Почти каждый раз, когда речь идёт о раке, мы слышим про мутации, из-за которых рак и начинается. Но у онкологических заболеваний много типов, они возникают в разных органах и из разных клеток, и обычно, когда говорят о мутациях, то обязательно уточняют, что это мутации, свойственные конкретному типу болезни.

Кроме того, раковая опухоль меняется со временем, становясь устойчивой к терапии, то есть у неё появились какие-то новые генетические аномалии, либо некие старые мутации вдруг вышли не первый план, став очень полезными (полезными для раковой клетки, естественно). По мере того, как мы всё больше узнавали о генетике рака, всё больше назревала потребность глобального и глубокого генетического анализа, который позволял бы сравнить большую часть злокачественных опухолей и понять общие закономерности их развития.

Именно этим занялись сотрудники Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG) Consortium, или, более коротко, из Pan-Cancer Project (то есть Всераковый, или, если угодно, Панраковый проект). В него вошли более 1300 исследователей из 37 стран, которые были распределены на 16 рабочих групп, занимающихся тем или иным большим вопросом из генетики рака. Они проанализировали 2658 полных последовательностей ДНК, относящихся к 38 типам опухолей (для сравнения анализировали ДНК здоровых клеток, взятых у тех же людей, у которых брали опухолевые образцы). Как известно, в ДНК есть кодирующие последовательности, которые кодируют белки, и есть некодирующие последовательности, которые, однако, могут влиять на то, что происходит с кодирующими. Большинство работ, посвящённых раковым мутациям, сосредоточены на кодирующих последовательностях. В отличите от них, в рамках Pan-Cancer Project было решено проанализировать и те мутации, которые могут быть свойственны раку, но которые лежат в некодирующей ДНК. Результаты работы появились на днях в виде шести статей в Nature и ещё ряда публикаций в других изданиях.

Как можно догадаться, количество и разнообразие мутаций оказалось весьма велико – мы уже как-то писали о том, что в трехсантиметровой опухоли можно насчитать их около ста тысяч. Однако главное было в том, что в них удалось выявить явные закономерности. Например, почти в каждом раке есть четыре или пять так называемых мутаций-драйверов – ведущих мутаций, которые повторяются раз от разу и которые в основном и помогают опухоли расти. Лишь у 5% опухолей таких драйверов не оказалось, однако, скорее всего, это не значит, что их нет, просто их именно что не удалось найти. Мутации-драйверы могут скрываться в некодирующей ДНК, и сейчас некоторые из них именно там и обнаружились, хотя нельзя сказать, что мутации-драйверы в некодирующих областях так уж сильно распространены.

Важный результат получили те исследователи, которые пытались описать мутационные узоры, свойственные раку. Мутации бывают разные – единичные замены нуклеотидов (генетических букв) в ДНК, или же замены сразу нескольких нуклеотидов, или вставки и выпадения небольших кусочков ДНК-последовательности. Вариантов может быть очень много, однако они укладываются в несколько комбинаций, в несколько типов общих структур, которые вполне можно описать и которые можно использовать для диагностики и разработки новых видов лечения. Правда, в данном случае «несколько» равно 97 типам мутационных узоров, однако важно, что их вполне ограниченное число.

Среди ДНК-проблем, которые приводят к раку, отдельно выделяют масштабные геномные перестройки (или, как их ещё называют, геномные катастрофы) вроде хромотрипсиса, когда какой-то участок хромосомы вдруг фрагментируется на множество кусков, которые потом сшиваются обратно, но уже в неправильном порядке (к тому же некоторые куски вообще могут потеряться). Таких структурных перестроек, как оказалось, тоже не бесконечно много, а всего 16. Это значит, что молекулярные события, которые происходят при подобных перестройках, взаимозависимы, и что вслед за одной структурной аномалией последует не абы какая, а вполне определённая другая аномалия.

О том, что в развитии раковых опухолей есть эволюционные закономерности, начали говорить ещё в 70-е годы прошлого века (об эволюционных законах рака мы немного рассказывалинесколько лет назад). Мутации в раковых клетках появляются не все сразу, а постепенно, и некоторые из них более полезны для раковой клетки, а другие менее; поскольку опухоль живёт в меняющейся среде – она захватывает новые пространства, пытается отразить атаки иммунитета и устоять перед терапией, то роль мутаций меняется.

Время от времени случается так, что клетки с определённой мутацией или несколькими мутациями получают преимущество и начинают доминировать в опухоли. Исходя из эволюционных представлений можно определить, какие мутационные процессы случились раньше, а какие позже. Понятно, что драйверные мутации случаются в самом начале развития опухоли, причём они нередко случаются за много лет до того, как человеку поставят диагноз – что заставляет задуматься о том, что нам чрезвычайно нужны достаточно дешёвые тесты, позволяющие обнаруживать такие мутации в рамках регулярной профилактики.

Что касается типа мутации, то это обычно удвоение гена или целого куска в хромосоме – так раковая клетка получает дополнительные копии тех генов, которые обеспечивают бесконтрольное деление. Конкретный удваивающийся ген может быть в одной опухоли одним, в другой опухоли – другим, но само удвоение, так или иначе, случится довольно рано, независимо от вида опухоли. А вот удвоение всего генома, что опять же можно наблюдать в раковых клетках, происходит довольно поздно.

Это лишь некоторые из выводов, сделанных по итогам почти десяти лет работы Pan-Cancer Project. Стоит подчеркнуть, что исследователи ставили себе задачу не просто описать особенности генома тех или иных видов рака, но и вывести общие закономерности, что во многом удалось. Однако теперь найденные закономерности нужно проверить в клинике. И здесь должен очень сильно помочь следующий проект Международного консорциума по изучению ракового генома, который собирает данные о более чем 100 тыс. онкологических больных – их медицинские истории помогут понять, как использовать найденные геномные закономерности раковых клеток для того, чтобы предсказать ход болезни и выбрать оптимальный способ лечения.