Регуляторные агентства, в том числе и EMA, одобряют выход медикаментов в продажу на основании исследований, проведенных производителями. «Золотым стандартом» в сфере клинических испытаний лекарств принято считать рандомизированные контролируемые клинические исследования. Однако и в них возможны ошибки — на уровне дизайна работы, анализа результатов и их описания — способные привести к неправильной оценке эффективности препаратов. В частности, ценность исследований противораковых препаратов может снижаться из-за использования «суррогатных» конечных точек, таких как продолжительность жизни без прогрессирования болезни, которая часто не коррелирует с общей выживаемостью.

Хусейн Начи (Huseyin Naci) с кафедры политики здравоохранения Лондонской школы экономики и политических наук и его соавторы занимаются анализом качества клинических исследований. Ранее они показали, что большая часть онкологических лекарств, одобренных EMA в 2009-2013 годах, не увеличивает общую выживаемость пациентов и не улучшает качество жизни. В новом исследовании ученые проанализировали доказательную базу, на основании которой EMA одобрило новые противораковые препараты в 2014-2016 годах, и фокусировались на дизайне исследований и риске систематических ошибок.

Авторы рассмотрели 54 клинических исследования, посвященных 32 противораковым препаратам. Выяснилось, что 11 (20 процентов) из них не имели группы сравнения, два (4 процента) были не рандомизированы, а в двух рандомизированных исследованиях распределяли пациентов по группам только с разными дозами экспериментального препарата. Эффективность только семи препаратов подтверждали два и более исследований. Ученые обнаружили публикации 39 (из 41) рандомизированных клинических исследований, их они включили в свой обзор.Только в 10 из 39 рандомизированых исследований общая выживаемость пациентов была первичной конечной точкой. В 21 (54 процента) из них конечной точной была выживаемость без прогрессирования болезни, а в остальных оценивали реакцию заболевания на лечение, бессобытийную выживаемость или конечные точки безопасности.

Ученые констатируют, что количество исследований, в которых нет группы сравнения, растет, что увеличивает вероятность одобрения препарата. Однако даже при наличии группы сравнения, она может быть выбрана неадекватно. Кроме того, препараты, которые эффективны по отношению суррогатным конечным точкам, в реальности могут оказаться вредными.

Вероятность системных ошибок ученые определяли, используя методику Кокрейновского содружества, которая оценивает процесс рандомизации, отклонения от запланированных вмешательств, упущение результатов, оценку результатов и отбор результатов для отчета о работе. Всего 19 контролируемых рандомизированных исследований (49 процентов) имели высокий риск таких ошибок, два (5 процентов) вызывали вопросы, в 18 (46 процентов) риск ошибок был низок. Работы, которые оценивали общую выживаемость грешили таким риском реже, чем фокусирующиеся на суррогатных конечных точках.

Среди примеров пробелов в методологии опорных исследований ученые приводят исследование элотузумаба, которое было открытым (было известно, какие пациенты получают экспериментальный препарат), что могло повлиять на результат. В исследовании ниволумаба 16,5 процентов пациентов отозвали свое согласие на участие, что привело к «выпадению» большого количества результатов.

Авторы отметили, что осознают, что риск ошибок — еще не ошибки, и выявленные методологические недостатки не всегда могли приводить к искажениям результата. Кроме того, некоторые ошибки неизбежны в связи со сложностью онкологических исследований.

Сравнив публикации об исследованиях в научной литературе и европейских отчетах по оценке лекарственных препаратов, ученые обнаружили дополнительные факторы риска системных ошибок. Отличия в этих публикациях показали дополнительные проблемы в восьми исследованиях.

Эксперты регуляторного агентства обнаружили проблемы, которые не входят в стандартные системы оценки, в доказательной базе 10 из 32 препаратов. Например, производителям олапариба рецензенты рекомендовали взять в качестве конечных точек исследования общую выживаемость, но их советом не воспользовались. Целевую группу, для которой препарат должен предназначаться, выбрали ретроспективно. Кроме того, научно-консультативная группа не могла определиться с тем, каков на самом деле эффект препарата в этой популяции пациентов из-за недостатков небольшого исследования с большим количеством цензурированных наблюдений для анализа выживаемости без прогрессии болезни при отсутствии улучшения общей выживаемости. Эти ограничения не были отражены в опубликованной научной статье.

Ученые пишут, что исследователи и клиницисты должны лучше оценивать возможность ошибок и то, насколько новые противораковые препараты действительно полезны для пациентов.

В редакционной статье в The BMJ Элизабет Махейс (Elisabeth Mahase), отвечающая в издании за клинические новости, отметила, что неопределенность и преувеличение доказательств эффективности лекарств против рака «приносят непосредственный вред, если пациенты рискуют столкнуться с тяжелыми или смертельными побочными эффектами без ощутимой пользы, отказавшись от более эффективного и безопасного лечения».

Требования к проведению клинических испытаний становятся все более жесткими, причем регуляторы все чаще требуют, чтобы полная информация об эффективности препаратов была доступна. В частности, в США ужесточили требования к обнародованию результатов клинических испытаний.