Лекарства. Разнообразие смыслов

Когда вы слышите о новой разработке некой современной фармкомпании, то вряд ли представляете себе собирающих на лужайке целебные травы ученых-биологов или запертых в маленькой лаборатории алхимиков. Как же изобретаются новые лекарства и что они из себя представляют теперь, когда многие лечебные травы уже собраны и изучены?

Суть лекарства — то есть то, что помогает человеку выздороветь — заключается в активном веществе. Вкупе с разнообразными химическими добавками оно может стать, например, удобной для проглатывания цветной таблеткой. Говоря о лекарствах далее, мы будем иметь в виду их активные вещества. Есть несколько разных по своей химической природе типов лекарственных веществ, а в целом их можно разделить на две группы: малые молекулы (с молекулярной массой <500 дальтон, иногда используется менее жесткий предел — 900 дальтон) и биологические препараты (с большей молекулярной массой, обычно это белки или пептиды). На сегодняшний день малые молекулы доминируют на рынке, поэтому мы будем говорить именно о них. Смысл работы любого вещества, обладающего лекарственной активностью, заключается в том, что оно связывается с мишенью бактерии или вируса в организме человека, взаимодействует с другими молекулами, благодаря чему происходит улучшение состояния организма.

Пример сложного каскада реакций в нашем организме: сигнальный путь Wnt

Молекулярные основы препаратов

В организме человека протекает множество химических процессов. Их можно описать каскадами реакций, которые могут быть очень большими и сложными, как на рисунке выше. Развитие заболевания сопровождается нарушениями в каких-то химических процессах в организме. В каскадах реакций есть ключевые участники (некоторые молекулы, в большинстве случаев белки), которые в большей мере ответственны за происходящее. Для них, собственно, разрабатываются лекарства, то есть они становятся мишенями для них.

Поиск мишеней в процессе разработки лекарств

Однако белки — большие молекулы. Поэтому мало просто вычислить белок как мишень среди каскадов и сетей, нужно еще и определить на этой мишени конкретное место. Его называют активным сайтом. Взаимодействие правильного лекарства с этим самым местом и должно приводить к желаемому результату — улучшению самочувствия или выздоровлению.

Представьте себе замок и ключ. Взаимодействие лекарства с белком-мишенью — это и есть закрывание или открывание замка ключом. Чтобы лекарственная молекула могла взаимодействовать с необходимым центром белка, она должна соответствовать множеству физических, химических и даже просто геометрических требований. Замок должен подходить к ключу. Эти параметры могут быть довольно точно рассчитаны как раз с помощью компьютерных методов. Итак, молекула, которая обладает лекарственной активностью против определенного заболевания, связывается с активным сайтом белка-мишени, что модулирует его активность. Очень часто это модулирование заключается в ингибировании (подавлении) его взаимодействия с другими молекулами. Таким образом исправляются ошибки, то есть вылечивается заболевание. Однако важно заметить, что молекулярные механизмы воздействия лекарств на мишени и последующие изменения в каскадах реакций разнообразны и сложны.

Фарминдустрия и разработка лекарств

В среднем на разработку одного лекарства тратится от 1 до 2,5 млрд долларов и около 10–15 лет. Если мы уже знаем белок-мишень и тем более его активный сайт, то для первичного отбора молекул — кандидатов в лекарства можно провести компьютерный виртуальный скрининг или высокопроизводительный экспериментальный скрининг. Последнее значительно дороже.

При проведении высокопроизводительного скрининга используются роботизированные системы. Они позволяют добавлять сотни тысяч разных исследуемых веществ в лунки панелей со специальным образом подготовленной тестовой системой. Разнообразные детекторы регистрируют сигналы о взаимодействии исследуемого вещества в каждой лунке с белком-мишеньютестовой системы.

А теперь давайте представим, что мы можем моделировать то, что происходит в каждой лунке панели высокопроизводительного скрининга. Точнее, как будут взаимодействовать исследуемые молекулы (среди которых мы хотим найти обладающих лекарственной активностью) с белком-мишенью. В таком случае дорогую роботизированную систему можно заменить компьютерными программами, а вещества и белки — описанием их структур в определенном формате. Тогда с помощью компьютерных методов мы исключим вещества, которые плохо взаимодействуют с белком-мишенью, уменьшив количество веществ для экспериментальной проверки, что снизит затраты и увеличит шансы на успех.

Для решения задачи виртуального скрининга активно используется молекулярный докинг («стыковка»). Его суть заключается в моделировании взаимного расположения малой исследуемой молекулы и белка мишени. С помощью специальной скоринговой функции, приближенно описывающей энергию взаимодействия малой молекулы с белком-мишенью, программа докинга ранжирует исследуемые вещества. Используя ее результаты, можно выкинуть из дальнейшего рассмотрения вещества с плохими значениями скоринговой функции относительно некоторого порогового значения. Для виртуального скрининга мы можем взять наборы большего размера (библиотеки) химических соединений, чем для высокопроизводительного скрининга. Так как мы проверим соединения на этапе виртуального скрининга, в экспериментальную проверку попадет уже «обогащенный» набор соединений, то есть тех, что с большей вероятностью будут иметь лекарственную активность. Таким образом, рациональный дизайн лекарств начинается с компьютера. Далее, чтобы лекарство вышло на рынок, оно должно пройти множество преклинических и клинических испытаний. Но даже когда препарат уже применяется на практике, исследования не прекращаются, ведь нужно проверить, нет ли у него побочных эффектов, которые могут проявляться спустя годы. Наверное, одним из наиболее широко известных примеров такого рода побочек является эффект одного успокаивающего и снотворного средства. В 1960-е годы в Европе родились тысячи детей с врожденными уродствами: их матери во время беременности принимали не до конца изученный снотворный препарат (талидомид). Так, из 10 000–1 000 000 кандидатных молекул лишь одна обычно становится настоящим лекарством. Шансы на успех, как мы видим, крайне малы.

© iStock

Методы компьютерного дизайна лекарств

Какие еще компьютерные методы (помимо виртуального скрининга химических соединений) используются в разработке лекарств? Это может быть всевозможное моделирование, поиск подобных молекул, смена скелета молекулы и многое другое. У тех, кто занимается компьютерным дизайном лекарственных препаратов, есть целый арсенал специальных методик. В целом их принято разделять на те, что руководствуются знанием о структуре мишени, и те, что ориентируются на химическое соединение.

Читать далее...