Эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий у женщин с ожирением

Дегтева Анастасия Евгеньевна

Эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий у женщин с ожирением

В выпускной квалификационной работе описываются результаты ретроспективного исследования применения методов вспомогательных репродуктивных технологий у 32 пациенток с индексом пассы тела более 30кг/м2 в сравнении с 33 пациентками с избыточной массой тела (индекс масс тела от 25 до 24.9кг/м2) и 29 пациентками с нормальной массой тела, показанием к использованию вспомогательных репродуктивных технологий у которых стало трубно-перитонеальное бесплодие вследствие отсутствия или непроходимости маточных труб или мужской фактор бесплодия. Изучены особенности стимуляции суперовуляции,частота наступления биохимической и клинической беременности, частота родов и способ родоразрешения в зависимости от наличия у женщин ожирения.

Медицина и здравоохранение

Дипломы

Вуз: Санкт-Петербургский государственный университет (СПбГУ)

ID: 587d366a5f1be77c40d58ede

UUID: 4a0c8dce-edc8-4d14-bab3-019d3b5b249f

Язык: Русский

Опубликовано: почти 8 лет назад

Просмотры: 25

Дегтева Анастасия Евгеньевна

Источник: Санкт-Петербургский государственный университет

Комментировать 0

Рецензировать 0

Скачать - 659852 bytes

Поделиться работой

ФГОУ ВПО «Санкт-Петербургскии ̆ государственныи ̆ университет» Кафедра акушерства, гинекологии и репродуктологии Допускается к защите Заведующии ̆ кафедрои ̆: Д.м.н., профессор Ниаури Д. А. ______________________ (подпись) « »______________20__г ВЫПУСКНАЯ КВАЛИФИКАЦИОННАЯ РАБОТА НА ТЕМУ: ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОГРАММ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ У ЖЕНЩИН С ОЖИРЕНИЕМ Выполнила студентка Дегтева Анастасия Евгеньевна 607 группы Научныи ̆ руководитель д.м.н. Гзгзян Александр Мкртичевич Санкт-Петербург 2016

ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ..................................................................................... 4 ВВЕДЕНИЕ..............................................................................................................6 1. Актуальность проблемы................................................................................... 6 2. Цель и задачи исследования.............................................................................7 Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ..............................................................................8 1.1. Общее определение. Факторы риска развития ожирения..........................8 1.2. Влияние ожирения на репродуктивную систему женщины....................10 1.3. Методы преодоления бесплодия у женщин с ожирением........................12 1.4. Эффективность программ ЭКО у женщин с ожирением.........................14 1.5. Особенности течения беременности у женщин, страдающих ожирением ………………………………………………………………………………19 1.6. Особенности течения родов и послеродового периода у женщин с ожирением..............................................................................................................23 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ................................................................24 2.1. Материалы исследования.............................................................................. 25 2.2. Методы исследования..................................................................................26 2.3. Протокол стимуляции овуляции в циклах ЭКО........................................27 2.4. Статистическая обработка...........................................................................28 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.....................................................29 3.1. Общая характеристика исследуемых женщин.............................................29 3.2. Сравнение показателей цикла ЭКО у женщин с ожирением, избыточной и нормальной массой тела....................................................................................... 30 3.3. Сравнение исходов программ вспомогательных репродуктивых технологий у женщин, страдающих ожирением, женщин с избыточной массой тела и женщин с нормальной массой тела............................................. 35 2

ЗАКЛЮЧЕНИЕ......................................................................................................38 ВЫВОДЫ............................................................................................................... 40 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ......................................................................................41 3

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ BMAL 1 – brain and muscle aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator CLOCK – Circadian Locomotor Output Cycles Kaput аГнРГ - агонисты гонадотропин-рилизинг гормона АМГ - антимюллеров гормон ВРТ – вспомогательные репродуктивные технологии ГРГ - гонадотропин-рилизинг-гормон ГСД – гестационный сахарный диабет ДНК – Дезоксирибонуклеиновая кислота ИКСИ(ICSI)- Интрацитоплазматическаяинъекция сперматозоида яйцеклетку ИМТ – индекс массы тела ЛГ – лютеинизирующий гормон МЗ РФ – Министерство здравоохранения Российской Федерации мРНК – матричная рибонуклеиновая кислота НГЭ - наружный генитальный эндометриоз ОБ – объем бедер ОТ – объем талии ПЭ – подсадка эмбриона рФСГ - рекомбинантный фолликуло-стимулирующий гормон СД – сахарный диабет СПКЯ – синдром поликистозных яичников УЗИ - ультразвуковое исследование ФГБУ – Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение ФСГ - фолликулостимулирующий гормон чМГ - человеческие менопаузальные гонадотропины 4 в

ЭКО – экстракорпоральное оплодотворение β-ХГЧ - бета субъединица хорионического гонадотропина 5

ВВЕДЕНИЕ 1. Актуальность проблемы Актуальность работы. Никакой болезнью не болеют так часто как ожирением. По данным Всемирной организации здравоохранения от 2014 года более 1,9 миллиарда взрослых людей в возрасте старше 18 лет имеют избыточный вес, из них 600 миллионов страдают от ожирения. За последние 30 лет распространенность ожирения увеличилась более чем в 2 раза. Если в 1980 году ожирением страдали 857 миллионов человек, то уже в 2014 году их количество возросло до 2 миллиардов человек. Россия находится на 4 месте среди самых «тучных» стран в мире. В среднем по популяции в России избыточный вес имеют 30-35% людей, а ожирение – у 20-25%. В различных возрастных группах данные показатели могу варьировать. Так, например, самый незначительный вклад вносит возрастная группа от 18 до 34 лет. Наиболее часто избыточный вес и ожирение встречается в возрастной группе от 35 до 55 лет. Так, у женщин данной возрастной категории избыток веса регистрируется у 75 процентов, а ожирение – примерно у 50%. Ожирение крайне негативно влияет не только на сердечно-сосудистую, эндокринную, пищеварительную систему, но также и на репродуктивное здоровье женщины. Нарушения менструальной функции при алиментарном ожирении чаще всего вторично и является следствием основного заболевания. Так у женщин с алиментарным ожирением в 6,1 раз чаще отмечаются явления нарушения менструальной функции и почти в 2 раза чаще первичное бесплодие. Наблюдается прямая зависимость между степенью ожирения и тяжестью овариальных нарушений: ановуляция, неполноценность лютеиновой фазы, также снижается кратность беременностей. При снижении массы тела изменяется гормональный профиль тучной женщины, а также увеличивается частота беременностей примерно на 29%, происходит восстановление 6

менструальной функции в среднем у 80% женщин (Мишарина Е.В., 2010; Потин В.В., 2007; Прилепская В.Н., 2006). Слабость родовой деятельности встречается у 10-35% женщин с ожирением, чаще встречается такая патология, как клинически узкий таз. В связи с этим повышается и уровень «акушерской агрессии» по отношению к ним: кесарево сечение – 10-28%, наложение акушерских щипцов. Гестоз, аномалии родовой деятельности, крупные размеры плода влияют на увеличение частоты асфиксии плода и новорожденного, а также родового травматизма как матери, так и новорожденного. Частота наступления беременности в цикле ЭКО без преждевременного снижения массы тела составляет 20-25%, что в целом на 10-15% ниже, чем в популяции. 2. Цель и задачи исследования Цель исследования:  Оценить эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий у женщин с избыточной массой тела и ожирением. Задачи исследования:  Оценить основные показатели циклов ВРТ у пациентов с бесплодием и ожирением, с избыточной и нормальной массой тела;  Оценить эффективность протоколов ЭКО у пациентов с избыточной массой тела и ожирением в сравнении с пациентами с бесплодием без сопутствующей эндокринной патологии (наступление биохимической и клинической беременности);  Оценить частоту родов, частоту родов живым плодом и способ родоразрешения у пациенток с ожирением в сравнении с пациентами с избыточной массой тела и пациентами с нормальной массой тела. 7

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Общее определение. Факторы риска развития ожирения Ожирение – хроническое, рецидивирующее заболевание, характеризующееся избыточным отложением жировой ткани в организме. [28] Основным критерием для определения наличия избыточного веса или ожирения является индекс массы тела (ИМТ), который рассчитывается по следующей формуле: ИМТ=вес/рост2 За норму берется интервал от 20 до 24,9. Избыточным вес считается при значении ИМТ от 25 до 29,9. Диагноз ожирения ставится при условии, что ИМТ >30. [74] Кроме значения индекса массы тела крайне необходимо учитывать распределение жировой ткани организма. Для этого измеряют соотношение окружности талии (ОТ) к окружности бедер (ОБ). Повышенным считается риск при окружности талии >93.9 у мужчин и >79.9 у женщин. Высокий риск выявляется при окружности талии >101.9 и >87.9 соответственно. Абдоминальное ожирение по-другому можно назвать андроидным (мужской тип, форма яблока). Гиноидное ожирение, или ожирение по женскому типу (форма груши) характеризуется преимущественным отложением жировой ткани преимуще ственно подкожно, в области бедер и ягодиц (глютеофеморальное). Также может встречаться смешанное, или промежуточное ожирение. Для смешанного типа характерна тенденция к относительно равномерному распределению жировой ткани по организму. [26] Алиментарно-конституциональное ожирение является по своей природе мультифакториальным и полипатогенетическим заболеванием. Его развитию способствует целый ряд факторов риска таких, как:  Малоактивный образ жизни; 8

 Генетически обусловленные нарушения ферментативной активности (повышение активности ферментов липогенеза и снижение активности липолитических ферментов);  Погрешности в характере и режиме питания (чрезмерное потребление углеводов, жиров, соли, сладких и алкогольных напитков, прием пищи на ночь и др.);  Психогенное переедание;  Физиологические состояния (лактация, беременность, климакс) и т.д. Как можно заметить, данные факторы риска развития ожирения вписываются в ритм жизни практически любого современного человека, особенно жителя мегаполиса. [21, 26, 28] Кроме того, в последние годы активно изучается взаимосвязь между нарушениями ритма сон-бодрствование с развитием ожирения. В одной из работ был выявлен интересный факт: женщины с продолжительностью сна около 5 часов весили, в среднем, на 3 кг больше, чем участницы эксперимента, которые спали по 7 часов. При ограничении длительности сна всего 4 часами в течение последовательных ночей у здоровых женщин выявлялось нарушение толерантности к глюкозе, а также снижение чувствительности к инсулину после нагрузки глюкозой. Такую взаимосвязь между депривацией сна и ожирением можно объяснить повышением аппетита, которое обусловлено изменением уровней лептина и/или грелина, приверженностью к высокоуглеводной диете, снижение расхода энергии вследствие общей слабости и утомляемости, а также изменением терморегуляции. [50] Новейшие исследования с применением ДНК-микрочипов выявили изменение в течение суток экспрессии 10-25% от всех генов в зависимости от их тканевой принадлежности. Десинхронизация ритмов может быть связана с нарушением работы молекулярных циркадных «часов», при этом особо важную роль среди других, так называемых «Clock белков», играют BMAL 1, PER2 и CLOCK. В 2005 г. Turek и соавт. впервые показали, что нарушение 9

функционирования CLOCK генов коррелирует с повышение риска развития ожирения, что затем было подтверждено во многих экспериментальных работах с использованием экспериментальных моделей животных с «наведенной» десинхронизацией ритмов. [50] 1.2. Влияние ожирения на репродуктивную систему женщины Увеличение массы жировой ткани приводит к усилению периферической конверсии андрогенов в эстрогены. У здоровых женщин соотношение эстрон/андростендион составляет 33, в то время как у женщин с избыточной массой тела и ожирением возрастает до 50. Данное соотношение отражает ароматазную активность. В крови у женщин с ожирением содержание эстрона в 2 раза выше, чем у женщин с нормальной массой тела. Эстрадиол стимулирует репликацию адипоцитов-предшественников, чем увеличивает синтез эстрогенов. [5] При ожирении также угнетается реакция 2гидроксилирования и повышается синтез 16-гидроксиэстрона и эстриола. Данные процессы способствуют развитию такого состояния, как хроническаягиперэстрогенемия, которое сенсибилизирует гонадотрофы гипофиза к гонадотропин-рилизинг-гормону (ГРГ). При этом снижается пороговый уровень эстриола, который необходим для начала овуляторного подъема лютеинизирующего гормона (ЛГ). Такая гиперстимуляция незрелых фолликулов приводит к их кистозному перерождению. [44] Кроме этого, инсулинорезистентность, возникающая при ожирении, также увеличивает чувствительность яичников к гонадотропной стимуляции и одновременно тормозит ароматизацию андрогенов в эстрогены. [5,7] Кроме того, есть данные, что и лептин участвует в патогенезе недостаточности яичников. [34, 55] В яичниках рецепторный аппарат лептина представлен во всех без исключения структурах и типах клеток (мРНКлептинового рецептора идентифицирована в ооцитах, премордиальных фолликулах, в гранулезных клетках фолликулов на различной стадии созревания, в цитоплазме клеток желтого тела и в текальных клетках. [34] Интересно, что лептин обладает ингибирующим действием на секрецию 10

инсулина и является антагонистом инсулина в жировой ткани и печени, тем самым способствуя развитию инсулинорезистентности. [28] Также лептин информирует гипоталамус о количестве жировой ткани, что необходимо для нормальной секреции ГРГ и продукции гонадотропинов. Лептин усиливает импульсную секрецию ГРГ гипоталамусом и ЛГ гипофизом. Кроме центрального действия, лептин оказывает также непосредственное влияние на половые органы. Так, например, врожденный дефицит лептина сопровождается гипогонадотропным гипогонадизмом. В последнее время появились данные о вероятном прямом влиянии лептина на фолликулогенез. [34] Наличие рецепторов лептина в ооцитах и предимплантационных эмбрионах позволяет предположить, что лептин прямо влияет на созревании, рост фолликулов и начальное дробление эмбриональных клеток. Избыток лептина у женщин с ожирением может способствовать нарушению созревания доминантного фолликула и сам процесс овуляции, тормозить продукцию эстриола и прогестерона гранулезными клетками яичников. [55]Кроме того, есть преположение, что лептин ослабляет эффект фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), что может быть очень важным для индукции суперовуляции в циклах экстракорпорального оплодотворения. Рецепторы были обнаружены в эндометрии. На протяжении менструального цикла количество рецепторов лептина постепенно повышается, достигая максимума в ранней секреторной фазе. В эндометрии у женщин с бесплодием и нормальной функцией яичников может выявляться пониженная рецепторность лептина. Существование лептиновых рецепторов в эндометрии подтверждает участие этого гормона в осуществлении подготовки и обеспечении имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Лептин входит в группу гормонов, обеспечивающих пролиферативные процессы эпителия и стромы эндометрия. Несостоятельность лептиновых рецепторов в эндометрии может вносить свой вклад в формирование так называемого «эндометриального фактора бесплодия». [34, 55] 11

Д о к а з а н а в з а и м о с в я з ь о ж и р е н и я и нарушений менструальной и репродуктивной функций: повышение риска аменореи, олигоменореи, меноррагии, ановуляции, дисфункциональных маточных кровотечений, гиперпластических процессов эндометрия, развития рака эндометрия. Все эти процессы, в свою очередь могут привести к бесплодию, чаще ановуляторного генеза, самопроизвольному прерыванию беременности, осложнениям течения беременности и родов. В результате проведенных европейскими учеными исследований было выяснено, что при повышении индекса массы тела (ИМТ) более 25 кг/м2 возможность забеременеть снижается на 4 % по сравнению с теми женщинами, чей ИМТ находится в пределах 18-25 кг/м2. [11] Для тех пациенток, которые страдают от ожирения (ИМТ составляет от 30 единиц), вероятность забеременеть без дополнительно медицинского вмешательства снижается на 26 %, а в более тяжелых случаях — на 43 %. Частота бесплодия у женщин с ожирением составляет 33,6% по сравнению с 18,6% у пациентов с нормальной массой тела.[11] 1.3. Методы преодоления бесплодия у женщин с ожирением Одно из самых ранних исследований, которое показало связь между ожирением и нарушением репродуктивной функции, было опубликовано в начале XX века Митчелом и Роджерсом (1922) по результатам наблюдения за тучными женщинами с ановуляторными менструальными циклами олигоаменореей. Дальнейшие исследования подтвердили связь ожирения и ановуляции. По последним данным, у женщин с индексом массы тела (ИМТ) > 27 кг/м ановуляторное бесплодие встречается в 3 раза чаще, чем у женщин с нормальной массой тела. [15] Для преодоления бесплодия у женщин с ожирением используются следующие методики: 1. Снижение массы тела до нормальных показателей. PasqualiR. и соавт. [22] оценивали эффекты снижения массы тела у 20 женщин с ожирением, гиперандрогенией и олиго-/ановуляцией. До 12

назначения диеты средний ИМТ составлял 32 кг/м, наблюдалась аменорея >3 месяцев, и повышенная концентрация андростендиона, тестостерона и дегидро эпиандро стерона сульфат а. Женщинам была назначена гипокалорийная диета от 1000 до 1500 калорий в день. Средняя потеря веса составила 9,7 кг. При этом наблюдалось значительное снижение ЛГ, уровня инсулина натощак и тестостерона. После снижения веса большинство циклов стали овуляторными, а у многих из ранее бесплодных женщин наступила беременность. Однако, снижение веса трудно достигнуть только диетой и физическими нагрузками. В большинстве случаев после снижения массы тела она нарастает вновь. В таком случае возникает необходимость присоединения медикаментозной терапии. При ИМТ > 40 кг/м показано хирургическое лечение ожирения [20,21]; 2. Стимуляция овуляции с помощью кломифена цитрата. По данным литературы эффективность данного метода преодоления бесплодия невелика. Частота наступления беременности составляет всего 1020%. Пациентки с ановуляторным бесплодием и сопутствующим ожирением или избыточной массой тела демонстрируют меньшую чувствительность к различным методам стимуляции овуляции. Кроме того, пациенткам с избыточной массой тела требуются более высокие дозы кломифена для успешной стимуляции овуляции. [19, 22] 3. Терапия гонадотроными гормонами проводятся при неэффективности индукции овуляции кломифена цитратом. Было выяснено, что индукция овуляции гонадотропинами у пациенток с ожирением требует более высоких доз гонадотропинов. При сочетании ожирения с СПКЯ суммарные дозы гонадотропинов гораздо выше, чем у пациенток с СПКЯ и нормальной массой тела. Индукция овуляции рекомбинантным ФСГ более физиологична по сравнению с мочевыми гонадотропинами, так как позволяет снизить риск синдрома гиперстимуляции яичников (с 33 до 15%), так как эти препараты не имеют активности ЛГ, как мочевые аналоги. Кроме того, снижается риск возникновения многоплодной 13

(с 10% до 5%) и неразвивающейся беременности. Частота наступления беременности при использовании мочевых и рекомбинантных гонатропинов сопоставима и равняется 43-45%. Даже при стимуляции рекомбинантным ФСГ сопутствующая инсулинорезистентность нарушает яичниковый ответ, что сопровождается увеличением потребности в препаратах ФСГ. В данном случае назначение метформина не повышает частоту овуляции и наступления беременности. [20, 22] 4. Применение вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО, ЭКО+ИКСИ) В случае неэффективности вышеуказанных методов лечения, а также при наличии трубного и/или мужского фактора бесплодия методом выбора с т а н о в и т с я э кс т р а ко р п о р а л ь н о е о п л од от во р е н и е л и б о д ру г и е вспомогательные репродуктивные технологии. 1.4. Эффективность программ ЭКО у женщин с ожирением Исследования, которые изучают влияние ожирения на эффективность лечения с использованием вспомогательных технологий, многочисленны, однако полученные результаты достаточно противоречивы. Многие исследователи говорят о неблагоприятном влиянии ожирения на исход ВРТ [23, 24, 35], но в то же время существуют работы, в которых связи между ИМТ и эффективности ЭКО обнаружено не было. [27] Конечно, предпочтительнее начинать программу ЭКО после нормализации массы тела [27], однако не всегда пациенткам удается снизить массу тела до желаемых результатов, а временной фактор остается очень ценным при использовании программ ВРТ. Dokras А и соавт. (2006) [26] провели интересное исследование по изучению особенностей ЭКО у пациенток с морбидным ожирением (ИМТ>40 кг/м). Частота отмены циклов у таких пациенток составила 25,3% по сравнению с 10,9% у женщин с избыточной массой тела. Частота отмены циклов у женщин с морбидным ожирением и СПКЯ оказалась еще выше - 33%. Пациенткам с высоким ИМТ требовалась более высокая доза гонадотропинов, а пиковый уровень эстрадиола в их 14

крови был ниже. Интересен тот факт, что частота наступления клинической беременности и родов оказалась одинаковой во всех группах. Наблюдалась прямая зависимость между показателями ИМТ и частотой развития гестоза, гестационного диабета, повышение акушерского вмешательства. Данные о влиянии ожирения на состояние эндометрия и как следствие процесс имплантации также неоднозначны. Wang J.X. и соавт. (2000) предполагают, что причиной снижения частоты наступления беременности может являться нарушение рецепторной чувствительности эндометрия [29], в то время как Wattanakumtornkul S. и Styne-Gross А. [30] на модели донорских ооцитов показали отсутствие неблагоприятного влияния ИМТ на толщину эндометрия. В то же время некоторые авторы (R. Onalan и соавт., 2009) рекомендуют всем пациенткам перед ЭКО выполнять гистероскопию из-за более высокой частоты полипов эндометрия у пациенток с ИМТ >30 кг/м 2 (до 52%) [37]. В 2008 году было проведено исследование по изучению исходов программ ВРТ у 4 групп пациенток с ожирением: с ожирением и СПКЯ, с ожирением без СПКЯ, без ожирения с СПКЯ и с нормальной массой тела без СПКЯ. У пациенток с нормальной массой тела и СПКЯ было получено больше фолликулов, ооцитов и эмбрионов, чем у пациенток без СПКЯ. При этом при СПКЯ и нормальной массе тела было затрачено меньше ампул гонадотропинов и получено больше ооцитов, чем при СПКЯ и ожирении. При ожирении без СПКЯ качество эмбрионов было лучше, чем при ожирении и СПКЯ. Частота имплантации меньше всех оказалась у пациенток с СПКЯ и ожирением, однако других значимых различий по клиническим исходам лечения выявлено не было [31]. Интересны исследования были проведены Fedorcsak Р. и соавт. в 2001 году [32]. Тип распределения жировой ткани также влияет на исход ВРТ. Абдоминальное ожирение сочетается с низкой частотой наступления беременности после ЭКО. Возможно, это связано с тем, что у пациенток абдоминальное ожирение часто сочетается с инсулинорезистентностью. 15

Таким пациенткам требовались более высокие дозы ФСГ, а также отмечался более низкий уровень эстрадиола во время стимуляции. После коррекции массы тела различий между инсулинорезистентными больными и пациентками без инсулинорезистентности найдено не было. В обеих группах при этом число полученных ооцитов и частота оплодотворения, имплантации и наступления беременности не различались. Таким образом, можно сделать вывод о том, что ожирение неблагоприятно влияет на количество получаемых ооцитов и потребность в гонадотропинах, независимо от сопутствующей инсулинорезистентности, что, в конечном итоге, снижает эффективность программы ЭКО. По некоторым данным, этот эффект может быть связан с действием лептина, который подавляет стимулирующий эффект ФСГ на стероидопродуцирующую функцию клеток гранулезы. [32, 35, 38] Колода Ю.А. (2010) [11] отмечает, что у женщин с феминным распределением жировой ткани в 51,6% случаев ожирение лишь сопутствует бесплодию, не вызывая гормональных и метаболических нарушений. У 48,6% женщин были выявлены инсулинорезистность, гиперандрогения, которые в свою очередь приводят к формированию метаболического синдрома и поликистозных яичников, данные патологии и становятся причиной бесплодия в дальнейшем. Для индукции суперовуляции у женщин с ожирением требуется увеличение суммарной дозы гонадотропинов, увеличение продолжительности стимуляции. Кроме того, в результате стимуляции суперовуляции отмечают получение меньшего числа фолликулов и ооцитов по сравнению с пациентками с нормальной массой тела. Интересно, что у пациенток с фоминым типом распределения жировой ткани требуется более высокая доза гоматропинов, чем у женщин с анероидным типом ожирения. Кроме того, у женщин с анероидным типом ожирения прослеживалась тенденция к получению большего числа ооцитов. Данных за отрицательное влияние ожирения на толщину эндометрия в день переноса получено не было. [11] 16

Интересные данные были получены американскими исследователями Sneed M.L. и совать. (2008) показали, что, в целом, ИМТ не оказывает влияния на исходы программ ВРТ, однако при анализе возрастных подгрупп выяснилось, что у молодых пациенток высокий ИМТ ухудшает результаты ЭКО, но с возрастом это влияние снижается [33]. Систематический обзор от 2013 года [52], объединивший результаты 37 исследований, показал, что пациентки с ИМТ > 25 кг/м 2 имеют меньшие шансы на наступление клинической беременности после ЭКО/ИКСИ по сравнению с женщинами с ИМТ < 25 кг/м2, они нуждаются в более высоких дозах гонадотропинов и имеют более высокую частоту невынашивания беременности. Данных о влиянии ИМТ на частоту родов живым плодом, отмену циклов, число ооцитов при пункции и риск синдрома гиперстимуляции оказалось недостаточно, чтобы делать какие-либо окончательные выводы. По другим данным, увеличение ИМТ серьезно влияет на процесс имплантации эмбриона в полость матки. Частота имплантации эмбриона в матку была 40,4% у худых женщин, 39,9% - женщин с нормальным весом, 38,5% - у женщин с избыточным весом и 30,9% - у имеющих ожирение. [32,41, 48] Заслуживают интере с работы, связывающие высокий риск самопроизвольного выкидыша в программе ЭКО и ПЭ с величиной ИМТ. Интересно, что между избыточной массой тела и гиперкоагуляцией также выявлена взаимосвязь. Доказанным фактом является утверждение, что метаболические нарушения могут приводить к патологическим отклонениям в системе гемостаза и способствовать проблемному течению беременности на любом сроке. Так, у женщин, имеющих ИМТ между 25 и 35, частота самопроизвольных абортов более чем в два раза выше по сравнению с пациентками с нормальной массой тела. [48, 74] Высокий ИМТ сопряжен с гиперинсулинемией, что само по себе является независимым фактором риска самопроизвольного аборта как при естественном зачатии, так и после лечения 17

методами ВРТ. Механизм невынашивания связан со снижением экспрессии эндометрием факторов, которые принимают непосредственное участие в имплантации. Другими факторами, способными усугублять дисфункцию эндометрия, является дисбаланс стероидных гормонов и цитокинов, они также связаны с высоким ИМТ. Гормон лептин, вырабатываемый жировой тканью, принимает участие в регуляции ангиогенеза и секреторной трансформации эндометрия, а, следовательно, влияет на имплантацию. [33, 55] Постоянный высокий уровень лептина, наблюдаемый при ожирении, может усугублять инсулинорезистентность и способствовать нарушению инвазии трофобласта. Landres и др., проанализировав в 2010 году кариотип абортусов после самопроизвольных выкидышей в первом триместре, выявил увеличение количества эмбрионов с анеуплоидией у женщин, индекс массы тела которых превышал 25 по сравнению с женщинами того же возраста с нормальным индексом массы тела.[52] При ретроспективном исследовании историй болезни на базе ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова МЗ РФ (2013) было выяснено, что наибольшая частота наступления клинической беременности из расчета на перенос эмбрионов была выявлена у женщин со сниженной массой тела (индекс массы тела (ИМТ) <18,5 кг/м2) и женщин с нормальной массой тела (ИМТ=18,5–24,99 кг/м2) группах. Частота наступления клинической беременности у женщин с нормальной массой тела была достоверно в 1,3 раза выше, чем у женщин с избыточным массой тела/ожирением и в 1,7 раза выше у женщин с дефицитом массы тела, чем с избыточной массой тела. Частота живорождения была наибольшей у женщин с нормальным весом – 32,4%. У женщин с дефицитом массы тела этот показатель составил 28,6%, с избыточной массой тела и ожирением – не превышал 23%. [25] Несмотря на проведенные исследования, четко не определено, влияет ли ожирение на эффективность программ ВРТ и если да, то каков механизмы или механизмы его влияния. Учитывая всемирный рост заболеваемости 18

ожирением, актуальность проблемы бесплодия, необходимо проведение новых, в том числе крупных, сравнительных, рандомизированных исследований по данной проблеме. Необходимо разработать наиболее эффективный и безопасный протокол, позволяющий не только повысить частоту наступления беременности, но и снижать риски сопутствующих осложнений как программ вспомогательных репродуктивных технологий, так и самой беременности у пациенток с избыточной массой тела и ожирением. 1.5. Особенности течения беременности у женщин, страдающих ожирением Ожирение – неблагоприятный фон для наступления беременности. Различные осложнения беременности (токсикоз, гестационный сахарный диабет, гестоз, плацентарная недостаточность, угроза прерывания беременности) гораздо чаще возникают у женщин с ожирением, нежели у женщин с нормальной массой Особенностью данных осложнений является раннее их начало, упорное течение и неэффективность проводимой терапии. Также ожирение – благодатная почва для возникновения экстрагенитальной патологии, которая также влияет на течение беременности, родов и послеродовый период. Например, 45% женщин, страдающих от ожирения, страдают от гипертензивных расстройств еще до беременности, у 12% отягощенный гинекологический анамнез (нарушение менструальной функции, бесплодие) и осложнения предыдущего периода гестации – невынашивание беременности (33,8%) и гестоза (43,6%). [12, 13, 14, 62] Женщины с ожирением попадают в группу риска по возникновению преэклампсии. Частота развития гестоза у женщин с ожирением превышает таковую у женщин с нормальной массой тела примерно в три раза. Кроме того, тяжелые формы гестоза (преэклампсия, эклампсия) встречаются у женщин с ожирением в 0,4-19% случаев по сравнению с 0-13% женщин с нормальной массой тела. [16, 56, 61, 68] Особенностью преэклампсии у женщин с повышенным индексом массы тела является трудность ее коррекции и значительной выраженностью отечного и гипертонического 19

синдрома [16, 68]. Кроме индекса массы тела, на вероятность развития тяжелых форм гестоза влияет характер распределения жировой ткани: у женщин с абдоминальным типом ожирения преэклампсия возникает чаще, чем у женщин с глютеофеморальным типом ожирения. [1] При ожирении нередко наблюдается и патология системы гемостаза. По мере увеличения срока беременности происходит и нарастание активности тромбоцитарного звена системы гемостаза. Интересно, что у большого количества женщин, страдающих II и III степенью ожирения, отмечалось развитие умеренной тромбоцитопении, что не наблюдалось у женщин с нормальной массой тела. Вполне вероятно, что развитие тромбоцитопении является следствием внутрисосудистой агрегацией тромбоцитов, что приводит к использованию наиболее активных тромбоцитов для образования микро сгустков, как у женщин с гистоном, артериальной гипертензией и некоторых пороках сердца. Поэтому возникновение тромбоцитопении во II и III триместрах должна расцениваться, как первый этап срыва компенсации гемостаза и, соответственно, повышение риска геморрагических осложнений во время родов, а также тромбоэмболических осложнений, как во время беременности, родов, так и в послеродовом периоде. [8, 16, 59] Нарушения в системе гемостаза являются патогенетическим звеном для развития плацентарной недостаточности. Кроме того, не стоит забывать о нарушениях жирового обмена у больных ожирением, что ведет за собой атеросклеротические изменения сосудов плаценты, что также приводит к нарушениям микроциркуляции. Наиболее часто значительные нарушения в микроциркуляторном русле плаценты встречаются в зоне крупных маточных сосудов, нежели в межворсинчатом пространстве. Степень выраженности нарушений коррелирует со степенью выраженности ожирения: наиболее серьезные нарушения встречаются у женщин с III степенью ожирения. Кроме нарушений в системе гемостаза, на развитие плацентарной недостаточности может влиять гиперпродукция тромбоксана А2, который обладает вазоспастическим эффектом и способствует спазму спиральных артериол. 20

Увеличение отделов маточно-плацентарного бассейна может являться компенсаторно-приспособительной реакцией в ответ на снижение скорости кровотока. У беременных со II степенью ожирения это, вероятно, обеспечивает условия для нормального развития плода, о чем свидетельствуют большая масса новорожденных и достаточно высокая оценка по шкале Апгар при рождении. [1, 10, 36] Вследствие нарушения микроциркуляции, нарушается и выделение плацентой таких веществ, как прогестерон, плацентарный лактоген, эстрадиол, эстриол. Чаще страдает исключительно количественное снижение уровня данных гормонов, их динамика обычно соответствует таковой при физиологической беременности. [51] Вследствие данных структурных и функциональных изменений плаценты у женщин с ожирением чаще развивается плацентарная недостаточность. Частота синдрома задержки роста плода увеличивается с увеличением степени ожирения: от 6,7% - у женщин с 1 степенью ожирения до 25% у женщин с 3 степенью. [9, 14] Ожирение матери также приводит к увеличению абсолютного риска врожденных аномалий плода. Степень риска повышает пропорционально степени риска ожирения. [4, 9] В систематическом обзоре и метаанализе обсервационных исследований было отмечено, что по сравнению с матерями с нормальной массой тела у матерей с ожирением повышен риск развития дефектов нервной трубки, spinabifida, сердечно-сосудистых аномалий, дефектов перегородки, расщепления губы и верхнего неба, аноректальной атрезии, гидроцефалии и аномалий конечностей. Напротив, риск рождения ребенка с гастрошизисом у матерей с ожирением значительно снижен [3]. Однако стоит отметить, что у женщин с ожирением существуют трудности пренатальной ультразвуковой диагностики, что приводит к более позднему выявлению пороков развития и более низкой частоте прерывания беременности по медицинским показаниям. [1] 21

Угроза преждевременных родов также повышает у женщин с ожирением и составляется около 25%. Это может быть обусловлено повышением риска развития гестоза, гестационного сахарного диабета, нарушение гормональной функции плаценты, что может привести к необходимости досрочного родоразрешения. Кроме того, было отмечено, что у женщин с ожирением также повышается риск развития врожденных пороков развития, в частности д е ф е кто в н е р в н о й т руб к и , ч то м оже т т а к же с п р о во ц и р о ват ь преждевременные роды. Стоит отметить тот интересный факт, что была выявлена положительная корреляция между степенью ожирения и спонтанный преждевременными родами на сроке 22-27 недель, но не в более поздние сроки [45, 68] Ожирение также может провоцировать перенашивание беременности. Примерно 30% женщин с ожирением сталкиваются с такой патологией. При этом было отмечено, что данное осложнение чаще встречается при II и III степени ожирения по сравнению с пациентками с I степенью. Запоздалое развитие родовой деятельности у женщин с выраженным ожирением обусловлено нарушением процессов, обеспечивающих своевременное начало родов и правильное их течение. Недостаточная зрелость шейки матки при доношенной беременности как показатель недостаточной готовности организма к родам наиболее часто наблюдается при II (15,4 %) и особенно III степени (30,8 %) ожирения. [12, 49] Частота гестационного сахарного диабета повышается на 0,92% на каждый 1 кг/м2 свыше идеальной массы тела. [6] После родов углеводный обмен может нормализоваться, однако стоит отметить, что персистирование сахарного диабета у женщин с ожирением в 2 раза чаще, чем у женщин с нормальной массой тела. Снижение массы тела уменьшает риски развития СД 2-го типа и ГСД [2, 47]. С другой стороны, прибавка массы тела с 18 лет до первой беременности, в период между беременностями или избыточная прибавка массы тела в первой половине беременности увеличивает риск развития ГСД [70,73]. 22

Также у беременных с ожирением 3 степени в 5 раз чаще встречается как бессимптомная бактериурия, чем у женщин с избыточной массой тела и ожирением 1 и 2 степени. Инфекции мочевыводящих путей, а также гестационный пиелонефрит также зависят от степени выраженности ожирения. [70] 1.6. Особенности течения родов и послеродового периода у женщин с ожирением Кроме осложнений беременности, у женщин, страдающих ожирением, также часто возникают осложнения в родах. Несвоевременное излитие околоплодных вод встречается в 20-47% случаев. У здоровых женщин риск подобного осложнения в 1,5-2 раза ниже. [40] Варианты слабости родовой деятельности возникают у женщин, страдающих от ожирения, в 10-15% случаев, что в 2-2,5 раза чаще, чем у женщин с нормальной массой тела. Считается, что это происходит из-за того, что у пациенток с ожирением наблюдается дефицит эстрогенов, который сочетается с нарушениями работы окислительно-восстановительного процесса, изменениями маточно-плацентарного кровотока и провоцирует нарушения синтеза РНК в клетках миометрия и является благоприятным фоном для возникновения аномалий сократительной деятельности матки. [23, 47,42] Высокий уровень аномалий родовой деятельности у пациенток с ожирением значительно увеличивает количество акушерских вмешательств. Частота оперативного родоразрешения увеличивается в 2-4 раза. [46] Это можно объяснить тем, что эффективность родостимуляции снижается у женщин с ожирением по сравнению с женщинами с нормальной массой тела. Кроме аномалий родовой деятельности, увеличивать частоту акушерских вмешательств, могут следующие причины: преэклампсия, эклампсия, клинически узкий таз (у женщин с ожирением увеличивается риск развития макросомии плода). [69] 23

Систематический обзор от 2014 года показал, что даже умеренное повышение индекса массы тела увеличивает риск внутриутробной гибели плода, мертворождения и смертности новорожденных. На каждые 5 кг/м2 свыше идеального ИМТ матери повышался относительный риск: внутриутробной гибели – 1,21%; мертворождения – 1,24%; перинатальной смертности – 1,16%; неонатальной гибели – 1,15%; смертности новорожденных – 1,18%. [36] Осложнения могут возникать и во время операции кесарево сечения. Из особенностей анестезии можно выделить трудности в установке катетера как внутривенного, так и эпидурального, субарахноидального, проблемную интубацию, вплоть до невозможности интубации. Во время самого оперативного вмешательства отмечаются большие кровопотери, возможность инфицирования операционных ран. Кроме того, после анестезии в послеоперационном периоде возможны осложнения в виде синдрома сонного апноэ [46], развитие послеоперационного эндометрита [47]. Нарушения сократительной деятельности матки в родах и низкая эффективность использования препаратов для стимуляции родовой деятельности могут привести к нарушениям ее сократительной деятельности и в послеродовом периоде, что может привести к гипотоническому и атоническому маточному кровотечению. [40] Нарушение жирового обмена у женщин является существенным фактором риска развития тромботических осложнений в послеродовом периоде. Частота тромбофлебитов у родительниц с ожирением в 3-4 раза выше, нежели у здоровых женщин. [23] Тромбоэмболия легочной артерии является ведущей причиной материнской смертности у женщин с ожирением. Также течение послеродового периода у лиц с ожирением в 2-3 раза чаще осложняется развитием гнойно-септических заболеваний, чем у родильниц с нормальной массой тела. [23] 24

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 2.1. Материалы исследования На базе ФГБУ НИИ Акушерства и Гинекологии им. Отта был проведен ретроспективный анализ 1025 историй болезней женщин, проходивших лечение бесплодия в программе ЭКО в отделении вспомогательных репродуктивных технологий в 2012-2015 годах. В исследование включались пациентки, подходящие по следующим параметрам: 1. Возраст от 18 до 39 лет; 2. Мужской или трубно-перитонеальный фактор бесплодия. Критериями исключения для данной работы являлись следующие параметры: 1. Наружный генитальный эндометриоз в настоящий момент либо в анамнезе; 2. Миома матки или миомэктомия в анамнезе; 3. Различные нарушения углеводного обмена (сахарный диабет I и II типов, нарушение толерантности глюкозы); 4. Нарушение работы щитовидной железы; 5. Снижение уровня антимюллерового гормона менее 1; 6. Иная эндокринная патология. Под критерии исследования подошли лишь 94 историй болезней женщин. 2.2. Методы исследования Для каждого пациента была составлена формализированная карта, которая включала в себя следующие данные: 25

        ФИО; Номер истории болезни; Возраст; Значения ИМТ; Суммарная доза гонадотропинов; Длительность стимуляции; Количество полученных ооцитов; Эффективная доза (доза гонадотропинов, требующаяся для получения 1 яйцеклетки);  Количество полученных эмбрионов хорошего качества;  Доза, требующаяся для получения 1 эмбриона хорошего качества;  Исход протокола ЭКО: биохимическая, клиническая беременность, роды. В ходе анализа историй болезней особое внимание уделялось следующим данным:  Клинико-анамнестическое обследование;  Соматический анамнез;  Данные лабораторных и инструментальных исследований (анализ уровня β-ХГЧ сыворотки крови, УЗИ органов малого таза);  Анализ отдаленных результатов протокола ЭКО (клиническая  беременность, роды); Статистическая обработка полученных результатов. О п р ед е л е н и е кач е с т ва эм б р и о н о в п р о вод и л с я п о с л ед у ю щ и м классификациям:  Классификация эмбрионов на стадии бластоцисты (D.Gardner, et al., 1999);  Оценка морулы / компактизованного эмбриона (Tao J et al., HR, V 17, No 6, 2002). 2.3. Протокол стимуляции овуляции в циклах ЭКО Дозировка гонадотропинов подбиралась индивидуально в соответствии с ответом яичников на стимуляцию. Стимуляция овуляции проводилась с использованием фолликулостимулирующего гормона (рФСГ) (Гонал – Ф, Пурегон, Фоллит роп, Перговерис) или человече ских мочевых 26

гонадотропинов (чМГ) (Менопур, Хумог). О созревании яйцеклеток судили по росту фолликулов с помощью ультразвукового исследования. Рекомбинантный ХГЧ (Прегнил, Овитрель) использовался в качестве триггера овуляции, когда хотя бы два фолликула достигали диаметра 18 мм. Пункция фолликулов проводилась трансвагинально через 34-36 часов после введения ХГЧ. Полученные ооциты отмывали от фолликулярной жидкости и оплодотворяли методом инсеминации in vitro. Перенос эмбрионов в матку осуществлялся через 2-5 дней (среднее время культивирования составило 4 дня), при этом количество переносимых эмбрионов не превышало двух. В некоторых случаях, также, производилась криоконсервация эмбрионов для последующего возможного использования в криоциклах. На 14-15 день после переноса эмбрионов проводился контроль уровня β-ХГЧ сыворотки крови. При превышении табличного критического значенияβ-ХГЧ результат ЭКО оценивался, как биохимическая беременность. Через 21 день после подсадки эмбрионов проводился ультразвуковой контроль для определения плодного яйца в полости матки. При наличии плодного яйца в полости матки результат оценивался, как клиническая беременность. 2.4. Статистическая обработка Ввод, накопление, хранение и первичная сортировка данных исследования осуществлялись с использованием персонального компьютера и пакета прикладных программ Excel. Для статистической обработки данных, полученных во время исследования, был использован пакет прикладных программ для статистического анализа Rstudio. 27

Распределения количественных данных выборки были проверены на нормальность с помощью теста Шапиро-Уилка (во всех случаях p<0,0001). Для проверки на гомоскедастичность были проведены тесты Левене и Флигнера (во всех случаях p>0,1). Для оценки влияния ИМТ на числовые переменные (суммарная дозировка, количество полученных яйцеклеток, эффективная доза гонадотропинов, количество эмбрионов хорошего качества, доза гонадотропинов, требующаяся для получения одного эмбриона хорошего качества, дл и тел ь н о сть сти м ул яции суперовуляции) был проведен те ст непараметрический тест Краскела-Уоллиса (во всех случаях p<0,0001). При выявлении достоверного влияния ИМТ на вышеуказанные характеристики проводились парные сравнения с помощью критерия МаннУитни с поправкой Бонфферрони. Для оценки влияния ожирения на частоту наступления биохимической, клиниче ской беременно сти, частоту рожденных живых детей, беременностей, завершившихся родами, а также частоту оперативного родоразрешения путем кесарева сечения был использован метод отношения шансов. ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ 3.1. Общая характеристика исследуемых женщин Для распределения пациенток по группам использовался параметр индекс массы тела. Индекс массы тела рассчитывался по стандартной формуле: ИМТ = вес (кг) / рост (м2) При этом нормальной массой тела считалась в интервал от 18 до 24,9 кг/м2. Избыточная масса тела устанавливалась свыше 25 и до 29,9 кг/м2. Диагноз ожирения устанавливался у женщин, чей индекс массы тела превышал отметку в 30 кг/м2. 28

Характер ожирения в данном исследовании не учитывался. Данные, полученные в ходе исследования, позволили сформировать три группы сравнения. Ключевым для разделения являлся показатель значения индекса массы тела:  Основная группа (I) – пациентки с ожирением (средний ИМТ = 33,8±0,7);  Группа сравнения (II)– пациентки с избыточной массой тела (средний ИМТ = 26,9±0,3);  Контрольная группа (III)– пациентки с нормальной массой тела (средний ИМТ = 20,6±0,3); ИМТ Абсолютное значение, % количество человек Основная группа 32 Группа сравнения 33 Группа контроля 29 Всего 94 Таблица 1. Распределение пациенток в группах. 34 35 31 100 Средний возраст исследуемых пациенток составил 33,8 лет. 3.2. Сравнение показателей цикла ЭКО у женщин с ожирением, избыточной и нормальной массой тела При попарном сравнении исследовании групп по такому параметру, как суммарная доза гонадотропинов были выявлены значимые различия между основной группой, группой сравнения и контрольной группой (p<0,05). При этом потребность в препаратах гонадотропинов для стимуляции овуляции в циклах ЭКО в основной группе гораздо выше (рисунок 1), чем у женщин из группы сравнения (в 1,3 раза) и пациенток группы контроля (в 1,5 раза). 29

Рисунок 1. Потребность в препаратах гонадотропинов для стимуляции суперовуляции в циклах ЭКО у женщин с ожирением, избыточной и нормальной массой тела (p1,2<0,01; р1,3<0,01) При попарном сравнении групп между собой были выявлены статистически значимые различия между количеством полученных ооцитов у женщин из разных групп сравнения (р<0,01). У женщин, страдающих ожирением, количество полученных ооцитов было в 1.5 раза меньше, нежели у женщин с нормальным весом и в 1,1 раз меньше, чем у женщин с избыточным весом (рисунок 2). 30

Рисунок 2. Количество полученных ооцитов в циклах ЭКО у женщин с ожирением, избыточной и нормальной массой тела (p1,2<0,01; р1,3<0,01) Для оценки выраженности ответа яичников на стимуляцию препаратами гонадотропинов используется понятие эффективная доза. Эффективная доза – это отношение суммарной дозы гонадотропинов к количеству полученных зрелых ооцитов. Этот показатель условно отражает то количество гонадотропинов, которое необходимо потратить для созревания одного ооцита. Следовательно, чем выше эффективная доза, тем ниже ответ яичников на стимуляцию. Кроме уменьшения количества полученных ооцитов у женщин с ожирением отмечается увеличение эффективной дозы гонадотропинов (рисунок 3). Было отмечено достоверное повышение дозы гонадотропинов, требующихся для получения одного ооцита (p<0,003), у женщин с ожирением по сравнению с группой сравнения (в 1,3 раза) и группой контроля (в 2,4 раза). 31

Рисунок 3. Величина эффективной дозы в циклах ЭКО у женщин с ожирением, избыточной и нормальной массой тела (p1,2<0,01; р1,3<0,01) При оценке длительности стимуляции были полученные следующие данные: увеличение индекса массы тела у женщины увеличивает время, требующееся для стимуляции суперовуляции (рисунок 4). При попарном сравнении у женщин с ожирением отмечалось увеличение длительности стимуляции суперовуляции в 1,1 раз по сравнению с группой контроля и в 1,07 раз по сравнению с женщинами с избыточной массой тела (p<0,0001). 32

Рисунок 4. Длительность стимуляции суперовуляции в циклах ЭКО у женщин с ожирением, избыточной и нормальной массой тела (p1,2<0,0001; р1,3<0,0001) Кроме сниженного ответа на стимуляцию гонадотропинами отмечается снижение количества эмбрионов хорошего качества (p<0,0001), а также дозу гонадотропинов, затраченных на один полученный эмбрион хорошего качества (p<0,0001). У женщин с ожирением отмечается уменьшение количества эмбрионов хорошего качества в 1,76 раз меньше, чем у женщин из контрольной группы и в 1,14 раз в сравнении с пациентками с избыточной массой тела (рисунок 5). 33

Рисунок 5. Количество эмбрионов хорошего качества у женщин с ожирением, избыточной и нормальной массой тела (p1,2<0,0001; р1,3<0,0001) При попарном сравнении групп (рисунок 6) доза гонадотропинов, затраченная на один эмбрион хорошего качества, у пациенток основной группы оказалась в 2,8 раз выше, чем у пациенток из группы контроля и в 1,4 раза выше, нежели у женщин с нормальной массой тела (p<0,0001) Полученные данные свидетельствуют о том, что в группе женщин с ожирением ответ на стимуляцию гонадотропинами снижен в сравнении с женщинами с избыточной массой тела и женщинами из группы контроля. 34

Рисунок 6. Доза, затраченная на один эмбрион хорошего качества у женщин с ожирением, избыточной и нормальной массой тела (p1,2<0,0001; р1,3<0,0001) 35

3.3. Сравнение исходов программ вспомогательных репродуктивных технологий у женщин, страдающих ожирением, женщин с избыточной массой тела и женщин с нормальной массой тела. Частота наступления биохимической беременности у женщин с ожирение имеет тенденцию к снижению (ОШ=0,39; p=0,055). Наступление биохимической беременности в цикле ЭКО у женщин с ожирением было выявлено значительно реже, нежели у женщин контрольной группы (см. рисунок 7) Рисунок 7. Частота наступления биохимической беременности в результате цикла ЭКО у женщин с ожирением и женщин с нормальной массой тела (ОШ=0,39; p=0,055) Наступление клинической беременности в основной группе происходило достоверно реже, нежели в контрольной группе (ОШ=0,34; p<0,05) (см. рисунок 8) 36

Рисунок 8. Частота наступления клинической беременности в результате цикла ЭКО у женщин с ожирением и женщин с нормальной массой тела (ОШ=0,34; p<0,05) При проведении оценки отношения шансов группы не отличались друг от друга по следующим показателям:  Частота родов (ОШ=0,53; p=0,264)  Частота живорождений (ОШ=2,8125; p=0.37)  Способ родоразрешения (ОШ=2.4; p=0,48) Результаты, полученные в ходе исследования, отражают тенденцию в популяции, для повышения точности и надежности результатов требуется увеличить численность выборки. 37

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Ожирение — э т о х р о н и ч е с ко е м н о г о ф а к т о р н о е з а б о л е в а н и е , прогрессирующее при естественном течении, имеющее осложнения в виде и высокую вероятность рецидива после курса лечения. Вероятность возникновения бесплодия у женщин, страдающих ожирением в раз больше, чем у женщин с нормальной массой тела. Кроме того, ожирение может являться фактором риска многих осложнений беременности (угроза прерывания беременности, гестоз, преэклампсия, гестационный сахарный диабет, крупный плод), родов (нарушение родовой деятельности, клинически узкий таз) и послеродового периода (гипотонические маточные кровотечения). Ожирение встречается у 28,5% женщин репродуктивного возраста. Были проанализированы три группы женщин, сопоставимых по анамнестическим данным (возраст, длительность бесплодия, АМГ, отсутствие в анамнезе гинекологических заболеваний (миома матки, эндометриоз), отсутствие эндокринных нарушений в анамнезе). При этом группы разделились следующим образом: в первой группе были женщины, страдающие ожирением (ИМТ>30 кг/м2), во второй группе – женщины с избыточной массой тела (ИМТ=25-29,9 кг/м2), в третьей – женщины с нормальной массой тела (ИМТ=18-24,9 кг/м2). Длительность стимуляции суперовуляции имеет статистически значимую зависимость от величины индекса массы тела (p<0,01). У женщин, страдающих от ожирения, стимуляция суперовуляции длилась в 1,07 раз дольше, нежели женщины с избыточной массой тела и женщины с нормальной массой тела (в 1,1 раза). Статистически значимые различия были выявлены между первой группой и остальными группами (p<0,01) по показателям цикла ЭКО. При оценке суммарной дозы гонадотропинов были выявлены статистически значимое влияние величины индекса массы. У женщин с ожирением 38

наблюдалось увеличение суммарное дозировки гонадотропинов в 1,5 раза, нежели у женщин с избыточной массой тела и в 1,3 раз в сравнении с группой контроля (p<0.01). При оценке эффективной дозы также получились статистически значимые различия у женщин из разных групп (p<0,01). Для получения одного ооцита у женщин с ожирением использовалась доза в 1,3 раза большая, нежели у женщин с избыточной массой тела и в 2,4 раза, чем у женщин с нормальной массой тела. Статистически значимые отличия также наблюдались и в дозе гонадотропинов, требуемой для получения одного эмбриона хорошего качества (p<0,01). Данный показатель у основной группы превышал таковой у группы сравнения в 1,4 раз и в 2,8 раза у группы контроля. Количество полученных ооцитов достоверно отличалось в меньшую сторону у женщин, страдающих ожирением, в сравнении с женщинами с избыточной массой тела (в 1,1 раз) и женщин из группы контроля (в 1,5 раза) (p<0,01). Количество эмбрионов хорошего качества было достоверно снижено у женщин с ожирением по сравнению с женщинами с избыточной массой тела (в 1,14 раза) и женщинами с нормальной массой тела (в 1,76 раз). Частота наступления биохимической беременности у группы женщин, страдающих ожирением, имела тенденцию к снижению в сравнении с группой сравнения и контроля (ОШ=0,39; p=0,054). Кроме того, вероятность наступления клинической беременности у женщин с ожирением была достоверно ниже, чем у женщин с избыточной массой тела, но ниже, чем у женщин с нормальной массой тела ОШ=0,123; р<0,05). Достоверных отличий между основной группой, группой сравнения и контроля по частоте родов (ОШ=0,53; p=0,264), частоте живорождения (ОШ=2,8125; p=0.37) и способу родоразрешения (ОШ=2.4; p=0,48) не наблюдалось. 39

ВЫВОДЫ 1. У женщин, страдающих ожирением, имеется тенденция к снижению наступления биохимической беременности (р=0,055) и достоверное снижение частоту наступления клинической беременности (р=0,049). Достоверного влияния ожирения на отдаленные исходы протоколов 2. вспомогательных репродуктивных технологий получено не было. Эффективность программ ВРТ достоверно снижается у женщин с ожирением вследствие более слабого ответа яичников на стимуляцию суперовуляции: повышается потребность в препаратах гонадотропинов для стимуляции суперовуляции в цикле ЭКО у женщин с ожирением (p<0,0001), увеличивается длительность стимуляции суперовуляции в цикле ЭКО (p<0,0001), повышается эффективная доза гонадотропинов (p<0,0001), снижается количество полученных ооцитов (p<0,0001), увеличивается доза гонадотропинов, необходимая для получения 3. одного эмбриона хорошего качества (p<0,0001); Количество эмбрионов хорошего качества достоверно у женщин с ожирением ниже, чем у женщин с нормальной массой тела (в 1,76 раза) и избыточной массой тела (в 1,14 раз) (p<0,0001); 40

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Абакарова А.К. Оптимизация прегравидарной подготовки и тактики ведения женщин с ожирением и высоким риском развития преэклампсии// Автореферат на соискание ученой степени к.м.н.- М.2015.- 25 с. 2. Бапаева Г.Б., Мамедалиева Н.М., Дзоз Л.С. Роль определения факторов роста в прогнозировании преждевременных родов // Проблемы репродукции. - 2005.- No6. - С. 79-81. 13. 3. Банержи А. Медицинская статистика понятным языком: вводный курс / под ред. пер. с англ. В.П. Леонова. М.: Практическая медицина, 2014. С. 287: ил. 4. Барашнев Ю.И. Перинатальная неврология.- М.: Триада-Х, 2001.- 638 с. 5. Геворкян М.А., Манухин И.Б., Тумилович Л.Г. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии, М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.- С.234 6. Гипертензия во время беременности. Преэклампсия. Эклампсия: клинический протокол. // Проект "Мать и Дитя" ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова": Институт Здоровья семьи / под общ.ред. Сухих Г.Т., Вартапетова Н.В. - М., 2012. 50с. 7. Дуринян Э.Р., Назаренко Т.А., Чечурова Т.Н. Новые горизонты гинекологической эндокринологии. Сб. тезисов, М., 2002. - С.23. 8. Изменения реологических свойств крови у больных с метаболическим синдромом / А.М. Шилов, А.С. Авшалумов, Е.Н. Синицина [и др.] // Русский медицинский журнал.- 2008.- Т.16.- No4.- С. 35-39 9. Ирышков Д.С., Тишин В.Ю. Клинико-морфологические параллели в диагностике и профилактике фетоплацентарной недостаточности // Материалы VIII Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2006. - С. 99-100. 10.Казеннова Ю.С. Оптимизация диагностики и способы коррекции задержки развития плода: дисс. канд. мед.наук. - М., 2006.- 130 с. 41

11.Колода Ю.А. Особенности программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с избыточной массой тела и ожирением // Автореферат на соискание ученой степени к.м.н.- М.-2010.- 25 с. 12.Колосов Т.А., Гуменюк Е.Г. Есть ли взаимосвязь между индексом массы тела и частотой преэклампсии? // Материалы VII Междунар. научн. конф. «Здоровье и Образование в XXI веке».- М., 2006. -С. 250-251. 13.Кузьмина-Крутецкая С.Р., Репина М.А. Метаболический синдром у женщин: методическое пособие. - СПб.: Изд-во Н-Л, 2011. - 76 с. 65. 14.Кулида Л.В., Панова Л.П., Перетятко Л.П. Роль плацентарных факторов в формировании перинатальной патологии при различных степенях тяжести гестоза // Архив патологии.- 2005. - No1. - С. 17-21. 15.Купринашвилли М.И. Нарушения эндокринной функции репродуктивной системы у женщин с ожирением и их негормональная коррекция // Автореферат на соискание ученой степени к.м.н.- М.-2007.- 25 с. 16.Место тромбофилии в структуре синдрома потери плода у женщин с метаболическим синдромом / Пшеничникова Т.Б., Передеряева Е.Б., Донина Е.В. [и дp.] // Акушерство. Гинекология. Репродуктология. - 2013. - Т. 7. - No4. - С. 35-43. 17.Митюрина Е. В., Перминова С. Г., Дуринян Э. Р. Преждевременная лютеинизация в программах вспомогательных репродуктивных технологий в протоколах с аналогами гонадотропин-рилизинг гормона//Акушерство и гинекология. – 2012. - № 8–2. - С. 26. 18.Подзолкова Н.М., Кузнецова И.В., Глазкова О.Л. Ожирение и репродуктивная функция женщины —М., 2005.- 28 с. 19.Прилепская В.Н., Гогаева Е.В. Ожирение у женщин в различные возрастные периоды. // Consiliummedicum.- 2002.-Том 4,№ 1 20.Подзолкова Н.М., Колода Ю.А., Подзолков А.В. Терапия бесплодия у пациенток с ожирением: современный взгляд на проблему // Проблемы репродукции. 2012. № 3. С. 37–41. 42

21.Романцова Т.И. Сибутрамин: эффективность и безопасность применения в рутинной клинической практике // Ожирение и метаболизм. 2015. № 12 (3). С. 18–24. 22.Синдром гиперандрогении у женщин / сост. И.И. Дедов, Е.Н. Андреева, А.А'. Пищулин, Е.А. Карпова. — М., 2006 - с.40 23.Синдром поликистозных яичников / сост. В.И. Краснопольский, Л.С. Логутова, О.Ф. Серова, В.А. Туанова, Н.В. Зароченцева, Т.И. Позднякова. — М. АдамантЪ. — 40 с. 24.СметникВ. П., Чернуха Г.Е., Валуева Л.Г. Применение сибутрамина (Меридиа) у больных с ожирением и нарушением функции яичников.// Проблемы репродукции.-2002.-№1 25.Спицына Н. А. Возможности проведения экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) / Н. А. Спицына, О. А. Белобородова // Молодой ученый. — 2015. — №7. — С. 317-320. 26.Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. - М.: Медиа Медика, 2004. - 168с. 27.Цаллагова Е.В., Прилепская В.Н. Роль снижения избыточной массы тела в восстановлении функции репродуктивной системы женщины // Том 07/N 1/2005 28.Эндокринология. Национальное руководство.Краткое издание / под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. — М. :ГЭОТАР-Медиа, 2013. — 752 с. 29.Aboulghar MA (2004) Meta-analysis of RCTs comparing GnRH-agonist and GnRH-antagonist. Abstract of the ESHRE Campus symposium 2004 on GnRH-antagonist in IVF, p 13. 30.Aboulghar M. Symposium: Update on prediction and management of OHSS. Prevention of OHSS Reproductive BioMedicine Online 2009 Vol. 19 No.l. 33-42 31.Alberti K.G., Zimmet P.Z. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus, provisional report of a WHO consultation. // Diabet. Med. - 1998. Vol. 15. - P. 539-553. 43

32.Alberti KG, Zimmet P, Shaw J, IDF Epidemiology Task Force Consensus Group: The metabolic syndrome — a new worldwide definition. Lancet 2005, 366:1059-1062. 33.Alfer J, Muller-Scottle F, Classen-Linke I, von Rango U, Happel L, BeierHellwig K, Rath W, Beier HM 2000 The endometrium as a novel target for leptin: differences in fertility and subfertility. Mol Human Reprod 6:595-601 34.Anifandis G, Koutselini E, Stefanidis I, Liakopoulos V, Leivaditis C, Mantzavinos T, Vamvakopoulos N. Serum and follicular fluid leptin levels are correlated with human embryo quality.Reproduction. 2005 Dec; 13 0(6): 91721. 35.Ashkenazi J, Bar-Hava I, Meltcer S. The possible influence;of increased body mass index on- the clinical efficacy of standard human; chorionic gonadotropin dosage. ClinExpObstet Gynecol. 2009;36(l):20-2 36.Aune D., Saugstad O.D., Henriksen T., Tonstad S. Maternal body mass index and the risk of fetal death, stillbirth, and infant death: a systematic review and meta-analysis // JAMA. 2014. Vol. 311. P. 1536. 37.Azemi M, Omu FE, Omu AE. The effect of obesity on the outcome of infertility management in women with polycystic ovary syndrome. Arch GynecolObstet2004;270:205-10. 38.BadawyAhmed Should overweight or obese women be denied access to ART? MiddleEastFertilitySocietyJournal, Volume 18, Issue 4, December 2013, Pages 233–234 39.Bellver J, Busso C, Pellicer A, Remohí J, Simón C. Obesity and assisted reproductive technology outcomes. // Reprod Biomed Online. – 2006г 40.Callegari LS, Sterling LA, Zelek ST, et al. Interpregnancy body mass index change and success of term vaginal birth after cesarean delivery. Am J ObstetGynecol 2014; 210:330.e1. 41.Chavarro J. E., Ehrlich S., Colaci D. S. et al. Body mass index and short-term weight change in relation to treatment outcomes in women undergoing assisted reproduction, Fertility and Sterility, vol. 98, no. 1, pp. 109–116, 2012. 42.Chung J.G., Taylor R.S., Thompson J.M., Anderson N.H., Dekker G.A., Kenny L.C. et al. Gestational weight gain and adverse pregnancy outcomes in a nulliparous cohort. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2013; 167(2): 149-53. 44

43.Cnattinguis S, Villamor E. Weight change between successive pregnancies and risks of stillbirth and infant mortality: a nationwide cohort study. Lancet 2015. 44.Diamanti-Kandarakis E, Bergiele A. The influence of obesity on hyperandrogenism and infertility in the female. Obes Rev. 2001 ;2(4):231 -23 8. 23. Dokras A, Baredziak E, Blaine J, Syrop C, VanVoorhis BJ- Sparks A. Obstetric outcomes after in vitro fertilization in obese and morbidly obese women.Obstet Gynecol. 2006 Jul; 108(l):61-9 45.Doyle LW, Crowther CA, Middleton P, Marret S, Rouse D. Magnesium sulphate for women at risk of preterm birth for neuroprotection of the fetus. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jan 21;(1). 46.Drеѕnеr М.,ВrосklеѕbуЈ., Ваmbеr Ј. Аudіt оf thеіnfluеnсеоf bоdу mаѕѕіndехоn thереrfоrmаnсеоf еріdurаl аnаlɡеѕіаіn lаbоurаndthеѕubѕеquеn t mоdеоf dеlіvеrу // Вr. Ј. Оbѕtеt. Gуnаесоl. - 2006. - Vоl. 113. - No10. Р. 1178-1181. 47.Ehrenberg HM, Durnwald CP, Catalano P, Mercer BM. The influence of obesity and diabetes on the risk of cesarean delivery. Am J ObstetGynecol 2004; 191:969-74. 48.Ferraretti A., Goossens V., Bhattacharya S. et al. Assisted reproductive technology in Europe, 2010: results generated from European registers by ESHER. Preliminary results. In: European Society of Human Reproduction and Embryology: 29 Annual Meeting. London, UnitedKindom, - 7-10 July 2013. 49.GalalM., SymondsI., Murray H. Postterm pregnancy Facts Views Vis Obgyn. 2012; 4(3): 175–187. 50.GarauleM t, J M Ordovás and J A Madrid The chronobiology, etiology and pathophysiology of obesity // International Journal of Obesity- 2010. - №34. -1667–168; 51.Higgins L., Greenwood S.L., Wareing M. et al. Obesity and the placenta: A consideration of nutrient exchange mechanisms in relation to aberrant fetal growth // Placenta. – 2011. – Vol. 32, № 1. – P. 1–7. 52.Inany H and Aboulghar M (2002) GnRH antagonist in assisted reproduction: a Cochrane review. Hum Reprod 17,874—885. 53.Inany HG, Abou-Setta AM, Aboulghar M. Gonadotrophin-relcasing hormone antagonists for assisted conception: a Cochrane review; ReprodBiomed.Online. 2007 May;T4(5):640-9: 45

54.Jain AP, Gavard JA, Rice JJ, et al. The impact of interpregnancy weight change on birthweight in obese women. Am J ObstetGynecol 2013; 208:205.e1. 55.Kawamura K, Sato N, Fukuda J, Kodama H, Kumagai J, Tanikawa H, Nakamura A, Tanaka T 2002 Leptin promotes the development of mouse preimplantation embryos in vitro. Endocrinology 143:1922—1931 56.KazemianElham, SotoudehGity, Dorosty-Motlagh Ahmad Reza Maternal Obesity and Energy Intake as Risk Factors of Pregnancy-induced Hypertension among Iranian Women J Health PopulNutr. 2014 Sep; 32(3): 486–493. 57.Koning AM, Mutsaerts MA, Kuchenbecker WK, Broekmans FJ, Land JA, Mol BW, Hoek A. Complications and outcome of assisted reproduction technologies in overweight and obese women. HumReprod. 2012 58.Kumbak B, Oral E, Bukulmez O. Female obesity and assisted reproductive technologies. // SeminReprod Med. - 2012г 59.Macklonисоавт. ESHRE 2013. Oral 098. 60.Martinelli I., Bucciarelli P., Mannucci P.M. Thrombotic risk factors: basic pathophysiology // Crit. Care Med. — 2010. — Vol. 38(2 Suppl). — P. S3—9. 61.Мbаh А.К. , КоrnоѕkуЈ. L . , Кrіѕtеnѕеn Ѕ. еt аl . Ѕuреr-оbеѕіtуаnd rіѕk fоr еаrlуаnd lаtерrе-есlаmрѕіа // Вr. Ј. Оbѕtеt Gуnаесоl. - 2010. - Vоl. 117. - No8. - Р. 997-1004. 62.Orvietoa Raoul, MeltceraSimion, NahumaRavit, Rabinsona Jacob The influence of body mass index on in vitro fertilization outcome // International Journal of Gynecology & Obstetrics -Volume 104, Issue 1. - January 2009. Pages 53–55 63.Pantasri T. The effects of being overweight and obese on female reproduction: a review / T. Pantasri, R.J. Norman // GynecolEndocrinol.– 2014. – Vol. 30, No2. – P. 90–94 64.Ріјnеnbоrɡ R., VеrсruуѕѕеL., Наnѕѕеnѕ М., Вrоѕеnѕ І. Еndоvаѕсulаrtrорhоblаѕt аnd рrеесlаmрѕіа: А rеаѕѕеѕѕmеnt. Рrеɡnаnсу Нуреrtеnѕіоn. // Іntеrn. Ј. Wоmеn'ѕ Саrdіоvаѕс. Неаlth. - 2011. - Vоl. 1. - No1. - Р. 66-71 65.Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Obesity and reproduction: a committee opinion // FertilSteril. 2015. Vol. 104. P. 1116. 66.Rіttеnbеrɡ V., ЅеѕhаdrіЅ.,ЅunkаrаЅ.К., ЅоbаlеvаЅ., Оtеnɡ-Νtіm Е., Еl-ТоukhуТ. Еffесt оf bоdу mаѕѕіndехоn ІVF trеаtmеntоutсоmе: аn uрdаtеd ѕуѕtеmаtіс 46

rеvіеѡаnd mеtа-аnаlуѕіѕ // Rерrоd. Віоmеd. Оnlіnе. - 2011. - Vоl. 23. - No4. Р. 421-439. 67.Siega-Riz A.M., Gray G.L. Gestational weight gain recommendations in the context of the obesity epidemic. Nutr. Rev. 2013; 71(Suppl. 1): S26-30. 68.Seimon R.V., Espinoza D., Ivers L. et al. Changes in body weight and blood pressure: paradoxical outcome events in overweight and obese subjects with cardiovascular disease // Int J Obes (Lond). 2014. Sep. Vol. 38 (9). Р. 1165– 1171. 69.Sui Zh., Turnbull D., Dodd J. Effect of body image on gestational weight gain in overweight and obese women. Women Birth. 2013; 26(4): 267-72. 70.Tamer Erel C, Senturk LM The impact of body mass index on assisted reproduction. CurrOpinObstetGynecol. 2009 Jun;21(3):228-35 71.Thangaratinam S, Rogozinska E, Jolly K, Glinkowski S, Duda W, Borowiack E, Roseboom T, Tomlinson J, Walczak J, Kunz R, Mol BW, Coomarasamy A, Khan KS: Interventions to reduce or prevent obesity in pregnant women: a systematic review. Health Technol Assess. 2012, 16: ii-191. 72.Torloni MR, Betrán AP, Horta BL, et al. Prepregnancy BMI and the risk of gestational diabetes: a systematic review of the literature with meta-analysis. ObesRev 2009; 10:194. 73.Veleva Z, Tiitinen A, Vilska S High and low BMI increase the risk of miscarriage after IVF/ICSI and FET. Hum Reprod. 2008 Apr;23(4):878- 84. 74.WHO/ Media center fact sheet: obesity and overweight. – 2015. – fact sheet No311. – access mode: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en 75.Yang X, Wu LL, Chura LR, et al. Exposure to lipid-rich follicular fluid is associated with endoplasmic reticulum stress and impaired oocyte maturation in cumulus-oocyte complexes. FertilSteril. 2012;97:1438–1443. 76.Zain M.M., Norman R.J. Impact of obesity on female fertility and fertility treatment // Womens Health (LondEngl). - 2008. - Vol. 4. - No2. - P. 183-194. 47

Рецензии:

Авторизуйтесь, чтобы добавить рецензию

- у работы пока нет рецензий -

Отзывы:

Авторизуйтесь, чтобы оставить отзыв