Можно считать, что все проявления жизни на планете одинаково прекрасны и имеют равные и неотъемлемые права на существование, но кого мы пытаемся обмануть? Есть организмы, смертельная опасность которых для человека очевидна, а вот полезность для кого-либо в природе, кроме них самих, вызывает сомнения.

Особенно это касается наших паразитов — их скорейшее вымирание можно считать одной из вожделенных задач человечества. Скажем, вирус натуральной оспы с 1977 года официально вымер, и никто по этому поводу особо не страдает. Вот бы повторить этот опыт ещё с какой-нибудь заразой! Например, с малярией. Каждый год эта болезнь, вызываемая одноклеточным паразитом Plasmodium falciparum, уносит жизни более 2,7 млн человек, делая своего эксклюзивного распространителя — комара рода Anopheles — самым смертоносным животным на планете. Технология генного драйва, теоретически, позволяет уничтожить всю мировую популяцию малярийных комаров, или генно-модифицировать её, сделав невозможным перенос плазмодия. Как результат — плазмодий лишается единственного переносчика и вымирает. Мир свободен от малярии, все счастливы. Или всё-таки нет?

Упоминания о генном драйве всё чаще появляются в заголовках новостей. Одновременно самые серьёзные правительственные учреждения мира продолжают тратить целые бюджеты на исследования безопасности этой нашумевшей технологии. Действительно, на первый взгляд учёные получили в руки эдакие садовые ножницы, которыми при необходимости можно уверенно обрезать особенно надоевшие нам ветки древа жизни. Но давайте обо всём по порядку.

Изначально, генный драйв был предложен в начале 2000-х под впечатлением от ещё совсем недавно открытых «наводящихся эндонуклеаз» (homing endonuclease) Эти ферменты, как и положено любой порядочной эндонуклеазе, режут двойную цепь ДНК на чётко обозначенном участке. А сам ген находится внутри такого же участка, ровно посередине — справа и слева от него лежат половинки последовательности, разрезаемой им (запомним этот факт). Когда клетка поймёт, что в её ДНК многовато дырок — включится клеточная система репарации (восстановления) двойных разрывов. Разрыв «застраивается» нуклеотидами по шаблону, в качестве которого берётся максимально похожий участок ДНК. А самым похожим участком окажется фрагмент ДНК с геном «наводящейся эндонуклеазы» - вспомним какими последовательностями он окружён. Так система репарации клетки сама же встраивает ген эндонуклеазы в новое место.

Ген, не обременённый никакими полезными для организма функциями, успешно копирует себя — поэтому такой эгоизм поддерживается отбором на уровне генов. Вместе с тем, вред, который этот ген-паразит причиняет своему организму-носителю столь незначителен, что никак не штрафуется естественным отбором на уровне особи. Короче, эгоистичное поведение генов «наводящихся экзонуклеаз» полностью следует всем заветам Ричарда Докинза, а их тяга к поиску нового адреса прописки и дала им название «наводящиеся».

Но самое главное для нас — не сам факт безобразного эгоизма генов, а то, что механизм репарации как правило встраивает эти гены на гомологичную хромосому. Из школьного курса биологии, мы, если постараемся, обязательно вспомним, что хромосомы у нас (как и всех диплоидных организмов) парные не просто так. Одна из них досталась нам от папы, а другая от мамы и набор генов в них одинаковый — разве что сами эти гены могут быть представлены разными вариантами (аллелями). Нужна такая хитроумная конструкция не только для красоты, а в основном (хотя и не только) для удобства работы уже упомянутой системы ремонта ДНК — если из ДНК был потерян небольшой кусок — не беда, его всегда можно восстановить, взяв за образец вторую гомологичную хромосому из пары. И именно в эту вторую, гомологичную хромосому будет вписываться наш ген «наводящейся эндонуклеазы».

А теперь вспомним менделевские законы наследования. Когда от мамы и от папы мы получили разные формы (аллели) одного и того же гена, каждый из них будет наследоваться следующему поколению с вероятностью 50% (½). Но только если речь не идёт о «наводящейся эндонуклеазе». Доставшись от одного из родителей, этот наглый ген тут же найдёт себе место и на соседней, гомологичной хромосоме. А значит все 100% потомков станут его обладателями. Такая же картина повторится в следующем поколении. Эгоистичный ген будет стремительно распространяться по популяции.

В 2003-м году Остин Бёрт предложил использовать это свойство ушлого гена во благо человечества. А именно — для направленного уничтожения надоевших нам биологических видов. В теории, этот сценарий подходит для любого организма, размножающегося половым путём. Представим, что методами генной инженерии мы изменяем специфичность нашей эгоистичной эндонуклеазы и заставляем её наглый ген ненавязчиво влезать прямо в центр какого-нибудь безумно важного для размножения гена. Понятно, что это тут же его сломает. При этом важно, чтобы поломка этого гена вызывала стерильность только у одного пола — ведь должен же его кто-то распространять? Пусть, например, наша эгоистичная нуклеаза будет вызывать бесплодие у самок, тогда передавать её другим поколениям будут самцы. С каждым поколением доля самцов-носителей и бесплодных самок будет увеличиваться, пока наконец в популяции не останутся лишь они одни. Это поколение и станет последним. Вроде бы всё прекрасно! Но нет, оказалось, что жизнь далека от этого сценария.

Приучить эгоистичную нуклеазу распознавать именно нужные нам последовательности в генах комара оказалось не таким простым делом, поэтому технология могла так и остаться лишь смелым планом (pdf). Если бы не грянула очередная революция — открытие системы CRISPR-CAS9.

Не будем останавливаться на ней слишком подробно, благо — о ней и так написано немало. Но здорово осознавать, что эта система, созданная эволюцией сотни миллионов лет назад как аналог иммунитета у бактерий — настоящее воплощение модного нынче принципа модульности. Нуклеаза CAS9 чем-то похожа на высокоточную ракету, ведомую своеобразным модулем наведения — специальной молекулой «гидовой» РНК. Если эта РНК села на цепь ДНК — этот участок ДНК обязательно будет разрезан нуклеазой. При этом последовательность самой «гидовой» РНК может быть практически любой, а значит и навести нашу нуклеазу можно куда угодно.

Эти фантастические свойства системы и были использованы в новых концепциях генного драйва. Остальной сценарий нам уже знаком — половинки разрезаемого фрагмента окружают блок из тех генов, которые нужно «задрайвить» в популяцию. И здесь снова включается принцип модульности: мы можем «драйвить» практически любой ген, собирая блок из гена CAS9, гена «гидовой» РНК и практически любого гена (или генов!) целевой нагрузки, который мы хотим внести в нашу популяцию.

То есть для успеха коварного плана по искоренению малярии, комаров даже не нужно стерилизовать! Можно, например, распространить в их популяции гены антител к малярийному плазмодию, — и слюнные железы комаров навсегда перестанут быть уютным домом для этих паразитов. При этом, в идеале, для запуска волнообразного распространения генной модификации хватит единственного выпущенного на свободу ГМО-комарика. Для такой реакции учёные даже выдумали красивое название — мутагенная цепная реакция.

Но не слишком ли далеко мы зашли? Здравый смысл подсказывает, что в жизни всё очень часто идёт не по плану, а воображение быстро находит аналогию с ящиком Пандоры. Действительно, генный драйв, модифицирующий популяцию, легко распространяется и на весь биологический вид. Он необратим, а о его последствиях можно с уверенностью сказать, лишь поставив эксперимент в живой природе. Учёные оказываются буквально зажаты в порочном кругу из неприемлемых рисков. Мало того, получается, что побег из лаборатории даже одиночного генно-модифицированного животного с «драйвовыми» генами потенциально может привести к самым непредсказуемым последствиям. А уж какой тут простор для биотерроризма! Осознание этих простых истин пришло практически мгновенно, поэтому последние годы на западных исследователей, занимающихся изучением безопасности генного драйва, проливается настоящий дождь из государственных грантов.

И нужно сказать, что первые итоги их исследований успокаивают. Конец света опять отменяется. Математическое моделирование и лабораторные опыты показывают, что организмы способны довольно быстро вырабатывать устойчивость к генному драйву, за счёт мутаций в участках распознавания нуклеазы. В популяции достаточного размера всегда найдутся особи, обладающие устойчивым к драйву генотипом. Чем вреднее гены, которые мы насаждаем — тем быстрее будет распространяться устойчивость. И наоборот, если вредность гена не стоит затрат на приобретение устойчивости — устойчивость практически не проявляется. Другое, недавнее моделирование показывает, что ген может успешно «драйвить» в популяцию, только если его адаптивная цена не будет слишком большой. Да и количество ГМО-особей, необходимых для успешного запуска цепной мутагенной реакции сильно зависит от «вредности» вносимого гена, и измеряется уж никак не штуками.

Так что, судя по всему, предположения об опасности генного драйва изрядно преувеличены. Более того, оказывается само успешное внесение гена в популяцию требует борьбы с устойчивостью популяции к этому внесению — так, например, последние исследования предлагают использовать для этого целый набор различных «гидовых» РНК, которые будут наводить нуклеазу CAS9 на несколько независимых целей в геноме. Чем больше разных РНК используется — тем большим охват популяции мы получим, даже при внесении «вредных» генов.

Между тем, группа сотрудников Массачусетского технологического института предложила оригинальный механизм ограничения генного драйва. Он получил название daisy-chain — «цветочная гирлянда». В ней предлагается разнести необходимые для драйва элементы на разные хромосомы. Например, так: два из этих трёх изолированных элементов — целевой вносимый ген и ген гидовой РНК остаются окружёнными повторами и «драйвят» с помощью нуклеазы, а третий ген — ген этой самой нуклеазы CAS9, необходимой для драйва, сам к драйву не способен и передаётся по традиционным менделевским законам. В итоге, генный драйв есть, но он строго ограничен числом носителей третьего гена, играющего по менделевским правилам. Теперь любой драйв зависит от него. Если драйв имеет какую-то адаптивную цену, он распространяется лишь ограниченное число поколений, а затем исчезает — потому что, напрочь лишённый «эгоизма» третий ген очень быстро удаляется естественным отбором.

Теперь в ближайших планах авторов «гирлянды» — обкатка метода в дикой природе на микроскопических круглых червях нематодах. Между тем, британская фирма Oxitec уже более двух лет ведёт проект по снижению численности малярийных комаров в окрестностях города Эльдорадо в Бразилии. Правда, при этом применяется несколько урезанная версия генного драйва — фирма производит, а затем выпускает на свободу генно-модифицированных комаров-самцов. Спариваясь с дикими самками, подсадные комарики производят нежизнеспособное потомство, эффективно снижая численность собратьев по виду (по утверждению самой фирмы — более чем на 90%). Одновременно, из-за быстрой гибели потомства ГМО-особей, гены просто не получают возможности распространиться и цепной мутагенной реакции не происходит.

Ну и напоследок нельзя не вспомнить о Новой Зеландии. Пожалуй, эта страна знает больше всего о цене необдуманного вторжения в дела природы. Но тем не менее новозеландские экологи возлагают огромные надежды на генный драйв. На островах ведётся скурпулёзная подготовка к реализации одного из самых амбициозных экологических проектов в истории — Predator Free 2050. Само название как бы намекает, на то что до середины текущего столетия новозеландские экологи планируют полностью избавиться от хищников, обильно понаехавшим на острова вместе с людьми за предыдущую тысячу лет. Возможно, именно здесь генный драйв впервые будет опробован на млекопитающих, в первую очередь — грызунах, которые уже не одну сотню лет кошмарят местных какапо, кудлатых киви и прочих гигантантских уэт.

Разумный скепсис, тревоги и сомнения — всегда должны сопровождать любое вмешательство в природу. Но, по правде говоря, наш биологический вид на протяжении всей своей истории грубо менял эту природу под себя, не особо разбираясь в средствах. Так уж мы устроены. Но времена меняются, и, возможно, столь мощные биотехнологии, как генный драйв, наконец-то помогут нам перейти от грубой ломки биосферы к её аккуратному обустройству и мягкой, разумной подстройке под свои потребности.