Несмотря на неоднозначную ценность полногеномного поиска ассоциаций (GWAS), встречаемость отдельных мутаций позволяет предсказывать склонность популяций к определенным заболеваниям. Например, однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) гена GDF5 rs143383 и rs143384 ассоциируются с повышенным в 1,3–1,8 раза риском остеоартроза у жителей Японии и Китая. Помимо артритов дефекты этого гена, кодирующего ростовой дифференцировочный фактор 5 (growth differentiation factor 5), связаны с аномалиями роста, в частности уменьшением длины костей. При этом анализ подобных SNP показывает, что они, вероятно, прошли положительный естественный отбор и в древности служили адаптивными признаками.

Причины, по которым отбор прошли мутации, связанные с небольшим ростом и артритами, неясны. Чтобы восполнить пробел, специалисты из Гарвардского университета и других учреждений изучили геном человека и мышей. На первом этапе авторы вывели линии грызунов с разными полиморфизмами ортолога Gdf5. Дело в том, что прошлые работы не позволяют установить точное местоположение целевых изменений: возможный диапазон превышает 100 килобаз. Затем у подопытных особей отслеживали деформации скелета. Анализ показал, что критические повреждения костей вызывали цис-регуляторные элементы в пределах 30 килобаз ниже Gdf5. В эмбрионах человека область включала 37 килобаз.

Кроме того, в районе локуса человеческого GDF5 ученые обнаружили ранее неизвестный участок ДНК, получивший название GROW1, с обратной функцией. В отличие от полиморфизмов, он стимулировал рост длинных костей и имел структуру, типичную для энхансеров, которые способствуют развитию хондроцитов (клеток хрящевой ткани). После этого команда с помощью базы 1000 Genomes исследовала крупную область гена на предмет дефектов в человеческих популяциях. Это позволило выявить общий полиморфизм rs4911178 — он встречался в крайне консервативной последовательности внутри GROW1, причем у людей обычно предполагал замену гуанина на аденин, а у иных плацентарных — наоборот.

Распространенность полиморфного локуса GROW1 в зависимости от региона происхождения. Красный цвет соответствует отсутствию, синий — наличию патологического A-аллеля / ©Terence D Capellini et al., Nature Genetics, 2017

Как показали дальнейшие опыты, подобная замена приводит к подавлению энхансера. Наконец, чтобы прояснить возникновение признака, ученые сравнили структуру участка, соответствующего rs4911178, в геноме разных рас. Всего они рассмотрели 1091 гаплотип. Согласно результатам, отсутствие полиморфизма сопровождалось высоким разнообразием последовательностей и чаще наблюдалось у африканцев. Все носители мутации, в свою очередь, оказались также обладателями тесно связанных гаплотипов, и, как правило, происходили из Евразии. Аналогичные дефекты были найдены в образцах неандертальцев и денисовского человека — вымерших представителей рода людей, деливших с современным человеком общую территорию.

По словам ученых, полученные данные позволяют предположить, что подавление энхансера GROW1 в некоторых популяциях могло произойти в период миграции общего предка человека из Африки в Азию около 130–50 тысяч лет назад. Сопровождавшее исход изменение климата требовало адаптации людей к похолоданию — и она проявилась в уменьшении размеров скелета, способствующем экономии тепла. Это согласуется с правилом Аллена: животные, обитающие в северных широтах, развивают менее выступающие части тела по сравнению с родственными таксонами на юге. Таким образом, потребность в сохранении тепла, считают авторы, могла превзойти побочные эффекты в виде болей в суставах.

Статья опубликована в журнале Nature Genetics.