты 11 (13 глаз) 9 (10 глаз) 11 (14 глаз) 10 (12 глаз) Всем пациентам производилось стандартное офтальмологическое обследование, включающее оценку остроты зрения (автоматическая рефрактометрия), измерение внутриглазного давления (бесконтактная тонометрия), офтальмоскопию. Дополнительно всем пациентам выполнялись: цветное фотографирование сетчатки (Visucam- 5 0 0 , «Zeiss», Германия); оптическая когерентная томография сетчатки с анализом толщины центральной зоны сетчатки (Optical coherence tomography, Cirrus – ОСТ 5000, «Zeiss», Германия); флюоресцентная ангиография сетчатки при первичном осмотре (Heidelberg Retinal Analisator II – HRAII, «Heidelberg Engineering», Германия). ОКТ является неинвазивным бесконтактным методом диагностики патологий сетчатки, основанным на интерферометрии. Принцип метода заключается в измерении задержки низкокогерентного светового луча инфракрасного спектра, отраженного от структур глазного яблока. Результаты представляются в виде изображения, где в соответствии с предустановленной шкалой участки с высокой степенью отражения света 30

окрашиваются в «теплые» (красный) цвета, с низкой – в «холодные» вплоть до черного. ОКТ позволяет оценить толщину сетчатки и морфологические изменения в ней (см. Рис.1). Рис. 1. Морфологическая структура сетчатки при ОКТ. Фл ю о р е с ц е н т н а я а н г и о г р а ф и я с е т ч ат к и п од р а зум е ва е т последовательное фотографирование фундус-камерой сетчатки после внутривенного введения контрастного вещества (5 мл 10% флюоресцеина). Выделяют ранние артериальную, артеориовенозную и позднюю венозную фазы заполнения сосудов контрастом. Фотографирование начинается спустя 5-10 секунд после введения контраста, продолжается до достижения максимума флюоресценции (25 – 35 секунд от начала исследования). Спустя 5 минут выполняется повторная серия фотографий для оценки просачивания контраста. Выполняются фотографии всех доступных для фотографирования полей сетчатки. Метод позволяет выявить сосудистые изменения, зоны просачивания, участки ишемии, кистозные изменения структуры сетчатки (рис. 2, 3). 31

Рис. 2. Цветная фотография сетчатки, ФА и ОКТ. Непролиферативная ДР, фокальный макулярный отек. Рис. 3. Цветная фотография сетчатки, ФА и ОКТ. Непролиферативная ДР, диффузный макулярный отек. 32

Всем пациентам обеих групп назначались инстилляции бромфенака 0,09% («Броксинак», Sentiss) 1 раз в день в течение одного месяца. Стандартное офтальмологическое обследование и оптическая когерентная томография выполнялись до и через 1 мес после его применения. Средняя толщина сетчатки по данным ОКТ оценивалась в центральной зоне макулы и зоне максимально выраженного отека. Изменение средней толщины сетчатки расценивалось как: положительная динамика в случае, если СТС уменьшалась более чем на 20 мкм; отрицательная динамика в случае, если СТС увеличивалась более чем на 20 мкм; отсутствие динамики в диапазоне -20 мкм < изменение СТС > 20 мкм. Статистическая обработка данных производилась с помощью программы «STATISTICA» v.10 (StatSoft) с применением инструментов описательной статистики, критерия Уилкоксона и коэффициента корреляции Спирмена. 2.2 Результаты исследований 2.2.1. Группа пациентов с «наивным» МО В группе «наивных» МО средняя толщина сетчатки в центре до использования бромфенака составила 326,17±15,06 мкм, через 1 мес после лечения 312,10±13,25 мкм. Данное изменение является статистически значимым (p=0,013; T-критерий для зависимых выборок). Максимальное уменьшение СТС в центре составило 125 мкм. При этом статистически значимых изменений в остроте зрения в группе выявлено не было: средняя ОЗ до использования бромфенака составила 0,54±0,1, через 1 мес после лечения 0,6±0,1. Среднее ВГД в выборке 33

составило 18,4±0,1 мм рт. ст. и 19,4±1,1 мм рт. ст., до и после лечения бромфенаком. В подгруппе «наивных» МО с диффузным отеком СТС в центре до начала лечения составила 362,56±20,72 мкм, через 1 мес после лечения 345,56±17,20 мкм. В подгруппе «наивных» МО с фокальным отеком СТС в зоне максимального отека при первичном осмотре составила 310,15±15,09 мкм, через 1 мес после использования бромфенака 293,08±12,44 мкм (рис. 4). Рис. 4. Изменение СТС в группе «наивных» МО. Исходы по данным ОКТ распределились следующим образом (рис. 5): положительная динамика в 38% случаев, без динамики в 59% случаев, отрицательная динамика в 3% случаев. Положительная динамика достигалась чаще у пациентов с фокальным МО. 34

Рис. 5. Диаграмма распределения исходов по данным ОКТ в группе «наивных» МО. В подгруппе «наивных» МО с диффузным отеком при анализе СТС в центре макулы положительная динамика отмечалась в 28% случаев (5 глаз), отсутствие динамики в 63% случаев (10 глаз) и отрицательная динамика в 6% случаев (1 глаз). В подгруппе «наивных» МО с фокальными отеками исходы оценивались по изменению СТС в зоне максимального отека. По данным ОКТ (СТС в зоне максимального отека) не отмечалось отрицательной динамики, положительная динамика в 46% случаев (6 глаз), отсутствие динамики в 54% случаев (7 глаз). При анализе влияния факторов риска на течение МО п ри и сп ол ь зован и и бромф енака было получено следующее. Положительная динамика была выявлена у 5 пациентов, стаж диабета которых составлял не более 5 лет, СД был в стадии компенсации (уровень гликированного гемоглобина HbA1C менее 7,5%). У трех пациентов была выявлена сопутствующая артериальная гипертензия I-III ст., что не повлияло отрицательно на динамику отека. Напротив, выраженная положительная динамика встречалась и у пациентов с артериальной гипертензией (АГ III ст., ГБ 1 ст.) (рис. 6, 7). 35

Частота увеличения СТС в центре после применения бромфенака в группе «наивных» МО была достоверно ниже частоты других исходов (p=0,015, критерий Уилкоксона). Данный результат отражает достоверную стабилизацию процесса и тенденцию к положительной динамике у пациентов с «наивными» МО. Следует отметить, что положительный эффект от применения бромфенака наблюдался также и у не вошедших в исследование пациентов с «наивными» МО и выраженным фибротическим процессом на глазном дне (рис. 8, 9). У данного пациента диабет в стадии компенсации, артериальное давление нормальное, показатели липидограммы в пределах возрастной нормы. Рис. 6. ФАГ левого глаза пациентки М., 68 лет с фокальным макулярным отеком А) Ранняя артериовенозная фаза – множественные микроаневризмы в центре макулярной зоны Б) Поздняя венозная фаза - отмечается экстравазальное просачивание красителя с височной стороны от центра фовеолы. 36

Рис.7. Данные ОКТ пациентки М., 68 лет (СД II типа длительностью 5 лет, на инсулинотерапии с 2011 года, АГ III ст.) А) при первичном осмотре выявлен ФМО в центральной зоне макулы; Б) через 1 мес после использования бромфенака – почти полный регресс ФМО в центральной зоне макулы. 38

Б В Рис. 8. Изображения сетчатки левого глаза пациента Л., 65 лет, СД II типа (cтаж 20 лет, на инсулинотерапии с 2009 года) А – цветная фотография сетчатки; Б – венозная фаза флюоресцентной ангиографии левого глаза, на которой определяются множественные микроаневризмы в виде точечных очагов гиперфлюоресценции; В – фаза рециркуляции красителя, 39

определяется локальное экстравазальное просачивание контраста в верхней половине макулы. Рис. 9. ОКТ левого глаза пациента Л., 65 лет, СД II типа: А – до лечения (МО в верхней половине макулы; эпиретинальный фиброз); Б – через 1 мес 40

после использоваия бромфенака (значительное уменьшение толщины сетчатки в зоне отека). Положительный эффект также отмечался у пациента с транзиторной диабетической ретинопатией и макулярным отеком после выявления диабета и назначения антигиперлипидемической терапии (рис. 10). Снижение толщины сетчатки в максимальной зоне отека в данном случае составило 124 мкм. 41

Рис. 10. ОКТ правого глаза пациента С., 50 лет, СД II типа (стаж менее года, на антигиперлипидемической терапии). А) до лечения; Б) через 1 мес. после использования бромфенака. 2.2.2 Группа пациентов с «рефрактерным» МО В группе «рефрактерных» МО средняя толщина сетчатки в центре до начала лечения составила 371,88±19,53 мкм. Средняя толщина сетчатки в центре через 1 мес после использования бромфенака составила 350,04±18,83 мкм. Данное изменение не является статистически значимым (p=0,29; T-критерий для зависимых выборок). Максимальное уменьшение СТС в центре составило 600 мкм, максимальное нарастание отека – 606 мкм. Средняя ОЗ при первичном осмотре составила 0,49±0,04, через 1 мес после использования бромфенака 0,48±0,04. Среднее ВГД составило 16,7±0,4 мм рт. ст. и 16,3±0,5 мм рт. ст., соответственно. В подгруппе «рефрактерных» МО с диффузным отеком СТС в центре до начала лечения составила 426,62±32,6 мкм, через 1 мес после применения бромфенака 390,62±32,9 мкм. В подгруппе «рефрактерных» МО с фокальным отеком СТС в центре до начала лечения составила 310,62±8,9 мкм, через 1 мес после лечения 304,17±8,8 мкм; СТС в зоне максимального отека составила 351,08±11,97 мкм до лечения, через 1 мес. после закапывания бромфенака 335,52±9,1 мкм (рис. 11). Изменение СТС в зоне максимального отека является статистически значимым (р=0,043, Ткритерий для зависимых выборок). 42

Рис. 11. Измерение СТС в группе «рефрактерных» МО. Исходы по данным ОКТ (СТС в центре) распределились следующим образом (рис. 12): положительная динамика в 37% случаев, без динамики в 43% случаев, отрицательная динамика в 20% случаев. Рис. 12. Диаграмма распределения исходов по данным ОКТ в группе «рефрактерных» МО. 43

В подгруппе «рефрактерных» диффузных МО положительная динамика в 30% случаев (7 глаз), отсутствие динамики в 57% случаев (13 глаз) и отрицательная динамика в 13% случаев (3 глаза). В подгруппе «рефрактерных» МО с фокальными отеками исходы оценивались по изменению СТС в зоне максимального отека. По данным ОКТ (СТС в зоне максимального отека) положительная динамика наблюдалась в 42% случаев (11 глаз), отсутствие динамики в 31% случаев (8 глаз) и отрицательная динамика в 27% случаев (7 глаз). На рис. 13 приведен пример одного из случаев рефрактерного отека с положительной динамикой после использования бромфенака. Положительная динамика отмечалась у разнородной подгруппы пациентов, среди которых встречались лица с декомпенсированным СД (гликированный гемоглобин HbA1C более 9%). У всех пациентов подгруппы отмечалась сопутствующая артериальная гипертензия I-III степени. Статистически значимого уровня корреляций между уровнем АД, стажем СД и стадией диабетической ретинопатии и направлением изменения толщины сетчатки по данным ОКТ найдено не было. 44

Рис. 13. Пациентка М., 51 лет, СД II типа (стаж СД 5 лет, антигиперлипидемическая терапия). В анамнезе панретинальная ЛКС в 2014 году и ЛКС по типу «решетки» в 2015 году. ОКТ левого глаза: А – до 45

начала использования бромфенака (ДМО в носовой половине макулы); Б – через 1 мес. после использования бромфенака (отмечается уменьшение площади и высоты отека). 46

Заключение Диабетический макулярный отек является серьезным угрожающим остроте зрения осложнением диабетической ретинопатии – широко и повсеместно распространенной патологии, одной из ведущих причин слепоты среди работающего населения. ДМО представляется хроническим заболеванием, склонным к рецидивам спонтанно и при декомпенсации общего состояния пациентов (повышении уровня АД, гликемии, изменении показателей липидного спектра). Следует отметить, что при данной патологии целью лечения является предупреждение дальнейшего ухудшения остроты зрения и стабилизация патологического процесса в сетчатке. Ни один из существующих методов не исключает риск рецидивов макулярного отека. Требуется регулярное наблюдение пациентов с ДМО офтальмологом для оценки состояния сетчатки и определения тактики лечения. Существующие возможности лечения пациентов с диабетическим макулярным отеком включают использование лазеркоагуляции сетчатки и интравитреальное введение препаратов (ингибиторов ангиогенеза и глюкокортикостероидов). Оба метода являются высокоэффективными в отношении лечения ДМО, однако имеют ряд ограничений. Метод лазеркоагуляции ограничен требованием к прозрачности оптических сред и не может быть использован при лечении центрально расположенных отеков. Применение ингибиторов ангиогенеза является инвазивным дорогостоящим патогенетическим методом лечения, требующим выполнения цикла интравитреальных инъекций, имеющих обширный спектр побочных эффектов. Патогенетически обосновано применение НПВС при диабетическом макулярном отеке. Бромфенак – топический НПВС с низкой кратностью 47

применения и высокой проницаемостью в ткани глазного яблока. Нами было установлено, что у пациентов с нелеченными отеками применение бромфенака достоверно стабилизирует толщину сетчатки и более чем в трети случаев улучшает этот показатель. Применение бромфенака в виде инстилляций может позволить изменить тактику в отношении пациентов с впервые выявленными небольшими отеками, отсрочить на определенный промежуток времени применение ЛКС и ИВВИА. Кроме того, применение бромфенака, возможно, может снизить частоту необходимых ИВВИА, таким образом, повысив экономическую эффективность лечения и снизив число инвазивных вмешательств. Низкая кратность применения препарата и его безопасность позволяют говорить об ожидании хорошего уровня комплаентности у пациентов. Применение 0,09% бромфенака натрия может быть рекомендовано больным СД с впервые выявленным диабетическим макулярным отеком в качестве предварительной или дополнительной терапии, а также больным с рефрактерным МО для пролонгирования эффекта при использовании ингибиторов ангиогенеза, а также при невозможности выполнения лазерных и интравитреальных вмешательств. 48

Выводы 1. Учитывая наличие воспалительного компонента в патогенезе ДМО и обнаруженные в немногочисленных исследованиях при патологии макулярной сетчатки положительные эффекты 0,09% бромфенака натрия, можно считать патогенетически обоснованным его использование в лечении диабетического макулярного отека. В линейке нестероидных противовоспалительных препаратов 0,09% бромфенак натрия обладает некоторым преимуществом в виде лучшей проницаемости и меньшей кратности применения. 2. Как в группе с «наивным» ДМО, так и в группе с «рефрактерным» ДМО через 1 месяц после применения 0,09% бромфенака натрия при оценке толщины сетчатки в подавляющем большинстве случаев отмечалась стабилизация процесса и положительная динамика. Частота нарастания отека сетчатки после применения бромфенака в группе «наивных» МО была достоверно ниже частоты других исходов ( p=0,015, критерий Уилкоксона; стабилизация процесса в 59% случаев, положительная динамика в 38%, отрицательная – в 3%). Более высокая частота благоприятного исхода наблюдалась в подгруппе с фокальным ДМО. В группе «рефрактерных» МО частота нарастания отека сетчатки после применения бромфенака была также ниже частоты других исходов (p=0,042, критерий Уилкоксона; положительная динамика наблюдалась в 37% случаев, стабилизация процесса в 43% и отрицательная динамика в 20% случаев, которая в большинстве случаев может быть объяснена длительным стажем существования СД и его декомпенсацией). 49

3. Учитывая полученные результаты исследования и возможности современной медицины в лечении ДМО, можно рекомендовать использование 0,09% бромфенака натрия в следующих случаях: – в качестве сопровождающей терапии при лазерном лечении сетчатки и для пролонгирования эффекта при интравитреальном введении ингибиторов ангиогенеза; – в качестве предварительной терапии, особенно в случаях с фокальным «наивным» МО; – в качестве монотерапии при транзиторном МО; – при невозможности выполнения лазеркоагуляции сетчатки и интравитреальных инъекций. 50

Cписок использованных источников 1. Ahuja M. Topical Ocular Delivery of NSAIDs. / Ahuja M., Dhake A.S., Sharma S.K. et al. // The AAPS Journal – 2008. – V. 10. – №2. – P. 229241. 2. Alaa E.Radwan Bromfenac alone or with single intravitreal injection of bevacizumab or triamcinolone acetonide for treatment of uveitic macular edema / Alaa E.Radwan, Cheryl A.Arcinue, Paul Yang et al. // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol – 2013. – V. 251. – P. 1801–1806. 3. Antonetti D.A. Diabetic retinopathy. / Antonetti D.A., Klein R., Gardner T.W. // The New England Journal of Medicine – 2012. – V. 366 – № 13. – P. 1227-1239. 4. American association of clinical endocrinologists and american college of endocrinology – clinical practice guidelines for developing a diabetes mellitus comprehensive care plan // AACE AE – 2015. – Режим доступа к эл. ресурсу: http://insuphar-laboratories.ru/wp-content/uploads/dmguidelines-ccp.pdf 5. Ayaki M. Comparative assessment of the cytotoxicity of six antiinflammatory eyedrops in four cultured ocular surface cell lines, as determined by cell viability scores. / Ayaki M., Iwasawa A., Niwano Y. // Clinical Ophthalmology (Auckland, NZ) – 2012. – V. 6. – P. 1879-1884. 6. Bucolo С. Effects of topical indomethacin, bromfenac and nepafenac on lipopolysaccharide-induced ocular inflammation / Claudio Bucolo, Giuseppina Marrazzo, Chiara Bianca Maria Platania, Giovanni Luca Romano, Filippo Drago, Salvatore Salomone // Journal of Pharmacy and Pharmacology – 2014. – V. 66. – P. 954-960. 51

7. Cho H. Management of ocular inflammation and pain following cataract surgery: focus on bromfenac ophthalmic solution. / Cho H., Wolf K.J., Wolf E.J. // Clinical ophthalmology (Auckland, NZ). – 2009. – V. 3. – P. 199-210. 8. Ciulla T.A. Diabetic retinopathy and diabetic macular edema: Pathophysiology, screening, and novel therapies / Ciulla T.A., Amador A.G., Zinman B. // Diabetes Care.– 2003.– № 26.– P. 2653–2664. 9. Dolz-Marco R. Treatment decisions in diabetic macular edema based on optical coherence tomography retinal thickness map: LET classification / Dolz-Marco R., Abreu-González R., Alonso-Plasencia M. et al. // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol – 2014. – V. 252. – P. 1687–1688. 10.Early photocoagulation for diabetic retinopathy / Early treatment diabetic retinopathy study research group // Ophthalmology – 1991. – V. 98. – P. 766–785. 11. Endo N. Efficacy of bromfenac sodium ophthalmic solution in preventing cystoid macular oedema after cataract surgery in patients with diabetes. / Endo N., Kato S., Haruyama K. et al. // Acta Ophthalmol. – 2010. – V. 88. – №8. – P. 896-900. 12.Flaxel C. Prospective randomized controlled trial of combination ranibizumab (Lucentis) and bromfenac (Xibrom) for neovascular agerelated macular degeneration: a pilot study. / Flaxel C., Schain M.B., Hamon S.C., et al. // Retina – 2012. – V. 32. - № 3. – P. 417–423. 13. Frank R.N. Diabetic retinopathy and systemic factors. / Frank R.N. // Middle East Afr J Ophthalmol – 2015. – V. 22. – P. 151-156. 14. Fujishima H. Efficacy of bromfenac sodium ophthalmic solution for treatment of dry eye disease. / Fujishima H., Fuseya M., Ogata M. et al. // Asia Pac J Ophthalmol (Phila) – 2015. – V. 4. – №1. – P. 9-13. 52

15. Hee M.R. Topography of diabetic macular edema with optical coherence tomography / M.R.Hee, C.A.Puliafito, J.S.Duker et al. // Ophthalmology – 1998. – V.105 – № 2. – P. 360–370. 16. Heier J.S. Vitreous nonsteroidal antiinflammatory drug concentrations and prostaglandin E2 levels in vitreoectomy patients treated with ketorolac 0.4%, bromfenak 0.09% and nepafenak 0.1% / Heier J. S., Awh C. C., Busbee B. G. et al. // Retina – 2009. – V. 29. – №9. – P. 1310-1313. 17. International Diabetic Federation Global guideline for type 2 diabetes // I D F – 2 0 1 2. – Режим доступа к эл. ресурсу: http://www.idf.org/sites/default/files/IDF%20T2DM%20Guideline.pdf 18. Joussen, A.M. Vascular Retinal Disease / Antonia M. Joussen, Thomas W. Gardner, Bernd Kirchhof, Stephen J. Ryan // Springer-Verlan Berlin Heldeinberg – 2007 – P.353-370. 19. Kaštelan S. Inflammation and Pharmacological Treatment in Diabetic Retinopathy. / Tomić M., Gverović Antunica A., Salopek Rabatić J., Ljubić S. // Mediators of Inflammation – 2013; – Режим доступа к эл. ресурсу: http://www.hindawi.com/journals/mi/2013/213130/ 20. Ke T.L. Nepafenac, a unique nonsteroidal prodrug with potential utility in the treatment of trauma-induced ocular inflammation: II. In vitro bioactivation and permeation of external ocular barriers. / Ke T.L., Graff G., Spellman J.M., Yanni J.M. // Inflammation – 2000. – V. 24. – P. 371384. 21. Kida T. Pharmacokinetics and Efficacy of Topically Applied Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs in Retinochoroidal Tissues in Rabbits. / Kida T., Kozai S., Takahashi H., Isaka M., Tokushige H., Sakamoto T. // PLOS ONE. – 2014. – V. 9. – Режим доступа к эл. ресурсу: https://archive.org/details/pubmed-PMC4010472 53

22. Laursen M.L. Subthreshold micropulse diode laser treatment in diabetic macular oedema / Laursen M.L., Moeller F., Sander B. et al. // Br. J. Ophthalmol.– 2004.– Vol. 88.– P.1173–1179. 23. Mookiah M.R.K. Application of different imaging modalities for diagnosis of Diabetic Macular Edema: A review / Mookiah M.R., Acharya U.R., Fujita H. et al. // Comput. Biol. Med. – 2015. – Режим доступа к эл. ресурсу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26453760 24. Rao R.C. Diabetic retinopathy / Rao RC, Dlouhy BJ. // The New England Journal of Medicine – 2012. – V. 367 – № 2. – P. 184. 25. Russo A. Topical Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs for Macular Edema. / Russo A., Costagliola C., Delcassi L. et al. / / Mediators of Inflammation – 2013. – Режим доступа к эл. ресурсу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3818914/ 26. Scott D. S. Increased Prostaglandin E2 (PgE2) Levels in Proliferative Diabetic Retinopathy, and Correlation with VEGF and Inflammatory Cytokines / Scott D. Schoenberger, Stephen J. Kim, Jinsong Sheng, Kasra A. Rezaei, Maziar Lalezary, Edward Cherney // Investigative Ophthalmology & Visual Science – 2012. – V. 53 – P. 5906-5911. 27. Shimura M. Topical bromfenac reduces the frequency of intravitreal bevacizumab in patients with branch retinal vein occlusion / Shimura M., Yasuda K. // Br J Ophthalmol – 2015. – V. 99. – P. 215–219. 28. Tejerina A.N. One-year progression of diabetic subclinical macular edema in eyes with mild nonproliferative diabetic retinopathy: location of the increase in retinal thickness. / Tejerina A.N., Vujosevic S., Varano M. et al. // Ophthalmic Reseach – 2015. – V. 54. – №3. – P. 118-123. 29. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group – The effect of intensive treatment of diabetes on the development and 54

progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes m e l l i t u s . // N Engl J Med – 1993. – V. 329. – P. 977-986. 30. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk ofcomplications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). // Lancet – 1998. – V. 352. – P. 837-953. 31. WHO Global status report on noncommunicable diseases 2014. // Geneva, World Health Organization – 2012. – Режим доступа к эл. ресурсу: http://www.era- edta.org/ekha/WHO_Global_Status_Report_on_NCDs_2014.pdf 32. Warren K.A. NSAIDs in combination therapy for the treatment of chronic pseudophakic cystoid macular edema. / Warren K.A., Bahrani H., Fox J.E. et al. // Retina. – 2010. . – V. 30. – №2. – P. 260-266. 33. Wyględowska-Promieńska D. Combination of bevacizumab and bromfenac therapy in age-related macular degeneration: A pilot study. / Wyględowska-Promieńska D., Piotrowska-Gwóźdź A., PiotrowskaSeweryn A. et al. // Medical Science Monitor  : International Medical Journal of Experimental and Clinical Research – 2014. – V. 20. – P. 1168-1175. 34. Yanai K. Corneal sensitivity after topical bromfenac sodium eye-drop instillation. / Yanai K., Huang J., Kadonosono K. et al. // Clinical Ophthalmology (Auckland, NZ) – 2013. – V. 7. – P. 741-744. 35. Астахов Ю.С., Шадричев Ф.Е., Лисочкина А.Б. Диабетическая ретинопатия // Офтальмология: Клинические рекомендации. Изд. 2е, испр. и доп. / Под ред. Л.К. Мошетовой, А.П. Нестерова, Е.А. Егорова. - М.: “ГОЭТАР-Медиа”, 2009. - С. 186-217. 55

36. Григорьева Н.Н. Диабетический макулярный отек: современные возможности диагностики / Григорьева Н.Н., Шкляров Е.Б., Шадричев Ф.Е., Астахов Ю.С. // Вестник офтальмологии – 2008. – № 3. – С. 23-25. 37. Дугина А.Е. Победить воспаление: рациональное применение НПВС в офтальмологии / Дугина А.Е. // РМЖ «Клиническая офтальмология» – 2015. – № 3. – С. 139-145. 38. Зайнуллина С.А. Диабетический макулярный отек, клиника, диагностика (обзор литературы) / Зайнуллина С.А., Файзрахманов Р.Р., Ярмухаметова А.Л. // Восток-Запад – 2012; – с. 275. 39. Ме ж р е г и о н а л ь н а я о р г а н и з а ц и я « Ас с о ц и а ц и я в р ач е й офтальмологов» Диагностика и лечение диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека. Федеральные клинические рекомендации // М., 2013. 40. ФГУ МНТК «Микрохирургия глаза им. С.Н.Федорова» Мед и ц и н с ка я а ка д е м и я п о с л ед и п л ом н о го о б р а з о ва н и я Диабетическая ретинопатия. Сертификационный курс // СПб. – 2 0 1 2 .– Режим доступа к эл. ресурсу: http://www.mntk.spb.ru/specialists/training/lecture_materials/ 41.Хайман Х. Атлас по ангиографии глазного дна / Хайнрих Хайман, Ульрих Кельнер, Михаель Фёрстер; пер. с англ.; под общей ред. Ю.С. Астахова, А.Б. Лисочкиной. // М.:Мед-пресс информ, 2008. – С. 106-110. 56

Рецензии:

Авторизуйтесь, чтобы добавить рецензию

- у работы пока нет рецензий -

Отзывы:

Авторизуйтесь, чтобы оставить отзыв