Так что, можно говорить о настоящем прорыве в лечении рака?

Результаты испытаний впечатляют, но для того, чтобы их добиться, потребовалась многолетняя работа научных коллективов по всему миру. Идея создания химерных антигенных рецепторов (CAR, от англ.сhimeric antigen receptor) принадлежит химику и иммунологу Зелигу Эшхару из Института наук имени Вейцмана в израильском Реховоте. В его же лаборатории в 1989 году были получены первые трансгенные Т-лимфоциты с этими рецепторами.

Впервые их применили в небольших клинических испытаниях при раке яичника уже в 1996 году, правда, с весьма скромными результатами. Совершенствование технологии CAR длится десятилетиями, и число лабораторных, доклинических и клинических испытаний в настоящее время растет экспоненциально. По состоянию на конец 2014 года в мире было зарегистрировано 91 клиническое исследование с применением CAR-лимфоцитов, из них 58 — для лечения различных видов рака крови.

Как видно из новостей, нескольким исследовательским коллективам уже удалось добиться успехов на ранних стадиях испытаний. Растущий интерес к технологии CAR позволяет ожидать, что таких новостей будет становиться все больше и больше.

В чем суть такого лечения?

Главная особенность лечения с помощью трансгенных Т-лимфоцитов с CAR — это его специфичность. Химерный рецептор позволяет лимфоциту точно распознавать только опухолевые клетки, подлежащие уничтожению. Но просто распознать их — это мало, лимфоцит при этом должен активироваться, чтобы атаковать клетку-мишень. Для этого CAR содержит фрагмент, который активирует Т-лимфоцит при контакте с заданным типом клеток.

Что такое химерные рецепторы? Как вообще это работает?

Чтобы понять, как работают трансгенные лимфоциты, нужно сказать несколько слов об обычных. Природный Т-лимфоцит имеет на поверхности рецепторные комплексы, которые состоят из собственно Т-клеточного рецептора (TCR), связанного с сигнальным модулем CD3 (он состоит из трех частей: CD3δε, CD3γε и CD3ζζ, она же CD247). Все клетки организма имеют на поверхности белки главного комплекса гистосовместимости (МНС), которые «демонстрируют» иммунным клеткам фрагменты своих белков (антигенов). TCR распознает эти антигены, и если они чужеродны для организма, активирует лимфоцит посредством CD3. Активированный лимфоцит убивает зараженную клетку, или выделяет цитокины, привлекающие другие иммунные клетки.

Трансгенные лимфоциты вместо обычных рецепторных комплексов синтезируют искусственно созданные CAR. Химерными они называются, поскольку «собраны» в единую молекулу из разных по происхождению модулей. В самом простом случае их набор таков.

Внеклеточный антигенраспознающий домен представляет собой одноцепочечный изменяемый фрагмент моноклонального антитела (scFv). Он отвечает за связывание со специфичным антигеном на поверхности клеток-мишеней.

Гибкая шарнирная область (чаще всего используется шарнир иммуноглобулина G1). Необходима для отклонения антигенраспознающего фрагмента в стороны для облегчения его связывания с антигеном.

Трансмембранный участок служит для закрепления CAR на мембране лимфоцита и контакта внеклеточной и внутриклеточной частей рецептора. Как правило, является частью внутриклеточного домена.

Внутриклеточный сигнальный домен берется из T-рецепторного комплекса — это одна из цепей CD247 (CD3ζ). Его функция — активировать лимфоцит при связывании антигенраспознающего фрагмента с антигеном на поверхности искомой клетки.

Все эти модули собраны в одну аминокислотную последовательность, то есть кодируются одним геном. Такая конструкция рецептора позволяет целенаправленно активировать цитотоксические лимфоциты при контакте с клетками-мишенями (например, опухолевыми), не зависит от МНС и может распознавать любые антигены (не только пептидные).

Читать дальше.