Паучий яд затыкает активность нервных клеток молекулярными пробками

0   35   0

Биология
10 сент. 18:00


5b96c09e7966e104e84b4e1f

Молекулы полиаминов, содержащиеся в яде некоторых пауков, застревают в рецепторах к глутамату и таким образом нарушают передачу сигналов между нервными клетками.

Сотрудники Института биоорганической химии РАН, Московского физико-технического института и Колумбийского университета в Нью-Йорке изучили взаимодействие ряда токсинов с AMPA-рецепторами к нейромедиатору глутамату, проницаемыми для кальция (CP-AMPAR). Криоэлектронная микроскопия и электрофизиологические эксперименты показали, что класс веществ, называемых полиаминами, блокирует CP-AMPAR, буквально затыкая их. Научная статья опубликована в журнале Neuron.

Глутамат, он же глутаминовая кислота, — важнейшее сигнальное вещество в нервной системе человека и других позвоночных. Передача импульсов посредством этого соединения крайне важна для правильного развития нервной системы и ее дальнейшего функционирования. Нейроны и клетки некоторых других типов тканей имеют рецепторы к глутамату, отличающиеся строением и скоростью реагирования на молекулы нейромедиатора. Изменение чувствительности нервных клеток к глутамату лежит в основе молекулярных механизмов пластичности, обеспечивающих запоминание информации и обучение новым навыкам.

Пожалуй, наиболее важный и распространенный из рецепторов глутамата — AMPA, названный так по первому обнаруженному его агонисту — α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоте. Она действует на рецептор примерно так же, как «родной» глутамат. AMPA-рецептор (AMPAR) представляет собой несколько связанных друг с другом полипептидов (длинных цепочек аминокислот), встроенных в мембрану клетки. Полипептиды при этом расположены по кругу, и между ними есть пространство — пора. Через нее в клетку или из нее могут проходить ионы некоторых металлов, в основном натрия. Но перемещение этих ионов через AMPA-рецепторы возможно только тогда, когда образуемый рецептором канал в мембране открыт и не заблокирован. Открывается он, когда к AMPAR с наружной стороны клеточной мембраны присоединяются молекулы глутамата. Блокирование канала происходит за счет других соединений, например полиаминов — органических молекул, у которых несколько присоединенных к углеродам атомов водорода заменены на группу -NH2.

Авторы статьи, о которой идет речь, изучили механизмы, по которым полиамины блокируют AMPA-рецепторы. Раньше можно было только констатировать сам факт такой блокировки, а теперь методы определения структуры молекул, такие как криоэлектронная микроскопия, позволяют «заморозить» один и тот же комплекс веществ в разных состояниях и таким образом отследить изменение его строения во времени. Этим методом и воспользовались ученые: они выделяли из клеток почки эмбриона человека HEK293 AMPAR, пропускающие не только натрий, но и кальций (CP-AMPAR), и воздействовали на них полиаминами. Некоторые из них, спермин и спермидин, образуются в организме человека, т.е. являются эндогенными. Другие использованные блокаторы проницаемых для кальция AMPA-рецепторов производятся пауками: NASPM — синтетический аналог яда японского Nephila clavata, а AgTx-636 — яд Argiope lobata, встречающегося в Алжире и Крыму. Комплексы CP-AMPAR с названными блокаторами «фотографировали» с помощью криоэлектронной микроскопии, а их состояние (открытое, закрытое или заблокированное) определяли методикой patch-clamp — в данном случае регистрируя ток, проходящий через отдельно взятый AMPA-рецептор.

Ученые выяснили, что полиамины — блокаторы проницаемых для кальция AMPA-рецепторов — работают только тогда, когда ионные каналы этих рецепторов открыты, то есть в присутствии молекул глутамата. AgTx-636, NASPM, спермидин и прочие подобные соединения входят внутрь CP-AMPAR и закрывают собой просвет их каналов. Их положение при этом похоже на пробку, застрявшую в горлышке винной бутылки при попытке продавить ее внутрь.

Информация, полученная в ходе исследования, важна не только для фундаментальной науки. Блокирование проницаемых для кальция рецепторов к глутамату типа AMPA может быть полезно для некоторых медицинских целей — например, чтобы ограничивать избыточную активность нервных клеток, способную привести к эпилептическим припадкам. Чтобы разработать эффективный и избирательный препарат для этой цели, необходимо хорошо представлять себе, как именно полиамины и подобные вещества влияют на структуру AMPA-рецепторов.


Автор: chrdk.ru

Источник: chrdk.ru


0



Для лиц старше 18 лет