На собрании Американского химического общества немецкие ученые рассказали о белке, который связан одновременно с тревожностью, стрессом, ожирением и хронической болью. Если его отключить, можно избавить человека от всех этих недугов. Пока, правда, эксперименты проводились только на мышах.

Белок FKBP51 участвует в регуляции системы «гипоталамус — гипофиз — надпочечники». Работа этой системы непосредственно связана с эффектом стресса. В ответ на стресс гипоталамус вырабатывает кортиколиберин. Это вещество вызывает выработку адренокортикотропного гормона в гипофизе, а под действием этого гормона надпочечники синтезируют гормон стресса — кортизол. Под действием кортизола учащается сердцебиение, растет кровяное давление, уменьшается потребление глюкозы, чтобы ее как можно дольше хватало (это может пригодиться в условиях, вызвавших стресс).

Хотя стресс — это механизм адаптации к сложным условиям, он сам может стать проблемой. Например, вызвать ожирение, так как организм под его действием стремится запасать, а не тратить глюкозу. Стрессовое состояние — один из маркеров тревожного расстройства, когда ответ на угрозу происходит без реальной угрозы. Кроме того, кортизол подавляет иммунную систему, что тоже может быть чревато, если стресс частый.

Система «гипоталамус — гипофиз — надпочечники» регулируется по принципу отрицательной обратной связи. Это значит, что ее работу запускает низкий уровень кортизола. Если этого гормона мало, гипоталамус начинает вырабатыватьь кортиколиберин и так далее, по цепочке. Кортизол связывается со специальными рецепторами в гипоталамусе, и если его становится слишком много, то гипоталамус перестает «варить» кортизол, пока уровень гормона снова не упадет.

Белок FKBP51, как оказалось, связывается с рецепторами, специфическими для кортизола в гипоталамусе, и снижает их эффективность. Это значит, что под действием белка гипоталамус не успокоится и кортизола меньше не станет, что приведет к неприятным последствиям постоянного стресса, описанным выше.

Ученые изучили белок и определили его активный центр, то есть то место, которым он умеет связываться с рецептором. Они нашли лиганд — вещество под названием SAFit2, которое тоже подходит к активному центру фермента FKBP51. Таким образом, можно заместить белок и не допустить его до рецепторов, чувствительных к кортизолу.

На собрании Американского химического общества автор исследований по этой теме рассказал про уже практические успехи, которых ему с коллегами удалось достичь за последние годы, изучая FKBP51.

Во-первых, — и это самое последнее открытие — удалось уменьшить стресс у мышей. Животных лечили SAFit2 и эсциталопрамом, распространенным препаратом от депрессии и тревожного расстройства, который блокирует обратный захват серотонина. Чтобы выяснить, как сработают лекарства, мышей опускали в сосуд с водой, из которого нельзя выбраться, и ждали, когда те сдадутся и перестанут грести. Дольше всего упирались как раз те, кого лечили обоими препаратами, причем эффект был синергическим, то есть такие мыши были стрессоустойчивее, чем другие, которых лечили только антидепрессантом или SAFit2.

Во-вторых, выяснилось, что отключение FKBP51 сдерживает ожирение. Мыши, которые сидели на диете, богатой жирами, не набирали массу, если у них блокировали белок FKBP51 с помощью лиганда. Как пишут ученые, такая диета — сама по себе стресс-фактор, а кортизол еще и уменьшал усвоение глюкозы и накопление жира, что приводило к ожирению. Заблокированный же FKBP51 не мешал нормальному усвоению глюкозы, так что грызуны оставались в форме.

В-третьих, блокада белка FKBP51 снизила чувствительность к боли у грызунов. Мышам делали разрез кожи на ноге, а затем испытывали их с помощью нитей фон Фрея — под прямым углом прижимали нить к коже, как бы кололи ей, пока нить не начнет сгибаться. Нити фон Фрея разной жесткости, и по жесткости нити, от которой мышь отдернет лапу, можно понять, как сильна ее чувствительность к боли. Животные, которых лечили блокадой с помощью SAFit2, переносили боль намного лучше контрольных — чувствительность снизилась более, чем в два раза. По мнению авторов работы, блокада FKBP51 поможет людям, страдающим от хронических болей.

По словам ведущего автора исследований ингибитора белка FKBP51, SAFit2 пока не годится для лечения людей. Ученые работают над его модификацией, потому что, как сказано в заключении одной из их статей, «показатели растворимости, метаболической стабильности и пероральной биодоступности SAFit2 далеки от желаемых для лекарственного средства для центральной нервной системы».