Электронодефицитные 4-галоген-2-аза-1,3-бутадиены: синтез, термические и маталитические цилизации

Сметанин Илья Алексеевич

Электронодефицитные 4-галоген-2-аза-1,3-бутадиены: синтез, термические и маталитические цилизации

Rh(II)-катализируемой реакцией диазоэфиров и диазокетонов с метил 2-галоген-2Н-азирин-2-карбоксилатами или 4-галоген-5-метоксиизоксазолами был синтезирован широкий спектр электронодефецитных 4-галоген-2-азабута-1,3-диенов. Стереоселективное образование С=С связи с Е-конфигурацией хорошо согласуется с квантово-химическими расчетами, выполненными методом DFT (M06-2X/6-31+G(d,p)). В зависимости от типа замещения при атоме С1 4-галоген-2-азабута-1,3-диены при повышенных температурах могут претерпевать два типа циклизаций: обратимую 1,4-электроциклизацию в 2,3-дигидроазеты или 1,5-экзо-триг циклизацию в 5-метилен-2,5-дигидрооксазолы. Обнаружено, что при комнатной температуре производные 2,5-дигидрооксазола могут быть получены в условиях катализа ДБУ.

Химия

Диссертации

Вуз: Санкт-Петербургский государственный университет (СПбГУ)

ID: 587d36905f1be77c40d59289

UUID: 04e7e67a-4f04-4b9a-b6c8-adcf146ec35f

Язык: Русский

Опубликовано: почти 8 лет назад

Просмотры: 11

Сметанин Илья Алексеевич

Источник: Санкт-Петербургский государственный университет

Комментировать 0

Рецензировать 0

Скачать - 1684133 bytes

Поделиться работой

Санкт-Петербургский Государственный Университет Институт химии Выпускная квалификационная работа ЭЛЕКТРОНОДЕФИЦИТНЫЕ 4-ГАЛОГЕН-2-АЗА-1,3БУТАДИЕНЫ: СИНТЕЗ, ТЕРМИЧЕСКИЕ И КАТАЛИТИЧЕСКИЕ ЦИКЛИЗАЦИИ Аспиранта 3 г.о. Программы подготовки 02.00.03 органическая химия И.А. Сметанина Научный руководитель: доктор химических наук, профессор М.С. Новиков ____________________ Заведующий кафедрой: доктор химических наук, профессор М.А. Кузнецов _____________________ Санкт-Петербург – 2016

ОГЛАВЛЕНИЕ 2.1. ВВЕДЕНИЕ.............................................................................................................................3 4.2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.....................................................................................................5 5.2.1. Реакции карбеноидов с 2Н-азиринами и изоксазолами...................................................5 6.2.2. Синтез и свойства электронодефицитных 2-азабута-1,3-диенов и их валентных изомеров, 2,3-дигидроазетов............................................................................................................11 7.2.2.1. Методы синтеза 2-азабута-1,3-диенов..........................................................................11 8.2.2.2. Реакции 2-азабута-1,3-диенов........................................................................................13 9.2.2.2.1. Реакции циклизации 2-азабута-1,3-диенов...............................................................13 10.2.2.2.2. Реакции 2-азабутадиенов с нуклеофилами.............................................................14 11.2.2.2.3. Циклоприсоединение 2-азабута-1,3-диенов............................................................15 12.2.2.3.Методы синтеза 2,3-дигидроазетов..............................................................................16 13.2.2.4. Реакции 2,3-дигидроазетов..........................................................................................18 15.3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ......................................................................................21 16.3.1. Цель работы и объекты исследования...........................................................................21 17.3.2. Синтезы исходных соединений......................................................................................22 18.3.2.1. Синтез метил-2-галоген-2Н-азирин-2-карбоксилатов...............................................22 19.3.2.2. Синтез 4-галоген-5-метоксиизоксазолов....................................................................23 20.3.2.3. Синтез диазосоединений..............................................................................................24 3.3. 4- - 2- ................................................................................... 25 21.3.3.1. Синтезы 4-галоген-2-азадиенов из азиринов.............................................................25 22.3.3.2. Синтезы 4-галоген-2-азадиенов из изоксазолов........................................................36 3.4. 2,3- ............................................................................................................................ 38 3.4.1. - 3.4.2. 3- .................................................. 38 - 2,3- ..................................................................... 43 23.3.5. 1,5-экзо-триг-циклизация 1-ацил-4-галоген-2-азабутадиенов в 2,5-дигидрооксазолы .......................................................................................................................................................43 24.4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ..................................................................................48 25.4.1. Синтез исходных соединений.........................................................................................49 26.4.1.1. Синтез метил-2-галоген-2Н-азирин-2-карбоксилатов 1а i....................................49 27.Синтез (2-метокси-2-оксоэтил)трифенилфосфоний хлорида [83].....................................49 28.4.1.2. Синтезы 4-галоген-5-метоксиизоксазолов 2a−i.........................................................55 4.1.3. 4.2. 3 2- k ............................................................................. 61 4 2,3- 5..............................61 29.4.3. Общая методика синтеза дигидрооксазолов 24a e....................................................86 5. ВЫВОДЫ.................................................................................................................................91 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...........................................................................................................92 30.ПРИЛОЖЕНИЕ.....................................................................................................................101 1. 2

2. 1. ВВЕДЕНИЕ Современные потребности медицины и новых технологий в разнообразных по своей функциональности соединениях гетероциклического ряда с полезными химическими, физическими, физико-химическими и биологическими свойствами, обусловливает актуальность поиска новых методов синтеза гетероциклов и, в первую очередь, азотсодержащих циклических систем. Одним из эффективных подходов к решению этой проблемы является разработка новых гибких, многофункциональных синтетических блоков, обеспечивающих выход на широкий набор азагетероциклических систем за счет селективных и атом-экономных реакций циклообразования. Такими молекулярными системами, обратившими на себя пристальное внимание химиков-синтетиков в последние полтора десятилетия, оказались азаполиеновые соединения и, в частности, структуры, содержащие 2азабута-1,3-диеновый фрагмент. Основная область применения этих соединений, используемых как в виде стабильных веществ, так и в качестве неустойчивых интермедиатов, сфокусирована на синтезе 5- и 6-членных азотистых гетероциклов, причем подавляющее большинство реакций, лежащих в основе этих методов, – это реакции циклоприсоединения. В последнее десятилетие появились работы, авторы которых предложили новые принципы формирования некоторых гетероциклических систем, в частности, пиридинового, 2Н-1,3- и 1,4-оксазинового ряда, на основе 2-азабута-1,3-диеновых синтетических блоков, включающие реакции циклизации перициклического и псевдоперициклического типа. В настоящий момент сложилось мнение, что подвергаться таким превращениям способны только электронодефицитные 2-азабута-1,3-диены, содержащие одну или несколько сильных электроноакцепторных групп. Развитием этого перспективного направления, может быть «подключение» к арсеналу этих методов новых типов циклизаций электронодефицитных 2-азадиенов, за счет введения активных функциональных групп в азадиеновый фрагмент, способных участвовать в реакции или осуществлять их регио- или стереоконтроль. В качестве таких функций могут выступать галогены: хлор, бром и иод, которые, с одной стороны, являются хорошими уходящими группами, а с другой, могут использоваться для тонкой настройки активности реакционных центров в 2-азабутадиене, а также его 3

геометрии. Таким образом, исследование химии электронодефицитных галогенсодержащих 2-азабута-1,3-диенов как потенциальных синтетических блоков для формирования 4 6-членных гетероциклов является важной и актуальной задачей. Настоящее исследование связывает между собой несколько классов органических соединений, центром внимания среди которых являются электронодефицитные 4-галоген-2-азабута-1,3-диены. Методы их синтеза, которые предложены в работе, основаны на известных реакциях карбеноидов, генерированных из диазокарбонильных соединений, с 2Н-азиринами и изоксазолами, которым и посвящена первая часть литературного обзора. С другой стороны, 4-галоген-2-азабута-1,3-диены в процессе исследования показали необычную реакционную способность, которая открыла простой доступ к некоторым 4 5-членным азотистым гетероциклам, среди которых особо уникальными являются 2,3-дигидроазеты. Поэтому во вторую часть этого раздела включен анализ других, «некарбеноидных» методов синтеза 2азабута-1,3-диенов, их основных химических свойств, а также методов синтеза и свойств их валентных изомеров, 2,3-дигидроазетов. 3. 4

4. 2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР1 5. 2.1. Реакции карбеноидов с 2Н-азиринами и изоксазолами Одним из наиболее важных свойств карбеноидов переходных металлов (родия, меди и других), которые обычно генерируют из диазосоединений или 1,2,3триазолов, является их способность легко взаимодействовать с гетероатомными молекулами, включая разнообразные гетероциклы, и давать илиды, нашедшие широкое применение в органическом синтезе [1, 2, 3, 4] . Известны подобные реакции карбеноидов и с 2Н-азиринами и изоксазолами, причем характерной особенностью этих процессов является повышенная склонность промежуточных илидов, азириниевых и изоксазолиевых (как металл-связанных, так и свободных), претерпевать раскрытие цикла. У азириниевых илидов это свойство объясняется угловым напряжением в трехчленном цикле, а у изоксазолиевых илидов – невысокой прочностью связи азот-кислород. Вторым моментом, который объединяет азирины и изоксазолы – это синтетическая эквивалентость некоторых их производных, т.е. способность пар изомерных азиринов и изоксазолов приводить к одним и тем же продуктам в реакциях с одним и тем же реагентом, которая особенно ярко проявляется именно в их реакциях с карбеноидами. Более того, хорошо известно, что многие азирины и изоксазолы способны претерпевать взаимопревращения в условиях термолиза [5], фотолиза [6] или катализа [7]. Большая часть этого раздела посвящена реакциям диазокарбонильных соединений с азиринами как более исследованным процессам. Реакции же с изоксазолами, которых существенно меньше и которые стали изучаться несколько позднее, здесь анализируются в сравнении аналогичными реакциями азиринов. 2Н-Азирины способны реагировать с диазокарбонильными соединениями как в каталитических условиях, так и в отсутствие катализатора. Реакции последнего типа очень немногочисленны и не имеют синтетической значимости. К ним относятся реакции некоторых арилзамещенных азиринов с диазометаном [ 8,9], фенилдиазометаном [10] и дифенилдиазометаном [11], приводящие, как правило, к смесям изомерных азидов или 1- или 2-азабута-1,3-диенов. Гораздо больший 1В литературном обзоре используется внутренняя нумерация соединений жирными курсивными арабскими цифрами с подчеркиванием. 5

синтетический интерес представляют реакции азиринов с металлокарбеноидами, генерируемыми из диазосоединений в условиях катализа соединениями родия. В работе [12] исследовались реакции арилзамещенных азиринов, имеющих разное количество арильных заместителей в цикле, с метилдиазофенилацетатом и диметилдиазомалонатом в присутствии каталитических количеств Rh2(OAc)4. Действие метилдиазофенилацетата на 1,2-дифенилазирин 1 и спирофлуореновый азирин 4 с хорошими выходами дало 2-азадиены 3 и 6. Аналогично идет реакция трифенилзамещенного азирина 4 с диметилдиазомалонатом, приводя к азадиену 7 с высоким выходом. Авторы предположили, что эти реакции протекают через образование нестабильных азириниевых илидов 2 и 5, которые раскрываются по связи N C2 в условиях реакции в азадиены 3,6,7. Вместе с тем реакция 2,3-дифенил-2Н-азирина 1 с диметилдиазомалонатом привела не к ожидаемому азадиену 8, а к 2,3-дигидроазету 9 [12]. Продукт 9, как предположили авторы этой работы, образуется в результате 1,4-электроциклизации нестабильного азадиена 8. 3-Арил-2Н-азирины 10, незамещенные по атому С 2, в этих реакциях также дают 2-азадиены 11, но с примесью продуктов внедрения двух молекул карбена в азириновый цикл, пирролинов 12 [12]. Было также показано, что образование пирролинов можно в значительной степени подавить, если поддерживать в ходе реакции минимальную концентрацию диазосоединения. Переход к диазокетоэфирам типа 14, в которых появляется ацильный заместитель при диазо-группе, приводит к смене основного конечного продукта реакции [13]. Им становится 2Н-1,4-оксазин 16, продукт 1,6-циклизации 2-азадиена 15. Оксазины 16 образуются гладко и в мягких условиях и з азиринов 13, содержащих алкильные, арильные, гетарильные и алкоксикарбонильные заместители. В некоторых случаях удается выделить промежуточные азадиены 15, которые при дополнительном нагревании циклизуются в оксазины 16. Примечательно, что оксазины 16, полученные из спироазирина (R1+R2=2,2 бифенилен) существуют в равновесии с открытоцепной формой 15. 6

В этой же работе было обнаружено, что метильная группа в азадиене 15 при атоме С3 (замеcтитель R1), по сравнению с фенильной или алкоксикарбонильной группами, сильно стабилизируют открытоцепную форму 15, тем самым сдвигая равновесие 15⇄ 16 влево. Было также обнаружено, что азадиены 15, монозамещенные по атому С4, более устойчивы в Z (ц и с к азоту), чем в E конфигурации. Так, азадиен E-17 циклизуется в оксазин в кипящем дихлорэтане, тогда как его изомер Z-17  только в кипящем толуоле, а изомеры E- и Z-18 вообще не циклизуются в 1,4-оксазины. По мнению авторов работы [13], механизм данной реакции включает несколько стадий. В результате присоединения родиевого карбеноида 19 к азирину образуются изомерные азириниевые илиды 20, после чего происходит раскрытие трехчленного цикла в изомерные азадиены 15 с последующей 1,6-циклизацией. В случае азадиенового изомера E-15 эта циклизация реализуется непосредственно в виду благоприятного расположения реакционных центров, а в случае изомера Z-15  через предварительную инверсию азота. Следует отметить, что реакции 1,6-циклизации оказались очень характерным превращением тех 2-азадиеновых систем, которые имеют дополнительный непредельный заместитель при одном из концевых атомов азадиеновой системы (21, 22), что было подтверждено целой серией недавних публикаций. В частности, авторы работы [14] сообщили о Cu(II)-катализируемой реакции 2замещенных или 2,3-дизамещенных азиринов 24 c эфирами α-диазокетоксимов 23, которая приводит к 1,4-пиразинам 29. В данном исследовании широко варьировались как заместители в диазосоединении, так и в азирине, а препаративная значимость данного подхода была продемонстрирована масштабированием синтеза пиразинов. В предложенном механизме в качестве ключевого интермедиата выступает свободный азириниевый илид 25. Его раскрытие в 1,4-диазагексатриен 26 с последующей 1,6-электроциклизацией дает таутомерную смесь 1,2- и 1,4-дигидропиразинов 27, 28, которые при отщеплении 7

метанола дают пиразин 29. Авторы работы также отметили, что родиевые катализаторы в этой реакции не работают. Этой же научной группой был осуществлен синтез ряда полизамещенных пиридинов Rh(II)-катализируемой реакцией алкенил-замещенных диазосоединений 30 с 2,3-дизамещенными азиринами 24 [15]. Эксперименты по подбору оптимальных условий для проведения реакции выявил неэффективность использования медных катализаторов, таких как Cu(OTf)2 и Cu(hfacac)2. В обоих случаях в тестовой реакции конверсия азирина не наблюдалась. В этой реакции в качестве предшественника азатриена 32 авторы предположили образование металл-связанного илида 31, ничем не обосновывая выбор между этим интермедиатом и свободным азириниевым илидом. Дальнейшее превращение соединения 32 в пиридин 34 реализуется через 1,6-циклизацию и окисление. В одном случае авторам удалось выделить промежуточный 3-азатриен. Некоторые дигидропиридины 33 также удалось выделить и доказать их строение. Эти эксперименты полностью подтвердили участие в реакции азатриеновых 32 и дигидропиридиновых 33 интермедиатов. Мягкое окисление 1,4-дигидропиридинов 33 2,3-дихлор-5,6-дициан-1,4-бензохиноном (DDQ) дает пиридины 34 с хорошими выходами. Дэйвс и сотр. продемонстрировали возможность использования изоксазолов 35 вместо азиринов 24 для синтеза пиридинов 36 [16]. Эта же методология была использована ими для получения 2Н-1,3-оксазинов 39 из изоксазолов 38 и диазосоединений 37 [17]. Авторы этих работ предположили образование в этой реакции свободного изоксазолиевого илида 40. Однако сделать выбор между двумя путями его превращения в 1,3-оксазин 39, 1,2-сдвигом (путь А), с одной стороны, и раскрытием изоксазольного цикла по N O связи с образованием 2-азадиена 41 с последующей 1,6-электроциклизацией (путь Б), они не решились. 8

Эта проблема была решена позднее в нашей лаборатории, когда было проведено сравнительное исследование Rh(II)-катализируемых реакций диазоэфиров 37 с синтетически эквивалентными парами азирин изоксазол и квантово-химическое моделирование образования и превращения изоксазолиевых илидов 40 в 1,3-оксазины [18]. Эти исследования показали, что реакция протекает по пути Б. Было установлено, что оксазины 39 существенно более устойчивы, чем их открытоцепные изомеры 41, если R5 не является гетероатомным заместителем. В этом случае барьер циклизации составляет всего 8 16 ккал/моль. Из этого следует, что 1,6-циклизация 41 39 в этих случаях реализуется быстро и необратимо. Если же R5 – это, например, алкоксигруппа, то азадиены оказываются вполне устойчивыми соединениями, не склонными претерпевать 1,6-циклизацию. Так была синтезирована серия стабильных азадиенов 42 из диазоэфиров 37 и 4алкоксиизоксазолов 43 в целом с неплохими выходами. Кроме того, в результате расчета выяснилось, что свободные изоксазолиевые илиды 40 – это крайне нестабильные соединения, раскрывающиеся в азадиены 41 с барьерами, не превышающими 1.5 ккал/моль, если не содержат заместителя R5. Если в этом положении есть метильный или метоксильный заместитель, то локального минимума, соответствующего свободному илиду 40 на поверхности потенциальной энергии нет вообще. Таким образом, эта реакция реализуется через образование 2-азадиенового интермедиата 41, претерпевающего быструю 1,6циклизацию, и вероятней всего, предшественником азадиена 41 является не свободный изоксазолиевый илид 40, а металл-связанный илид 40 . Проводя экспериментальное сравнение двух однотипных реакций диазосоединений 37, с изоксазолами 38 и с азиринами 44, приводящими к одному и тому же продукту, 1,3-оксазину 39, авторы работ [18, 19] обратили внимание на их принципиальное различие. В отличие от «изоксазольной» реакции, которая приводит только к 1,3-оксазину 39, азириновая версия дает два продукта: 1,3оксазин 39 и азадиен 46. Такие азадиены, в которых карбонилсодержащий заместитель при атоме С4 и азот находятся в транс-расположении, оказались устойчивыми и не претерпевали 1,6-циклизцию в 1,3-оксазин. Соотношение этих 9

продуктов послужило удобной характеристикой стереоселективности образования 2-азабутадиенов из азириниевых илидов типа 45, которые, как оказалось, предпочитают раскрываться с образованием «циклизующегося» цис-изомера 41 относительно C=C связи. Отметим, что авторы этой работы, обсуждая механизм реакции, рассматривали в качестве интермедиата свободный илид 45. Основанием этому, по-видимому, послужили имевшиеся у них данные, которые они опубликовали в своей следующей работе [20]. В н е й о п и с а н ы р е з у л ь т а т ы Rh2(OAc)4катализируемой реакции диазоацетилацетона с 3-арилазиринами 10, в которой наряду с ожидаемыми 1,4-оксазинами 50, продуктами 1,6-циклизации неустойчивых 2-азадиенов 49, были выделены бициклические продукты 53 и 54. Было показано, что они образуются присоединением ацетил(метилкетена) 52, генерируемого из карбеноида 47 через перегруппировку Вольфа, к азиринооксазолу 51. Расчет показал, что соединение 51, являющееся продуктом 1,5-циклизации свободного азириниевого илида 48 (путь А), образуется немного быстрее, чем происходит раскрытие илида в азадиен 49 (путь Б), но существенно то, что этот процесс обратимый. Другими словами, если в реакционной среде нет реакционноспособной электрофильной ловушки для азиринооксазола 51, например кетена 52, то реакция реализуется исключительно по пути Б. 1,5-Циклизация является одним из характерных химических свойств свободных иминиевых илидов, и обнаруженная в этой работе склонность азириниевых илидов реагировать по этому пути служит веским аргументом в пользу их образования в подобных реакциях в свободной форме. В заключение этого раздела следует упомянуть о нескольких совсем недавних исследованиях реакций азиринов 24 [21, 22, 23] и изоксазолов 35 [24] с родиевыми азавинилкарбеноидами 56 [25, 26], генерируемыми из 1-сульфонил-1,2,3-триазолов 55, которые проводились практически параллельно сразу несколькими научными группами. Эти реакции, протекающие соответственно через азириниевые 57 или изоксазолиевые илиды 58, в конечном итоге приводят к пирролам 60 и/или дигидропиразинам 61. Несмотря на то, что разные авторы предложили сильно 10

различающиеся механистические схемы этих реакций, тщательный анализ их результатов, а также последних неопубликованных результатов исследований этих процессов в нашей научной группе, позволяет заключить, что общим интермедиатом образования обоих продуктов 60 и 61 является 1,4-диазатриен 59. Дигидропиразин 61 – это продукт его 1,6-циклизации (путь А), а пиррол 60 образуется через его 1,5-циклизацию (путь Б) и последующие превращения. Следует отметить, что 1,5-циклизация 2-азабутадиенов – это известная, хотя и очень мало изученная реакция, которая может проходить даже по кратной связи бензольного кольца. Так, в работе [27] была описана реакция 2,2-дифенилазиринов 62 с диазоэфирами 37, которая реализуется через образование 2-азадиенов 63, которые, как правило, можно выделить. Последующая 1,5-циклизация азадиенов 63 в 7а-индолиевые илиды 64 дает в конечном итоге индолы 65 с хорошими выходами. Примечательно, что для некоторых субстратов 63 (R1 = Ph, R2 = CN, OEt) 1,5-циклизация протекает yже при комнатной температуре. 6. 2.2. Синтез и свойства электронодефицитных 2-азабута-1,3-диенов и их валентных изомеров, 2,3-дигидроазетов 7. 2.2.1. Методы синтеза 2-азабута-1,3-диенов Одним из классических подходов к 1-алкоксикарбонил-2-азабутадиенам является реакция аза-Виттига, представляющая собой взаимодействие Nвинилфосфазенов с карбонильными соединениями. Данная реакция использовалась для получения некоторых электронодефицитных и электрононейтральных 2азадиенов. Так, фосфазен 67, синтезированный по реакции Штаудингера из азида 66 и третичного фосфина, реагирует с этилглиоксилатом с образованием 1алкоксикарбонилзамещенного-2-азадиена 68 [28]. Этим методом также удобно получать 2-азадиены со сложноэфирной группой при атоме С3 азадиенового фрагмента. Так, фосфазен 69, реагируя с рядом альдегидов, дает азадиены 70 с высокими выходами [29, 30, 31]. 11

В работах [32, 33] описана методика синтеза 2-азадиенов с использованием самой реакции Виттига, где исходным соединением для получения азадиенов 73 с л у ж и т трет-бутил-N-(дифенилметилен)оксамат 71, п о л у ч а е м ы й и з оксалилхлорида и дифенилкетимина. Его реакция с илидами форсфора 72 позволяет вводить сложноэфирные группы в положения 3 и 4 конечного азадиена. В разделе 2.1. представлены закономерности синтеза/генерирования электронодефицитных 2-азабутадиенов, содержащих сложноэфирные группы в различных положениях азадиеновой системы, каталитическими реакциями дазосоединений с 2Н-азиринами и изоксазолами. Описано две методики синтеза 2-азадиенов из иминов и ацетиленов. Присоединение дифенилкетимина к алкинам, активированным сложноэфирной группой, приводит к смеси стереоизомеровных 4-алкоксикарбонил-2азабутадиенов 74 [34]. Авторы работы [35] предложили синтез 3,4-диметоксикарбонил-2-азадиенов 75 и 76, исходя и з N-триметилсилилальдиминов и диметилацетилендикарбоксилата. Еще один метод основан на трехстадийном олефинировании алкилиденглицинатов 77. При действии на них иминиевой солью 78 получают основания Манниха 79, кватернизация которых с последующим элиминированим дает 2-азадиены 80 с хорошими выходами [36]. На приведенной ниже схеме проведен сравнительный анализ возможностей введения различных электроноакцепторных групп в 2-азадиен для перечисленных выше методов синтеза. Олефинирование алкилиденглицинатов по Манниху (реакция 1) позволяет ввести только одну акцепторную группу в положение 3, тогда как реакция Виттига (реакция 2) и конденсация иминов с ацетиленами (реакция 3) дают возможность получить азадиен с π-акцеторными группами в двух положениях: 3 и 4. Наибольшим потенциалом обладают реакции аза-Виттига (реакция 4) и Rh(II)-катализируемые реакции дазосоединений с 2Н-азиринами 12

(реакция 5) и изоксазолами (реакция 6), которые позволяют вводить акцепторные группы в любое положение азадиеновой системы, причем последние три реакции предоставляет наиболее широкий диапазон варьирования количества вводимых акцепторных групп: от одной до четырех. И хотя все эти методы имеют свои ограничения, в совокупности они делают электронодефицитные 2-азабутадиены относительно доступными исходными соединениями для синтеза более сложных полифункциональных азотсодержащих соединений. 8. 2.2.2. Реакции 2-азабута-1,3-диенов 9. 2.2.2.1. Реакции циклизации 2-азабута-1,3-диенов Реакции электронодефицитных 2-азабута-1,3-диенов встречаются двух типов: внутримолекулярные и межмолекулярные. К внутримолекулярным реакциям относятся различные реакции циклизации, большинство из которых были представлены в разделе 2.1. и еще раз перечислены на приведенной ниже схеме. К ним относится реакции 1,4-циклизации в 2,3-дигидроазеты 9 (к началу настоящего исследования была известна только один пример такой реакции), 1,5-циклизация в производные пирролов 60 и индолов 65 (эти реакции стали известны на завершающей стадии данного исследования) и 1,6-циклизации с участием C=C, C=O и C=N связей заместителей, при атомах С 1 или С4 азадиенового фрагмента с образованием пиридинов 34, 36, пиразинов 29, дигидропиразинов 61, 2Н-1,3оксазинов 39 и 2Н-1,4-оксазинов 16. Помимо этого известны примеры участия бензольного кольца в 1,6циклизации 4-фенилзамещенного 2-азабутадиена 81. При кипячении раствора этого соединения в ксилоле с высокими выходами были получены изохинолины 83 [37]. Их образование также можно объяснить 1,6-электроциклизацией азадиена с последующим дегидрированием дигидроизохинолина 82 в условиях реакции. 13

10. 2.2.2.2. Реакции 2-азабутадиенов с нуклеофилами Электронодефицитные 2-азабута-1,3-диены содержат несколько электрофильных центров, относительная активность которых по отношению к нуклеофильным реагентам зависит от характера замещения азадиенового фрагмента и природы самого нуклеофила. Направление атаки С-нуклеофила, как правило, контролируется положением электроноакцепторных заместителей. Так, при попытке провести реакцию Дильса-Альдера между азадиенами 84 и эфирами енолов 85 в присутствии перхлората лития авторы работы [38] вместо желаемого циклоаддукта получили енамин 86, продукт нуклеофильного присоединения эфира 85 по С=N связи азадиена. Несмотря на то, что связь C=C также активирована сложноэфирными группами, нитрогруппы в арильном заместителе при атоме С 1, направляют присоединение С-нуклеофила по C=N связи. В азадиене 87 отсутствует акцепторная группа при атоме С 1, и реакционным центром становится атом С4, превращая это соединение в акцептор Михаэля для органокупратов, которые присоединяются с образованием бензилиденовых производных α-аминокислот 88 [39]. Присоединение первичных и вторичных аминов к 1,1трифторметилзамещенным азадиенам 89, несмотря на наличие двух акцепторных трифторметильных групп при атоме С1, протекает селективно по атому С 4, давая имины 90 [40]. Направление атаки тиолов зависит от строения тиола, которая может осуществляться как по атому С4, так и С1. Окончательный результат этой реакции, вероятно, во многом определяется устойчивостью конечного продукта и обратимостью образования продуктов присоединения по атому С1. Особый интерес представляют циклизации 2-азадиенов, осуществляемые под действием нуклеофилов. К сожалению, в литературе этот интересный тип реакций представлен только одной работой [41], в которой найден целый ряд нуклеофилинициируемых циклизаций морфолинилзамещенных азадиенов 91 и 94, приводящих к 5- и 6-членным гетероциклам 93, 95, 96. Интересно, что морфолинильный заместитель при атоме С 4 выступает в качестве уходящей 14

группы, причем оказывается возможным выделить продукт замещения морфолинильной группы на фенилдиазинную (соединение 92). В 2012 г. в нашей лаборатории была обнаружена новая 1-ацил-2азабутадиен пирролиновая изомерия и описана на одном примере в диссертации Н. В. Ростовского [42]. Это необычное превращение, катализируемое как кислотами Льюиса, так и Брёнстеда (стадия А), также можно отнести к нуклеофилинициируемым циклизациям 2-азадиенов. По мнению авторов, ключевой стадией всего процесса является нуклеофильное присоединение воды по С=N-связи а з а д и е н а E-97, активированного кислотным катализатором. Последующая циклизация по карбонильному атому углерода ацетильной группы (стадия В), кислотно-катализируемое элиминирование воды в промежуточном диоле 98 (стадия С), 1,5-сигматропный сдвиг сложноэфирной группы (стадия D) и таутомеризация (стадия Е) в конечном итоги приводят к образованию пирролина 99 с количественным выходом. 11. 2.2.2.3. Циклоприсоединение 2-азабута-1,3-диенов Наиболее изученными межмолекулярными реакциями электронодефицитных 2-азабута-1,3-диенов являются реакции (4+2)-циклоприсоединения, приводящие к производным пиридина. Так, в работе [43] исследовалась реакция Дильса-Альдера между 2-азадиенами 100 и напряженными циклоалкенами, такими как трансциклооктен и цис/транс-циклооктадиен. В этой же работе было показано, что электронодефицитный диен 101 не вступает в реакцию с менее напряженным норборнадиеном даже в кипящем толуоле. Однако соответствующий циклоаддукт удалось получить, когда реакцию провели в системе (Et2O LiClO4). Азадиен 102, незамещенный по атому С4 азадиенового фрагмента, легко димеризуется в присутствии хлористого алюминия [44], давая циклоаддукт 103, который ароматизуется с разрывом связи C N, что дает пиридин 104. 15

Похожая реакция описана в работе [45], в которой азадиены 105 присоединяется к С=С связи N-алкенилфосфазена 106 с образованием в конечном итоге дигидропиридинов 107. Известны примеры циклоприсоединения акцепторных азадиенов к енаминам. β-Енаминоэфиры 109 региоселективно присоединяются к азадиенам 108, давая в конечном итоге пиридины 111 с хорошими выходами [46]. Существенно меньше известно примеров 1,3-диполярного циклоприсоединения с участием 2-азабута-1,3-диенов, которое может протекать как с участием связи С=С, так и связи C=N. Как показано в работах [47, 48], в которых изучались реакции азадиенов 112 с нитрилоксидами и диазометаном, активность кратной связи в азадиене определяется главным образом ее стерической доступностью. Реакции азадиенов с диазометаном исследовались также в работах [49, 50], результаты которых показали, что в зависимости от количества и природы заместителей в положении 4 азадиена 113 реакция приводит либо к индивидуальным триазолинам 114, либо к смеси их изомеров. В некоторых случаях удалось выделить продукты присоединения второй молекулы диазометана, триазолины 115. Особо следует отметить, что реакции (2+2)-циклоприсоединения для 2азадиенов неизвестны. 12. 2.2.3.Методы синтеза 2,3-дигидроазетов 2,3-Дигидроазеты представляют собой валентные изомеры 2-азабута-1,3диенов. Поскольку в настоящем исследовании этим соединениям отводится особое внимание, ниже представлен краткий анализ химии этих соединений. Ещё в 60 70 годы прошлого века 2,3-дигидроазеты были относительно малоизвестны, и, хотя эти соединения все еще не так доступны, как их 16

трехчленные аналоги 2Н-азирины, в последние десятилетия они все чаще становятся объектом исследования. Существуют четыре основных подхода к формированию дигидроазетового цикла: а) из азетидинового предшественника, б) расширением трехчленного цикла, в) реакцией циклоприсоединения и г) циклизацией ациклического предшественника. В данном обзоре не будут рассматриваться многочисленные и хорошо известные синтезы 2,3-дигидроазетов, содержащих гетероатомный заместитель при кратной связи, которые в основном синтезируют из  -лактамов. Известен единственный пример синтеза 2,3-дигидроазетов с использованием реакции элиминирования в азетидиновом предшественнике. Это синтез простейшего, незамещенного дигидроазета 117 [51]. Это соединение, стабильно ниже -70 ºC, но быстро полимеризуется при комнатной температуре, а также в присутствии следов кислорода или кислоты. Оно было синтезировано дегидрохлорированием N-хлоразетидина 116 при пониженном давлении. Хасснером и соавторами предложен метод синтеза 2,3-дигидроазетов с Сзаместителями при атоме С2, путем расширения циклопропанового кольца в циклопропилазидах 118 в условиях пирролиза [46]. Следует, однако, обратить внимание на очень ограниченное применение этой реакции, позволяющее получать только 3,3-дихлорзамещенные дигидроазеты 119, по-видимому, по причине доступности гем-дихлорзамещенных циклопропилазидов. Следующую группа методов объединяет реакция (2+2)-циклоприсоединения. Авторы работы [53] сообщили о возможности синтеза дигидроазетов 121 с арильным заместителем во втором положении кольца через фотохимическое циклоприсоединение алкенов к арилцианидам 120. В работе [54] дигидроазет 125 был синтезирован с умеренным выходом из алкена 123 и оксазинона 122. Фотохимическое (2+2)-циклоприсоединение на первой стадии дает бициклическое производное 124, которое в условиях термолиза претерпевает ретро-реакцию Дильса-Альдера. 17

Известны примеры образования 2,3-дигидроазетов 128 в реакции (3+1)циклоприсоединения нитрил-илидов 127, полученных из оксазафосфолов 126, к изонитрилам [49]. Ниже представлен известный способ формирования 2,3-дигидроазетового цикла из ациклического предшественника. В публикациях японских исследователей [56, 57] описан синтез 2,3дигидроазетов 130 через фотохимическую циклизацию  -дегидрофенилаланинов 129 и некоторых родственных соединений. Было установлено, что выходы дигидроазетов 130 довольно сильно зависят от структуры N-ацильного заместителя, достигая максимальных значений для бензоильных производных. И наконец, известен единственный пример синтеза 2,3-дигидроазета 9 путем 1,4-электроциклизации 2-азабута-1,3-диена 8 [12] (см. раздел 2.1., стр. 10). 13. 2.2.4. Реакции 2,3-дигидроазетов К началу этого исследования подавляющая часть известных трансформаций с участием 2,3-дигидроазетовой системы относятся к субстратам с гетероатомными заместителями при атоме С2: амино-, алкокси- и сульфанильными группами, а также к 2,3-дигидроазет-N-оксидам. Наибольший интерес вызывали реакции 2,3дигидроазетов с различными электрофильными реагентами, которые приводили либо к продуктам присоединения с раскрытием четырехчленного цикла, либо к продукту циклоприсоединения по связи C=N. Ниже представлены две реакции первого типа. При обработке дигидроазета 131 бензоилхлоридом был получен амид 133 [58]. Реакция протекает через образование ацилиминиевой соли 132, гидролиз которой проходит с разрывом связи С=N и образованием конечного амида 133. Образованием цвиттер-иона 135, который далее претерпевает раскрытие 4членного цикла, объясняют результат реакции 4-алкокси-2,3-дигидроазетов 134 с диметилацетилендикарбоксилатом (DMAD), в результате которой образуются изомерные 3-азагексатриены 136 [59]. 18

К реакциям циклоприсоединения дигидроазетов можно отнести синтез производных азабицикло[3.2.0]гептана 139 и з 2 , 3- д и г и д ро а з е т о в 137 и циклопропенонов 138 [60]. Эти соединения далее могут быть переведены в замещенные пиридины 140 с хорошими выходами. По сходной схеме, но с участием нитрилоксидов в качестве 1,3-диполей, авторы работы [61] получали 1,2,4-оксадиазолы 142. Нитрилоксиды генерировали дегидрохлорированием оксимов 141. В работе [62] представлен пример присоединения тозилизоцианата к 4метоксизамещенным дигидроазетам 143, приводящего к 2:1 аддуктам 144. По своим химическим свойствам 4-алкил- или арилзамещенные 2,3дигидроазеты во многом напоминают циклические имины. Например, дигидроазет 9 г и д р о л и з у е т с я д о β - а м и н о к е т о н а 145 и в о с с т а н а в л и в а е т с я литийалюминийгидридом до азетидина 146 [12]. Простейший дигидроазет 117, устойчивый только при низкой температуре, также восстанавливается алюмогидридом лития до азетидина 147, а при обработке синильной кислотой дает азетидин-2-карбонитрил 148 [51]. Интересно, что 2,3-дигидроазет 117 претерпевает электроциклическое раскрытие цикла в 2-азабутадиен 149 в жестких условиях пиролиза при 450 οС.    Таким образом, анализ литературных данных показывает, что реакции азиринов и изоксазолов с родиевыми карбеноидами, генерируемыми из доступных диазосоединений и 1,2,3-триазолов, представляют собой перспективный подход к полифункциональным гетероциклическим и ациклическим соединениям и, в частности, к 2-азабута-1,3-диенам  ценным полупродуктам, востребованным в органическом синтезе. При наличии в этих соединениях дополнительных 19

функциональных групп, они начинают проявлять уникальную реакционную способность. В связи с этим, особый интерес представляют галогенированные 2азабута-1,3-диены, открывающие новые перспективы в развитии этого синтетического направления. Разработке методов синтеза 4-галоген-2-азабута-1,3диенов на основе реакций диазосоединений с азиринами и изоксазолами и их использованию в синтезе 4 5-членных гетероциклов посвящен следующий раздел работы. 14. 20

15. 16. 3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 3.1. Цель работы и объекты исследования Цель настоящей работы заключалась в разработке эффективных методов синтеза электронодефицитных 4-галоген-2-азабута-1,3-диенов как субстратов для получения высокофункционализированных 4 5-членных азотистых гетроциклов, представляющих интерес для синтетической органической и медицинской химии. Основываясь на анализе литературных данных по методам синтеза 2азадиеновых систем (раздел 2.1. и 2.2.), для получения 4-галогенированных аналогов 4 (схема 1) были выбраны методы, основанные на реакциях Rh(II)карбеноидов, генерируемых из диазосоедиений 3, с азиринами 1 и изоксазолами 2. Схема 1 Задачи, которые предстояо решить в рамках этого исследования, были следующими: а) синтез исходных 2-галогензамещенных азиринов 1 и 4-галогензамещенных изоксазолов 2, включая неизвестные соединения, а также синтез диазосоедиений 3; б) поиск оптимальных условий получения 4-галоген-2-азадиенов 4 для каждого метода (азиринового и изоксазольного), и определение границ применимости обоих подходов; в) изучение термических и каталитических реакций азадиенов 4, исследование механизмов новых процессов гетероциклизаций с привлечением квантовохимических расчетов, а также оценка синтетической значимости этих реакций. Для решения поставленных задач были синтезированы азирины 1a i (схема 2), изоксазолы 2a i (схема 3) и диазосоединения 3a o (схема 4). Азириновый ряд представляет собой 2-бром- и 2-хлоразирин-2-карбоксилаты с различными заместителями в положении 3: арильные, гетарильные, этоксикарбонильный и стирильный. Схема 2 21

В массив изоксазолов 2a i были включены в основном 4-бромзамещенные 3арил-5-метоксиизоксазолы, а также по одному 4-иод- (2g) и 4-хлорзамещенному аналогу (2h) и 4-бром-3-метил 5-метоксиизоксазол (2i). Схема 3 Круг исследованных диазосоединений охватывает диазоэфиры с различными заместителями ацильного, арильного, перфторалкильного, алкоксикарбонильного и диметоксифосфорильного типа, а также некоторые диазокетоны (3i,m). В исследуемый ряд был также включен циклический аналог: диазодиэфир 3n. Схема 4 17. 3.2. Синтезы исходных соединений 18. 3.2.1. Синтез метил-2-галоген-2Н-азирин-2-карбоксилатов Метил-3-арил-2-галоген-2Н- а з и р и н - 2 - к а р б о к с и л а т ы 1а i были синтезированы в четыре стадии по известной методике [63], схема которой приведена ниже (схема 5). Действием насыщенного раствора щелочи на соль трифенилфосфония, полученную из метил-2-хлорацетата и трифенилфосфина, был синтезирован метоксикарбонилметилен(трифенил)фосфоран [64]. Его ацилирование соответствующим хлорангидридом дало фосфоранилидены 6a f с хорошими выходами [65]. На следующей стадии действием N-галогенсукцинимида и триметилсилилазида (TMSN3) на фосфоранилиден происходило генерирование галогенвинилазида 7a i. Некоторые азиды уже в условиях реакции циклизуются в целевые азирины 1а i, которые были выделены методом колоночной хроматографии. Галогеназиды производные фумаровой и малеиновой кислот термически более стабильные соединения, они могут быть выделены в виде смеси изомеров, и хранится при  20  C в течение нескольких дней. Полная конверсия в соответствующие азирины 1g,h наблюдалась за 1 ч при кипячении их 22

разбавленного раствора в н-гептане. Соединения 1g,h, содержащие акцепторную этоксикарбонильную группу при С=N связи, оказались крайне неустойчивыми на силикагеле. Однако, как выяснилось, такие азирины могут успешно использоваться и в неочищенном виде. В случаях гетарил- и стирилзамещенных субстратов для достижения максимальных выходов азиринов реакционную смесь перед термолизом следует очищать от трифенилфосфиноксида, профильтровав её через слой силикагеля. Отметим, что азирины 1а,b были получены с выходами ниже литературных [63], что объясняется более высокой степенью чистоты препаратов, впервые полученных не в маслообразном, а в кристаллическом виде. Схема 5 Таблица 1. Синтез азиринов 1а i 1 1a 1b 1c 1d 1e 1f 1g 1h 1i Hal Br Cl Br Br Cl Br Br Cl Br R Ph Ph 4-MeOC6H4 - 2- 2- 2CO2Et CO2Et 1, % 45 52 46 31 35 33 46 Впервые были получены и полностью охарактеризованны 2-галоген-2Назирин-2-карбоксилаты, содержащие π-донорные гетероарильные заместители при атоме С3 1d f, а также 3-(4-метоксифенил)- 1с и 3-стирил-2Н-азирин 1i. 19. 3.2.2. Синтез 4-галоген-5-метоксиизоксазолов Синтез изоксазолов осуществляли в две стадии по приведенной ниже схеме (схема 6). Изоксазолоны 8a g получали кипячением водно-этанольного раствора соответсвующего β-кетоэфира и гидрохлорида гидроксиламина [66]. Метилирование изоксазолонов 8a g эфирным раствором диазометана с хорошими выходами дало изоксазолы 9a g [67], которые очищали колоночной хроматографией от побочного продукта N-метилирования, образующегося в незначительных количествах. Иодирование 3-фенил-5-метоксиизоксазола N- иодсукцинимидом [67] и его хлорирование сульфурилхлоридом [68] проводили по известным методикам, в результате чего галогениды 2g,h были получены с хорошими выходами (схема 6). 23

Схема 6 Таблица 2. Синтез 4-бром-5-метоксиизоксазолов 2а f,i 2 2a 2b 2c 2d 2e 2f 2i R Ph 4-MeOC6H4 4- l C 6H4 4-BrC6H4 4-NCC6H4 4-O2NC6H4 Me 2, % 86 88 73 79 87 85 52 Бромирование N-бромсукцинимидом в уксусной кислоте осуществляли по известной методике, описанной для 3,5-диарилзамещенных аналогов 2 [69]. Как и следовало ожидать, замена ароматического заместителя в пятом положении на метоксигруппу способствовала реакции электрофильного галогенирования. Так при умеренном нагревании с хорошими выходами удалось получить изоксазолы 2а f (таблица 2). Отметим, что соединения 2b f,i были получены впервые. 20. 3.2.3. Синтез диазосоединений Диазосоединения 3а k были синтезированны реакцией диазопереноса из соответствующих карбонильных соединений действием тозилазида в присутствии основания [70, 71, 72] (схема 7, табл. 3). Диазосоединения 3g,j,m–o использовались готовыми. Схема 7 Таблица 3. Синтез диазосоединений 3а f,h,i,k,l 3 a b c d e f h i k l 24 R1 COMe COCH2Cl COPh COPh R2 OEt OEt OEt OMe 4-NCC6H4CO OMe CO2Me PO(OMe)2 COMe Ph OMe OMe Me OMe 4-O2NC6H4 OMe 3, % Et3N Et3N Et3N Et3N Et3N Et3N NaH Et3N DBU DBU 81 82 87 91 88 94 78 86 78 76

3.3. Синтезы 4-галоген-2-азадиенов 21. 3.3.1. Синтезы 4-галоген-2-азадиенов из азиринов В настоящем разделе представлены результаты исследования Rh(II)катализируемой реакции 2-галоген-2Н-азирин-2-карбоксилатов 1a i с диазокарбонильными соединениями 3a o как возможного синтетического метода формирования 4-галоген-2-азадиеновой системы с заданным количеством электроноакцепторных групп. Опираясь на полученные ранее нашей научной группой данные по Rh(II)катализируемым реакциям негалогенированных арилазиринов с диазокарбонильными соединениями (раздел 2.1.), для 2-галоген-2Н-азирин-2карбоксилатов 1a i мы допускали три возможных сценария их взаимодействия с Rh(II)-карбеноидами: либо образование устойчивого 2-азадиена 4 (схема 8, путь а), либо 2,3-дигидроазета 5 (схема 6, путь б), либо 2Н-1,4-оказсазина (схема 6, путь в). Причем азадиеновый продукт логично было бы ожидать при использовании αдиазоэфиров, дигидроазетовый  диазомалонового эфира и его аналогов, а производное 1,4-оказсазина – это практически единственный и неизбежный, как мы полагали, продукт реакции α-диазокетоэфиров. Схема 8 Поскольку нашей первоочередной задачей был синтез широкого ряда галогенированных азадиенов 4 для их дальнейшего использования в контролируемых гетероциклизациях, было решено начать исследование тестированием, казалось бы, наименее пригодной для этой реакции бромазирина 1a с этилдиазоацетоацетатом 3a. Первые же эксперименты показали, что вопреки ожиданиям в ней не реализуется путь в, и она может оказаться вполне пригодной для получения азадиена 4a при определенных условиях ее проведения. Так, после медленного добавления раствора диазосоединения 3a (3 экв.) к кипящему раствору ази рин а 1а и 2 м о л . % Rh2(OAc)4 в безводном 1,2-дихлорэтане (DCE) и последующего хроматографического разделения реакционной смеси на силикагеле были получены азадиен 4 а и смесь (1:1) диастереомерных дигидроазетов 5а с выходами 43 и 22%, соответственно (метод А) (схема 9). 25

Стереизомерные дигидроазеты 5а – это продукты 1,4-электроциклизации азадиена 4а, протекающей при повышенной температуре, что и было подтверждено отдельным экспериментом, описанным в разделе 3.4. Логично было предположить, что уменьшение времени реакции 1а с 3а, легко проходящей только при температуре свыше 70  С, должно приводить к увеличению доли азадиена относительно дегидроазета. Действительно, выход азадиена 4а существенно повышается, если использовать другой порядок смешения реагентов: добавление 2 мол.% Rh2(OAc)4 непосредственно к кипящему раствору 1а (1 экв.) и 3а (3 экв.) в DCE с быстрым охлаждением реакционной смеси сразу по окончании разложения диазосоединения ( 30 сек) (метод Б). В этом случае дигидроазет 5а образовывался только в следовых количествах, а азадиен 4а был выделен с выходом 62%. Схема 9 Принимая во внимание обнаруженную термическую лабильность 4-галоген-2азадиенов, содержащих три акцепторных заместителя в положениях 1, 1 и 4, мы провели аналогичные реакции азиринов 1a i c диазокетоэфирами 3a e, диазомалоновым эфиром 3f и е г о а н а л ог а м и 3g,h,j, диазоэфирами 3k,l, диазодикетоном 3i и диазокетоном 3m (схема 10, таблица 4), используя преимущественно метод Б, невзирая на то, что полная конверсия азирина здесь порой требовала заметно большего расхода диазосоединения, чем в методе А. Во всех случаях, кроме экспериментов 27 и 28 (таблица 4) с азиринами 1g,h, 2-азадиен образуется в виде одного E изомера по связи С=С. Структура полученных соединений ряда 4 и 5 подтверждена данными спектроскопии 1Н , 13С ЯМР и HRMS. Из данных ЯМР спектров следует, что в растворах 4 существует подвижное равновесие между Z и E изомерами относительно связи C=N: метоксильные протоны в спектрах 1Н ЯМР и карбонильные атомы углерода метоксикарбонильных групп в спектрах 13С ЯМР соединений 4, полученных из диазосоединений 3f,i, магнитно эквивалентны. Этот факт хорошо согласуется с результатами расчетов барьеров N-инверсии ряда иминных систем, показавших низкие значения для иминов с акцепторными заместителями при атоме азота [73] Одним из наиболее характерных сигналов дигидроазетов 5 является низкопольный 26

сигнал иминного атома углерода С4 в области 185 м. д. Для соединений 4e,f и 5k,l получены результаты рентгеноструктурного анализа, полностью подтвердившие их строение (рисунок 1). 4e 4f 5k 5l Рисунок 1. Структуры азадиенов 4e,f и дигидроазетов 5k,l по данным РСА Схема 10 Неудовлетворительный результат был получен при синтезе азадиена 4s, в котором для полной конверсии азирина 1а потребовался 12-кратный избыток диазоацетилацетона 3i при выходе целевого продукта всего 12%. Однако добавление по каплям чистого диазоацетилацетона 3i (6 экв.) в течение 1 мин при 60  C к раствору азирина 1а и катализатора в DCE позволило увеличить выход 4s до 54% (метод А). Таким образом, эта методика, является для некоторых реагирующих систем той золотой серединой (между методами А и Б), позволяющей, с одной стороны, избежать большого избытка диазосоединения, и, 27

как следствие этого, образования ряда побочных продуктов, а с другой  максимально сократить время реакции, уменьшив выход дигидроазета. При синтезе азадиенов 4e,f из этил-2-бензоил-2-диазоацетата 3с возникла проблема, связанная с побочной реакцией внутримолекулярного СН-внедрения промежуточного Rh(II)-карбеноида, в результате чего в заметных количествах образовывался транс-оксетанон 1 0 (схема 10). Из-за близких значений Rf этого с о е д и н е н и я и ц е л е в ы х п р о д у к т о в 4e,f значительно осложнилась их хроматографическая очистка, и резко снизились выходы этих соединений 30 35% (опыты 7,8). Вместе с тем известно, что СН-внедрение карбеноидов в метильные группы реализуется гораздо медленнее, чем в метиленовые [74]. Действительно замена этилового эфира 3с на метиловый 3d позволила синтезировать азадиены 4g i в условиях метода А с выходами 82 86% (опыты 10 12). Таблица 4. Rh2(OAc)4-катализируемая реакция азиринов 1a i с диазосоединениями 3a m Опыт 1 Hal R1 3 R2 R3 Метод Выход 4, % Выход 5, % 1 1a Br Ph 3a COMe OEt A 43 (4a) 22 (5a)a 2 1a Br Ph 3a COMe OEt Б 62 (4a) следы (5a) 3 1b Cl Ph 3a COMe OEt A 56 (4b) 10 (5b)a 4 1b Cl Ph 3a COMe OEt Б 77 (4b) следы (5b) 5 1c Br 4-MeOC6H4 3a COMe OEt Б 62 (4с) следы (5с) 6 1a Br Ph 3b COCH2Cl OEt Б 80 (4d) b 0 (5d) 7 1a Br Ph 3c COPh OEt A 35 (4e) c 0 (5e) 8 1b Cl Ph 3c COPh OEt A 30 (4f) c 0 (5f) 9 1a Br Ph 3d COPh OMe A 52 (4g) 0 (5g) 10 1a Br Ph 3d COPh OMe Б 83 (4g) 0 (5g) 11 1b Cl Ph 3d COPh OMe Б 82 (4h) 0 (5h) 12 1c Br 4-MeOC6H4 3d COPh OMe Б 86 (4i) 0 (5i) 13 1a Br Ph 3e 4-NCC6H4CO OMe Б 55 (4j) 0 (5j) 14 1a Br Ph 3f CO2Me OMe Б 81 (4k) 14 (5k) 15 1b Cl Ph 3f CO2Me OMe Б 90 (4l) 7 (5l) 16 1c Br 4-MeOC6H4 3f CO2Me OMe Б 50 (4m) 45 (5m) 17 18 19 20 1d 1e 1f 1a Br Cl Br Br фуран-2-ил фуран-2-ил тиофен-2-ил Ph 3f 3f 3f 3g CO2Me CO2Me CO2Me CN OMe OMe OMe OEt Б Б Б Б 73 (4n) 87 (4o)d 45 (4p) 82 (4q) 12 (5n) 0 (5o) 28 (5p) следы (5q) 21 1a Br Ph 3h PO(OMe)2 OMe Б 40 (4r) 22 1a Br Ph 3i COMe Me A 54 (4s) 17 (RS,RS-5r) 9 (RS,SR-5r) 0 (5s) 28 d

23 1a Br Ph 3j CF3 OEt Б 90 (4t) 0 (5t) 24 1a Br Ph 3j CF3 OEt Б 66 (4t) 20 (5t)e 25 1c Br 4-MeOC6H4 3j CF3 OEt Б 92 (4u) 0 (5u) 26 1c Br 4-MeOC6H4 3j CF3 OEt Б 38 (4u) 46 (5u)e 27 28 29 1g 1h 1a Br Cl Br CO2Et CO2Et Ph 3j 3f 3k CF3 CO2Me Ph OEt OMe OMe Б Б Б 56 (4v) 53 (4x) 92 (E-4y) 0 (5v) 0 (5x) 0 (5y) 30 1a Br Ph 3l 4-O2NC6H4 OMe Б 87 (E-4z) 0 (5z) 31 1a Br Ph 3m Ph Me Б 76 (4za) 0 (5za) 32 1i Br стирил 3f CO2Me OMe Б 95 (4zb) 0 (5zb) a Соотношение диастереомеров 1 : 1. Время прибавления 3a 20 мин (метод A) b Измерено методом 1H NMR с использованием CHBr2CHBr2 в качестве внутреннего стандарта. c Образуется 3-бензоил-4-метилоксетан-2-он (10) в качестве побочного продукта (метод A). d В качестве побочного продукта были выделены соединения 11a с выходом 12% для 4n или 11b с выходом 11% для 4о. e Реакционную смесь дополнительно кипятили в течение 1 ч. Еще одна проблема, которая может быть причиной серьезного снижения выходов азадиенов  это невысокая стабильность некоторых из них на силикагеле. Было установлено, что во многих случаях решающим фактором, влияющим на выход азадиена, является время их прохождения через хроматографическую колонку. Так, при синтезе азадиена 4g (опыт 10) переход от менее полярной элюирующей смеси гексан этилацетат (опыт 9) к более полярной, бензол этилацетат, позволил, не уменьшая эффективности разделения, сократить время хроматографирования смеси, и, тем самым, повысить выход продукта c 52% до 83%. Анализ 1Н ЯМР спектра реакционной смеси, полученной из азирина 1а и хлордиазоацетоуксусна эфира 3b, с использованием в качестве внутреннего стандарта тетрабромэтана показал, что реакция проходит с 80% выходом продукта 4d. Однако все попытки выделить азадиен 4d в аналитически чистом виде потерпели неудачу в связи с крайне низкой стабильностью последнего на силикагеле. Однако, как будет показано в разделе 3.5. азадиен 4d может быть успешно использован в некоторых превращениях и в неочищенном виде. Как видно из опытов 1 и 3, а также 14 и 15 (таблица 4), замена брома на хлор не влияет на протекание реакции, однако приводит к уменьшению содержания дигидроазета 5. Азадиен 4za удалось получить с хорошим выходом из азирина 1а и диазофенилацетона 3m кристаллизацией из реакционной смеси, избежав стадии хроматографической очистки. С выходами близкими к количественному удалось 29

получить 4-бром-2-азадиены Е-4y и Е-4z из арилдиазоацетатов 3k,l. Как и в случае синтеза азадиена 4za, в этих реакциях 2,3-дигидроазеты не образуются даже в следовых количествах. Исследуемая реакция также позволяет получать 4-галоген-2-азадиены с фурильным 4n,o и тиенильным 4p заместителями при атоме С 3. Причем если в последнем случае процесс идет без осложнений, то в реакционных смесях, полученных из фурилзамещенных азиринов 1d,e, наряду с азадиенами 4n,o были обнаружены в незначительных количествах и выделены соединения 11a,b (схема 10)  продукты, образующиеся в результате раскрытия фуранового кольца под действием родиевого карбеноида. Примечательно, что исследуемая реакция позволяет вводить также и некоторые алкенильные заместители в положение 3 азадиенового фрагмента. Так, 3-стирилзамещенный 2-азадиен 4zb был синтезирован из азирина 1i и диметилдиазомалоната 3f с почти количественным выходом, при этом не наблюдалось ни побочных продуктов циклопропанирования связи С=С, ни продуктов вторичных циклизаций с ее участием. Круг доступных азадиенов во многом определяется доступностью галогензамещенных азиринов. К сожалению, многие из них крайне нестабильные соединения, в частности, азирины, содержащие акцепторный заместитель при атоме С3, как например, азирины 1g,h. Они были получены из соответствующих азидов и без очистки подвергнуты действию диазосоединений 3j,f в присутствии тетраацетата диродия. В результате с выходами 56 и 53% (в расчете на азиды) у д а л о с ь п о л у ч и т ь а з а д и е н ы 4v и 4x, с од е рж а щ ие с ра з у ч е ты ре электроноакцепторных заместителя. Этими экспериментами продемонстрирована возможность синтеза 4-галоген-2-азадиенов из лабильных 2-галогеназиринов. Интересно, что оба продукта были выделены в виде смесей геометрических изомеров по связи С=С с одинаковым соотношением 1:1.3. Таким образом, замена арильного, гетарильного или стирильного заместителя при атоме С 3 азирина на этоксикарбонильную группу приводит к резкому падению стереоселективности. Попытки получить 2-азадиен, монозамещенный по атому С 1, реакцией азирина 1а с этилдиазоацетатом 3o оказались неудачными: независимо от используемого катализатора (помимо Rh2(OAc)4, тестировались Rh2(Oct)4 и Rh2(Piv)4) наблюдалось 30

разложение диазосоединения с незначительной конверсией азирина, сопровождающейся осмолением. Однако скрининг катализаторов оказался очень продуктивным при поиске оптимальных условий для проведения реакции азирина 1а с циклическим диазосоединением 3n, полученным из кислоты Мелдрума (схема 11). Из трех протестированных комплексов родия наилучший результат показал Rh2(Piv)4 при кипячении смеси в α,α,α,-трифтортолуоле, при том, что с Rh2(Oсt)4, реакцию так и не удалось довести до конца, а с Rh2(OAc)4 конверсии азирина 1а не наблюдалось вообще. После добавления 1.5 экв. диазосоединения 3n к раствору азирина 1а и 2 мол.% Rh2(Piv)4 была получена смесь, содержащая азадиен 1 2 и дигидроазет 13 в соотношении 1:1, а также следовые количества азетидинона 14. Методом колоночной хроматографии были выделены соединения 12 и 13 с выходами соответственно 32 и 36%. Схема 11 Оказалось, что соотношение продуктов этой реакции сильно зависит от количества введенного диазосоединения. При добавлении его в количестве 3.5 эквивалентов азетидинон 14 стал практически единственным продуктом реакции. В этом случае его удалось получить с выходом 65%. Вероятней всего он является продуктом (2+2)-циклоприсоединения азадиена 12 к к е т е н у 15, который генерируется через перегруппировку Вольфа из диазосоединения 3n в присутствии родиевого катализатора (схема 12). Строение азетидинона 14 было подтверждено данными рентгеноструктурного анализа (рисунок 2). Схема 12 31

Рисунок 2. Структура соединения 14 по данным РСА Как было упомянуто в литературном обзоре (раздел 2.1.), реакции азиринов с родиевыми карбеноидами протекают через промежуточное образование нестабильных азириниевых илидов F (free, обозн.) (схема 13, путь а), раскрытие трехчленного цикла которых приводит к 2-азадиенам. Участие именно свободного илида в этих процессах обосновывается двумя аргументами. Во-первых, известны примеры очень хорошего соответствия результатов квантово-химических расчетов ра с к ры т и я с в о бо д н о г о и л и д а с э кс п е ри м е н т а л ьн ы м и да н н ы м и п о стереселективности образования негалогенированных 2-азадиенов (раздел 2.1., стр. 12). И, кроме того, совсем недавно [20] было доказано, что азириниевые илиды т и п а F легко претерпевают 1,5-циклизацию, что является характерным превращением свободных азометин-илидов [75, 76, 77]. Вместе с тем нельзя исключить и ситуацию, когда в силу структурных особенностей молекулы активационный барьер разрыва связи N C2 в свободном илиде настолько низок, что расщепление этой связи начинается уже в его предшественнике, металлсвязанном илиде NF (non-free, обозн.) (путь б). Один из наименее трудоемких способов зафиксировать подобную смену механизма – это выявить несоответствие экспериментального результата по стереоселективности реакции теоретическим, квантово-химическим прогнозам. Исследуемые в настоящей работе 2-галоген-2Назирин-2-карбоксилаты довольно сильно отличаются по своим электронным характеристикам от тех, которые исследовались ранее, и поэтому, квантовохимическое моделирование превращений образующихся из них свободных 32

азириниевых илидов, на наш взгляд, представлял несомненный интерес в свете упомянутой механистической проблемы. Схема 13 Другой, не менее важный мотив, побудивший нас применить расчетные методы в нашем исследовании, связан с желанием понять причину полного отсутствия в реакционных смесях, полученных из диазокетоэфиров, производных 2Н-1,4-оксазина (схема 8, путь в) – продуктов 1,6-циклизации 2-азадиенов. Именно поэтому в качестве модельного объекта для расчетов мы выбрали илид 16, который должен образовываться из хлоразирина 1b и метилдиазоацетоацетата (для простоты расчетов этиловый эфир в 3а для расчета заменен на метиловый) (схема 14). Схема 14 Расчеты проводились методом DFT M06-2X/6-31+G(d,p) с учетом эффекта сольватации в 1,2-дихлорэтане с использованием модели поляризуемого континуума (PCM). Пути превращения илида 16 рассчитывались для двух конфигураций, E-16 and Z-1 6 , причем для расчета актвационных барьеров использовались свободные энергии наиболее устойчивых конформаций. Были найдены наиболее устойчивые конформации азадиенов E,E-17, E,Z-17, Z,E-17 и Z,Z1 7 (первый дескриптор указывает на конфигурацию связи C=N, а второй – связи С=С), дигидроазетов цис-18 и транс-18 и оксазина 19, а также переходных состояний раскрытия илидов в азадиены (TS1 TS4), 1,4-электроциклизации азадиенов в дигидроазеты (TS5,TS6), 1,6-циклизации азадиена E,E-14 в оксазин 16 (TS7). Результаты расчетов представлены диаграммой на рисунке 3. Сравнение активационных барьеров изомеризации илидов в азадиены (TS1 TS4) показывает, что раскрытие азиринового цикла происходит таким образом, что группа CO2Me разворачивается “внутрь“. Барьеры раскрытия цикла обоих илидов E-16 and Z-16 в азадиены E,Z-17, Z,Z-17 (с разворотом группы CO2Me “наружу“, красная линии) на 6.6−7.2 ккал/моль выше барьеров раскрытия в азадиены E,E-17, Z,E- 1 7 (с разворотом группы CO2Me “внутрь“, черная линия). Другими словами, расчет 33

предсказывает полную E стереоселективность процесса, что находится в полном соответствии с экспериментом. Здесь уместно отметить, что негалогенированный аналог 20 (раздел 2.1., стр. 9) илида 16 (H вместо of Cl) претерпевает неселективное раскрытие цикла, что подтверждается как экспериментальными, так и расчётными данными [13]. Увеличение стереоселективности при переходе от водорода к хлору или б рому мож но об ъя сн ит ь д ес т а бил и зи рующим отт а л кив аю щим взаимодействием неподеленных электронных пар азота и галогенов в переходных состояниях TS2 и TS4, что делает их более поздним и менее стабильным, чем TS1 и TS3. Замена водорода на хлор также резко меняет и реакционную способность самих азадиенов E,E-17 и Z,E-17, которые образуются из изомерных илидов 16: 1,4циклизация в дигидроазеты 18 (рисунок 3, розовая линия) начинает конкурировать с 1,6-циклизацией в оксазин 19 (рисунок 3, синяя линия), который, как известно, является единственным продуктом циклизации негалогенированного азадиена. Существенно, что согласно расчету 2-хлороксазин 19 д о л ж е н б ы т ь термодинамически устойчивой молекулой, барьер образования которого сравним с барьером конкурентной реакции 1,4-циклизации в дигидроазет цис-18, и которая наблюдается в реальном эксперименте. Таким образом, из результатов расчетов следует, что  наблюдаемая в эксперименте E-стереоселективность может быть адекватно объяснена в рамках механизма, включающего образование свободного азириниевого илида;  2-галоген-2Н-1,4-оксазины должны образовываться в реакциях азиринов 1 с диазокетоэфирами 3a e, поскольку а) являются термодинамически более устойчивыми соединениями, чем дигидроазеты, и б) барьеры 1,4- и 1,6-циклизации азадиенов 4 имеют близкие значения, и они должны конкурировать друг с другом. Мы предположили, что причиной отсутствия в реакционных смесях 1,4оксазинов может быть их кинетическая нестабильность, т.е. должен быть некий неизвестный нам пока процесс их превращения с барьером менее 34 ккал/моль (барьер раскрытия дигидроазета цис-18 в азадиен E,E-17), который ответственен за быстрый расход образующегося 2Н-1,4-оксазина 19 (рисунок 3). 34

Рисунок 3. Энергетический профиль (M06-2X/6-31+G(d,p), 357 K) превращений илидов 16 в азадиены 17, дигидроазеты 1 8 и 2H-1,4-оксазин 19 в 1,2-дихлорэтане (PCM). В завершение этого раздела нельзя не остановиться на одном существенном ограничении обсуждаемого подхода к синтезу электронодефицитных 4-галоген-2азабутадиенов, хотя оно напрямую и не связано с самой реакцией галогеназиринов 1 с диазокарбонильными соединениями 3. Оно касается ограничений метода синтеза самих азиринов. В частности, несмотря на многочисленные попытки получить какой-либо 2-иод-2Н-азирин-2-карбоксилат по известной методике, сделать этого нам так и не удалось. Оставались для нас недоступными и азирины с акцепторными группами в фенильном заместителе при атоме С 3. Однако решение этой проблемы и некоторых других легко нашлось, когда мы решили вместо 2-галогеназиринов в реакции с диазосоединениями протестировать их синтетические эквиваленты, 5алкокси-4-галогенизоксазолы. Результаты исследования этих процессов представлены в следующем разделе. 35

22. 3.3.2. Синтезы 4-галоген-2-азадиенов из изоксазолов Как показали эксперименты, описанные в разделе 2.1., 4-галоген-5метоксиизоксазолы 2 зачастую синтетически более доступны, нежели изомерные им 2-галоген-2Н-азирин-2-карбоксилаты 1, а в некоторых случаях “изоксазольный” подход оказывается и вовсе безальтернативным. Так, помимо неудачных попыток синтеза упомянутых выше 2-иод-2Н-азиринов, не увенчались также успехом эксперименты по синтезу алкил-3-арил-2-бром-2Н-азирин-2-карбоксилатов с акцепторными заместителями в ароматическом кольце, включая даже такие, как пCl. Эти соединения оказались крайне нестабильными на силикагеле, а использование их в неочищенном виде в последующих исследованиях оказалось неудачным. Более продуктивным подходом к соответствующим азадиенам оказался синтез через изоксазолы. Так, 4-иод-5-метоксиизоксазол 2g был получен с высоким выходом иодированием литиевого производного соответствующего изоксазола, а его реакция с диазометилмалонатом 3f дала желаемый 4-иодазадиен 4zc с выходом 44% (схема 15, таблица 5). В качестве побочного продукта был выделен дигидроазет 5zc с выходом 15%. Невысокий выход 4-иодсодержащего азадиена 4zc, по-видимому, не связан с методом получения, и является следствием невысокой стабильности самого иодазадиена. В отличие от него, хлор- и бромзамещенные азадиены 4k,l,zd zi были получены с высокими выходами, и показали бóльшую стабильность при хранении и экспонировании на силикагеле. Низкий выход азадиена с п-цианофенильным заместителем 4zf связан с протеканием побочной реакции карбеноида с циано-группой продукта или/и исходного изоксазола 2e, c трансформацией ее в 4-метоксикарбонил-5- метоксиоксазольный фрагмент. В результате чего наряду с целевым продуктом 4zf был выделен азадиен 4zg с трансформированной циано группой [78, 79]. Реакция родиевых карбеноидов с изоксазолами 2, протекает через металлсвязанные илиды 20, в силу нестабильности соответствующих свободных илидов (см. раздел 2.1.). В целом, для получения азадиенов, не содержащих акцепторных заместителей при С3, оба подхода, “азириновый” и “изоксазольный”, дают сходные результаты. Так препараты 4k m были получены обоими альтернативными подходами с сопоставимыми выходами. Схема 15 36

Таблица 5. Синтез 2-азадиенов 4k m,zc zi и з и з о к с а з о л о в 2a i диазосоединения 3f a b 2 Hal R Выход 4, % Выход 5, % 2а Br Ph 80 (4k) 17 (5k) 2b Br 4-MeOC6H4 55 (4m) 41 (5m) 2h Сl Ph 88 (4l) 10 (5l) 2g I Ph 44 (4zc) 15 (5zc) 2c Br 4-ClC6H4 84 (4zd) 10 (5zd) 2d Br 4-BrC6H4 80 (4ze) 12 (5ze) 2e Br 4-NCC6H4 39 (4zf)a следы (5zf) 2f Br 4-O2NC6H4 75 (4zh) следы (5zh) 2f Br 4-O2NC6H4 59 (4zh) 10 (5zh)b 2i Br Me 76 (4zi) 0 (5zi) и В качестве побочного продукта с выходом 26% был выделен азадиен 4zg. Реакционную смесь дополнительно кипятили в течении 1 часа. Вместе с тем, анализируя достоинства и недостатки синтетических аспектов каждого из этих двух методов синтеза электронодефицитных 2-азадиенов, нельзя не отметить одно важное обстоятельство. В противоположность “изоксазольному” методу, продуктом которого может быть только E изомер целевого азадиена, реакция раскрытия азирина, в принципе, может давать оба изомера, что и было обнаружено на примере синтеза азадиенов 4v,x из азиринов 1g,h (таблица 4, опыты 27, 28). С механистической точки зрения, как уже отмечалось в разделе 2.1., реакция родиевых карбеноидов с 5-алкоксиизоксазолами, вероятней всего, реализуется через металл-связанный илид. На это указывают результаты квантово-химических расчетов [18], проводившиеся параллельно в нашей лаборатории, подтвердившие отсутствие минимума на ППЭ, соответствующего свободному изоксазолиевому илиду. Таким образом, впервые получены 4-галогензамещенные 2-азабутадиены из 4галогенизоксазолов. Показано, что использование наряду с азиринами 4-галоген-5алкоксиизоксазолов существенно расширяет границы применимости “карбеноидного” метода синтеза электронодефицитных 4-галоген-2азабутадиенов, и заметно увеличивает ряд доступных представителей этого 37

класса соединений. Именно это обстоятельство позволило нам более детально изучить влияние атома галогена, и заместителей в положениях 1 и 3 на азадиендигидроазетовую валентную изомерию, описанную в следующем разделе. 3.4. Азадиен-дигидроазетовая валентная изомерия и синтез галогенированных 2,3-дигидроазетов 3.4.1. Азадиен-дигидроазетовая валентная изомерия 2,3-Дигидроазеты 5, выделенные из реакционных смесей некоторых обсуждавшихся выше реакций (таблицы 4 и 5), являются продуктами 1,4электроциклизации азадиенов 4. Этот факт подтверждался отдельными экспериментами по термолизу аналитически чистых образцов некоторых соединений ряда 4, синтез которых из азиринов или изоксазолов сопровождался образованием некоторых количеств дигидроазетов 5 (схема 16). Схема 16 Все эти реакции оказались обратимыми, но скорость 1,4-циклизации и выходы дигидроазетов сильно менялись в зависимости от природы заместителей. Например, 1-циано-замещенный азадиен 4q медленно изомеризуется в 5q в растворе СDCl3 уже при комнатной температуре. Полностью равновесное соотношение 8:1 (4q:5q) устанавливается за семь дней (таблица 6). Поскольку скорость циклизации достаточно высокая выделить 2-цианозамещенный 2,3диидроазет 5q в индивидуальном виде при комнатной температуре так и не удалось. В связи с близкими значениями Rf соединений 4q и 5q их тщательное и поэтому продолжительное хроматографическое разделение на силикагеле привело к частичному загрязнению фракции, содержащей дигидроазет 5q амидом 21. Образование нежелательного продукта 21 можно объяснить повышенной электрофильностью иминиевого атома азадиена 4q и с л е д а м и в л а г и адсорбированной на поверхности силикагеля. Образование амида 21, представленное на схеме 17, по механизму сходно с ретроциангидринной реакцией. Схема 17 38

Интересно, что азадиен 4q не превращается полностью в амид на силикагеле даже за месяц. Возможно, это свидетельствует об обратимости процесса, что присуще классическому циангидридному синтезу. 1-Ацетилзамещенные 2-азадиены 4a,b при нагревании помимо дигидроазетов давали ряд побочных продуктов, а некоторые азадиены, например E-4z, не претерпевали 1,4-циклизацию вовсе. Очевидно, что заместители в положениях 1, 3 и 4 азадиенового фрагмента (схема 18), которые могут варьироваться подбором соответствующих азиринов/изоксазолов и диазосоединений, сильно влияют на равновесие 4⇄ 5. Для более детального исследования влияния строения 2-азадиена на азадиендигидроазетовую валентную изомерию были выбраны системы, в которых варьировались атомы галогена и заместители при атомах С 1 и С3 (схема 18), и которые способны претерпевать 1,4-электроциклизацию, не конкурируя при этом с другими процессами. Такими в первую очередь являются 2-азадиены, производные диазомалонового эфира 3f, диазофосфорилацетата 3h и трифтордиазоацетата 3j. Схема 18 Для определения равновесных соотношений валентных изомеров 4 и 5, растворы соответствующих азадиенов или дигидроазетов в C6D6 нагревались при 100  C в пробирках с закручивающимися пробками. Через равные промежутки времени отбирались пробы и анализировались методом 1Н ЯМР. Эти эксперименты позволили определить зависимость констант равновесия 4⇄ 5 от строения азадиена (таблица 6, опыты 4 18), а также качественно оценить скорость достижения равновесия для некоторых реакций. В таблице для наглядности вместо констант равновесия представлены равновесные соотношения соединений 4 и 5. Было установлено, что с уменьшением электроноакцепторной способности заместителя R2 (схема 18) падает скорость 1,4-циклизации, и снижается доля дигидроазета в равновесной смеси. Например, замена сложноэфирной группы в первом положении азадиена 4k (опыт 4) на трифторметильный заместитель азадиена 4t (опыт 17) увеличивает время, требуемое для установления равновесия, с 25 до 100 мин. А азадиен E-4y, производное диазофенилацетата 3k и имеющий только один акцепторный заместитель при С 1, в этих условиях оказался 39

стабильным. В более жестких условиях, при кипячении в о-ксилоле 144  С в течение 17 ч наблюдалась изомеризация соединения E-4y по связи С=С, в результате чего был выделен Z-4y азадиен (схема 19). И даже введение в бензольное кольцо такого сильного акцептора, как нитрогруппа не повлияло на ход термолиза: после кипячения раствора азадиена E-4z в о-ксилоле был выделен только Z-4z изомер, а реакционная смесь не содержала даже следов продуктов 1,4электроциклизации (схема 19). Tаблица 6. Влияние заместителей на азадиен-дигидроазетовую изомеризацию 4⇄ 5. Опыт Aзадиен Hal R1 R2 R3 Равновесное dr 5 соотношение 4:5а 1 4a Br Ph COMe OEt −b 1:1 2 4b Cl Ph COMe OEt −b 1:1 3 4g Br Ph COPh OMe 3 : 1c 4:1 4 4k Br Ph CO2Me OMe 1:1 5 4l Cl Ph CO2Me OMe 2.6 : 1 6 4zc I Ph CO2Me OMe 1 : 1.3 7 4m Br 4-MeOC6H4 CO2Me OMe 1 : 2.5 8 4zd Br 4-ClC6H4 CO2Me OMe 1:1 9 4ze Br 4-BrC6H4 CO2Me OMe 1:1 10 4zf Br 4-NCC6H4 CO2Me OMe 1.9 : 1 11 4zh Br 4-O2NC6H4 CO2Me OMe 3.1 : 1 12 4n Br 2-фурил CO2Me OMe 3.9 : 1 13 4o Cl 2-фурил CO2Me OMe 20 : 1 14 4p Br 2-тиенил CO2Me OMe 1 : 1.2 15 4q Br Ph CN OEt 8 : 1d 1 изомер 16 4r Br Ph PO(OMe)2 OMe 1.8 : 1 2:1 17 4t Br Ph CF3 OEt 2.4 : 1 1 изомер 18 4u Br 4-MeOC6H4 CF3 OEt 1:1 1 изомер 19 E-4y Br Ph Ph OMe −e 20 E-4z Br Ph 4-O2NC6H4 OMe −e 21 4zb Br стирил CO2Me OMe −e 22 4v Br CO2Et CF3 OEt −e 23 4zi Br Me CO2Me OMe −e Равновесные соотношения 4:5 и диастереомерное соотношение 5 измерены методом спектроскопии 1H ЯМР с использованием CHBr2CHBr2 в качестве внутреннего стандарта. a 40

Равновесные соотношения не были определены из-за протекания побочных реакций. Нагревание в бензоле при 80  C в присутствии K2CO3. d Измерено при 20  C. e Не циклизуется при 100  C. b c Схема 19 Смещение положения равновесия в сторону ациклического изомера 4 при снижении электроноакцепторной способности заместителя R2 (схема 18) в ряду CO2Me > P(O)(OMe)2 > CF3 >> Ph иллюстрируется результатами экспериментов 4, 16, 17 и 19 таблицы 6, давших соответственно соотношения азадиен/дигидроазет 1:1, 1.8:1, 2.4:1 и 1:0. Природа заместителя R1 также играет важную роль в 1,4-циклизации 2азадиенов (схема 18). Введение сложноэфирной группы к атому С 3 азадиена не способствует его 1,4-циклизации в дигидроазет. Так, соединение 4v оказалось устойчивыми при кипячении в ксилоле в течение длительного времени. Такой же результат был получен в экспериментах с азадиеном 4zi (опыт 23), содержащим в 3 положении метильную группу, а также с азадиеном 4zb (опыт 21) замещенным по положению 3 стирильным заместителем. Картина кардинально меняется, когда у атома С3 появлялся ароматический заместитель. Так, 3-фенилзамещенный бромазадиен 4k при 100  C дал равновесную смесь с дигидроазетом 5k в соотношении 1:1 (опыт 4). Введение донорного пара-метокси заместителя в бензольное кольцо в ещё большей степени смещает равновесие в сторону циклической формы 5m (опыт 7). Аналогичная картина наблюдалась и для тиенилзамещенного субстрата (опыт 14). Факт стабилизирующего влияния электронодонорного ароматического или гетероароматического заместителя на дигидроазетовую форму можно объяснить эффектом его прямого полярного сопряжения с C=N связью кольца. Как и ожидалось, обратный результат, незначительная дестабилизация циклической формы, была зафиксирована при переходе к сильным акцепторным заместителям, таким как циано- и нитрогруппа (опыты 10, 11). Введение же в пара-положение фенильного заместителя при С 3 атомов галогена (Сl опыт 8 и Br опыт 9) никак не отражается на положении равновесия 4⇄ 5. 41

Влияние природы атома галогена при атоме C4 азадиена на соотношение равновесных форм 4/5 отражено результатами экспериментов 4 6, а также 12 и 13 таблицы 6. Термолиз азадиенов 4k,l,zc показал, что замена брома на хлор приводит к существенной стабилизации азадиеновой формы 4, а введение иода смещает равновесие в сторону дигидроазета 5. Причиной такой зависимости может быть как электронный, так и стерический эффект галогена: изменение (-I)-эффекта галогена (Cl > Br > I) и увеличение объема заместителя (Cl < Br < I). Чтобы понять, какой из этих параметров контролирует 1,4-циклизацию азадиена, мы решили синтезировать негалогенированный аналог Z-4zj (схема 20), в котором атом водорода при C4, с одной стороны, менее электроотрицателен, чем иод и по электронному эффекту должен способствовать циклизации, а с другой стороны, он имеет меньший объем, чем хлор, и, следовательно, по стерическому эффекту он должен препятствовать циклизации. Реакция азирина 1j с диметилдиазомалонатом 3f, проведенная в присутствии Rh2(OAc)4, привела к двум стереоизомерам Z-4zj и Е-4zj в соотношении 1:1.5, полученных с общим выходом 81% (схема 20). Изомеры были разделены методом колоночной хроматографии и оба подвергнуты термолизу в кипящем толуоле. Оказалось, что целевой изомер Z-4zj даже при длительном кипячении не претерпевал никаких изменений, в то время как Е-изомер дал дигидроазет 22a, который был выделен с выходом 53%. Схема 20 Полученный результат дает основание связывать влияние природы атома галогена не азадиен-дегидроазетовую изомерию прежде всего со стерическим фактором, и увеличение объема заместителя при С 4 способствует образованию дегидроазета как по термодинамическим, так и кинетическим параметрам. Таким образом, из результатов описанных выше экспериментов по исследованию азадиен-дигидроазетовой изомерии следует что:  1,4-электроциклизация электронодефицитных 4-иод-, 4-бром- и 4-хлор-2азабутадиенов в 2,3-дигидроазеты является обратимым процессом;  для его реализации необходимо наличие двух сильных электроноакцепторных заместителей при атоме С1 и ароматического или 42

гетероароматического заместителя при атоме С1, причем увеличение донорного характера последних способствует стабилизации дигидроазетовой формы;  стабилизация дигидроазетовой формы при замене галогена в ряду I, Br, Cl связана со стерическим эффектом галогена. 3.4.2. Синтез 3-галоген-2,3-дигидроазетов Как было показано в разделе 3.3., реакция 2-галоген-2Н-азирин-2карбоксилатов или 4-галоген-5-алкоксиизоксазолов с α-диазокарбонильными соединениями может служить удобным методом синтеза электронодефицитных 4галоген-2-азабутадиенов с варьируемым количеством электроноакцепторных групп. Многие из них способны циклизоваться в 2,3-дигидроазеты – соединения малодоступные, но привлекательные в качестве ценных синтетических блоков. Равновесный характер 1,4-циклизации синтезированных галогенированных азадиенов при соотношении изомеров, как правило, не в пользу циклической формы, может создать впечатление о бесперспективности использования не только этого метода для их получения, но и бессмысленности их синтеза вообще. Тем не менее, тот факт, что все дигидроазеты, которые мы выделили или наблюдали в реакционных смесях, при комнатной температуре являются вполне стабильными соединениями, вселил в нас оптимизм, и мы решили разработать процедуру их препаративного синтеза на примере бромазадиена 4k и иодазадиена 4zc (схема 21). Было показано, что в результате 5-кратного повторения простой процедуры, состоящей из двух операций: нагревание азадиена 4k в кипящем толуоле с последующей колоночной хроматографией (не меняя сорбент), бромдигидроазет 5k может быть получен с выходом 83%. Для иодированного аналога 5zc хроматография не потребовалась вообще, поскольку он очень легко отмывался от азадиена 4zc холодной смесью диэтиловый эфир/гексан 1:1. Схема 21 23. 3.5. 1,5-экзо-триг-циклизация 1-ацил-4-галоген-2-азабутадиенов в 2,5-дигидрооксазолы Поиск иных, отличных от 1,4-циклизации, путей превращения 4-ацил-4галогензамещенных азабутадиенов решено было начать с термолиза азадиена 4za, 43

который содержит только один акцепторный заместитель при атоме C1, что полностью исключает 1,4-циклизацию в 2,3-дигидроазет 5za (схема 22). Планируя этот эксперимент, мы не исключали возможности 1,6-циклизации этой азадиеновой системы в 2Н-1,4-оксазин 23, характерной для негалогенированных аналогов. Однако после шести часов кипячения толуольного раствора азадиена 4za даже следов оксазина 2 3 в реакционной смеси обнаружено не было, а вместо него методом колоночной хроматографии были выделены диастереомерные 5метиленоксазолины 24a с общим выходом 93%. Они были разделены, и их структура была установлена с помощью стандартных спектральных методов. Для определения относительной конфигурации стереоцентров этих соединений был проведен рентгеноструктурный анализ изомера с большим значением Rf (гексан EtOAc), установивший его rel-(R,R)-конфигурацию (рисунок 4). Схема 22 Образование 5-метиленоксазолинов 24a, вероятней всего, происходит через енолизацию азадиена и последующую 1,5-экзо-триг-циклизацию образовавшегося енола. Рисунок 4. Структура соединения 24a по данным РСА В случае азадиенов с двумя акцепторными заместителями в положении 1, в частности, тех, которые получаются из диазоацетоацетатов 3a,b и л и диазоацетилацетона 3i, эта термическая реакция протекает не так однозначно и приводит к сложной смеси продуктов. Однако при добавлении к растворам а з а д и е н о в 4za, 4 a , d , s в дихлорметане каталитического количества 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU) реакция проходит при комнатной температуре за 15 минут, давая хорошие выходы 5-метиленоксазолинов 24а d (схема 23, таблица 7). Примечательно, что хорошего выхода оксазолина 24b удалось достичь даже несмотря на гидролитическую неустойчивого азадиена 4d 44

(таблица 7, опыт 3), который вводился в реакцию без хроматографической очистки. Z-К онфи гура ц ию с вя з и С =С в с ое дин е ни и 24d определили методом рентгеноструктурного анализа (рисунок 5). Рисунок 5. Структура соединения 24c по данным РСА Схема 23 Таблица 7. DBU-катализируемая циклизация азадиенов 4za,a,d,s,Z-4zj в оксазолины 24a−e Опыт 1 2 3 4 5 a б Азадиен 4 4za 4a 4d 4s Z-4zj X Br Br Br Br H R1 Ph CO2Et CO2Et COMe CO2Et R2 Me Me CH2Cl Me Me R3 Ph Ph Ph Ph Me R4 Me Me Me Me Et R5 H H Cl H H Выход 24, % 95 (a) 88 (b) 70 (c)б 85 (d) 78 (e) dr (RS, RS)/(RS, SR)a 1.4 : 1 2:1 5.5 : 1 2:1 Диастереомерное соотношение 24 измерено методом 1H ЯМР спектроскопии. Выход соединения 24с в расчете на азирин 1a. Для оценки общности этой циклизации и влияния галогена в 2-азадиене на ее протекание нами был синтезирован негалогенированный азадиен Z-4zj по известной методике [13]. Его циклизация в присутствии DBU дала негалогенированный оксазолин 24e с выходом 78%. Таким образом, эта 1,5-экзотриг-циклизация 1-ацил-2-азабутдиенов является достаточно общей и характерной для широкого ряда енолизирующихся и устойчивых при комнатной температуре 1-ацил-замещенных 2-азадиенов. По-видимому, эта реакция может катализироваться самыми разнообразными азотистыми основаниями. Помимо DBU для каталитической циклизации азадиена 4za в пирролин 24a нами был протестирован вторичный амин, пиперидин. К нашему удивлению, наряду с целевым пирролином 24a, образовавшимся в виде 45

смеси диастереомеров в соотношении 3:1 (40%), образовался аддукт 25, выделенный методом колоночной хроматографии с выходом 45% (схема 24). Это соединение является продуктом формального присоединения пиперидина к экзоциклической кратной связи метиленпирролина 24a. Однако отдельный эксперимент показал, что непосредственного присоединения пиперидина к 2,5дигидрооксазолу 24а в условиях реакции не происходит. Его образование хорошо согласуется с механизмом нуклеофильного катализа реакции, ведущей к соединению 24a. Он включает присоединение на первой стадии пиперидина по карбонильной группе азадиена (схема 24) с последующей циклизацией в бетаин 26, который образуется в виде двух диастереомеров. Один из них, диастереомер (2 RS,5 RS)-26, с цис-ориентированными группами Ph и Me, претерпевают быстрый внутримолекулярный N O прототропный сдвиг с образованием у с т о й ч и в ы х д и а с т е р е о м е р н ы х а д д у к т о в ( 2RS,2 RS,5 RS)-2 (2SR,2 RS,5 RS)-25. Второй диастереомер (2 RS,5 SR)-26, о р и е н т и р о в а н н ы м и г р у п п а м и Ph 5и с транс- и Me, п р е т е р п е в а ю т б ы с т р ы й внутримолекулярный С O прототропный сдвиг с отщеплением пиперидина с образованием диастереомерных метиленоксазолинов (2RS,2RS)-24a и (2RS,2 SR)24a. На рисунке 6 представлены оптимизированные геометрии обоих диастереомеров 2 6 (DFT B3LYP 6-31+G(d,p) , PCM для DCE), из которых видно, что межатомные расстояния между соответствующими атомами водорода и кислорода в обоих диастереомерах благоприятны для протекания упомянутых выше прототропных сдвигов. 46

Рисунок 6. Геометрия диастереомеров 26, оптимизированных методом DFT B3LYP 31+G(d,p) (растворитель – MeOH, PCM) (для наглядности в части структурных фрагментов атомы водорода удалены) Для реакции азадиена 4za, катализируемой DBU, мы не исключаем механизма основного катализа (схема 24, путь Б), хотя в литературе известны как реакции присоединения DBU [80], так и примеры его использования в нуклеофильном катализе [81, 82]. Схема 24 В процессе исследования 1,5-циклизации азадиенов в алкилиденоксазолины 24 было обнаружено, что заместитель при С=N связи (R1 на схеме 23) оксазолина сильно влияет на его устойчивость. В отличие от стабильного фенилзамещенного оксазолина 24a, аналоги, содержащие ацетильную или этоксикарбонильную группу в этом положении, оказались относительно неустойчивами соединениями. Так, заметная деструкция растворенных образцов в CDCl3 наблюдалась даже при  20  C уже через несколько дней. По всей видимости, это их свойство является основной причиной неудачных экспериментов по их синтезу в условиях термолиза. Таким образом, 1,5-экзо-триг-циклизация енолизующихся электронодефицитных 2-азабутадиенов может протекать в условиях нуклеофильного/основного катализа при комнатной температуре или в нейтральной среде при повышенных температурах. В последнем случае она конкурирует с 1,4-циклизацией в 2,3-дигидроазеты. 47

24. 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ Температуру плавления веществ определяли на приборе SMP30, приведены неисправленные значения. ИК спектры снимали на приборе SPECORD M80 (в растворе хлороформа). Спектры ЯМР записывали на приборах Bruker DPX-300 (рабочие частоты 300 (1Н), 75 (13С) МГц) или Bruker DPX-400 (рабочие частоты 400 (1Н), 100 (13С) МГц). Масс-спектры получали на масс-спектрометре Bruker micrOTOF и л и MaXis. Элементный анализ выполняли на CHN-анализаторе EuroЕА3000. Данные рентгеноструктурного анализа получали на дифрактометрах Bruker SMART-6000, Agilent Gemini S-Ultra, Agilent Technologies Xcalibur и Supernova. Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах ALUGRAM SIL G/UV254. Для разделения реакционных смесей использовали силикагель Merck 60. Толуол был перегнан над натрием, 1,2-дихлорэтан (DCE) промывали концентрированной H2SO4, затем водой, перегоняли над P2O5 и хранили над прокаленным K2CO3. Квантово-химические расчеты были выполнены c использованием пакета программ Gaussian 09 Rev. C.01. Оптимизацию геометрии реагентов, продуктов, интермедиатов и переходных состояний проводили методом DFT mPWB1K/631+G(d,p) или B3LYP/6-31+G(d,p). Нахождение переходных состояний на одном энергетическом профиле с реагентами и продуктами прослеживалось внутренней координатой реакции (IRC). Работа выполнена с использованием оборудования ресурсных центров СПбГУ «Магнитно-резонансные методы исследования», «Методы анализа состава вещества», «Вычислительный центр СПбГУ», «Рентгенодифракционные методы исследования» и «Образовательному ресурсному центру института Химии». Автор выражает благодарность сотрудникам РЦ за помощь при выполнении работы. 48

25. 4.1. Синтез исходных соединений 26. 4.1.1. Синтез метил-2-галоген-2Н-азирин-2-карбоксилатов 1а i 27. Синтез (2-метокси-2-оксоэтил)трифенилфосфоний хлорида [83] К раствору трифенилфосфина (26.2 г, 0.1 моль) в безводном этилацетате (200 мл) прибавили метил-2-хлорацетат (11.5 г, 0.106 моль). Смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании 30 ч. Выпавший осадок отфильтровали, промыли этилацетатом и растворили в минимальном количестве CH2Cl2. К полученному раствору по каплям добавили безводный этилацетат до полного выпадения соли фосфония, который отфильтровали и высушили в вакууме при комнатной температуре. В ы х о д (2-метокси-2-оксоэтил)трифенилфосфоний хлорида составил 27 г (73%). Бесцветное кристаллическое вещество, т. пл. 150 153 °С (лит. т. пл. 152 153 °С [83]). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.60 с (3Н, СН3), 5.83 д (2Н, СН2, J 3.4 Гц), 7.67 7.81 м (10Н, Наром), 7.89 7.96 м (5Н, Наром). Синтез метил-2-(трифенилфосфоранилиден)ацетата [64]. К раствору (2-метокси-2-оксоэтил)трифенилфосфоний хлорида (19.3 г 26 ммоль) в воде (100 мл), охлажденному до 0 °С, при интенсивном перемешивании быстро прилили (20 мл) охлажденного 50%-ного водного раствора NaOH. Выпавший осадок быстро отфильтровали, промыли водой до нейтральной реакции и высушили в вакууме. Выход метил-2-(трифенилфосфоранилиден)ацетата составил 15.2 г (88%). Бесцветное кристаллическое вещество, т. пл. 158 160 °С (лит., т. пл. 162 163 °С [64]). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDСl3), d, м.д.: 2.91 с (1Н, СН), 3.53 с (3Н, СН3), 7.46 7.72 м (15 Н, Наром). Общая м е т о д и к а синтеза метил-3-оксо-2- (трифенилфосфоранилиден)пропионатов 6a−f [65]. К раствору метил-2-(трифенилфосфоранилиден)ацетата (10 г, 30 ммоль) в безводном бензоле (250 мл) добавили соответствующий ацилхлорид (15 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 ч. Выпавший осадок (2-метокси-2-оксоэтил)трифенилфосфоний хлорида отфильтровали, а фильтрат сконцентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью 49

флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат-гексан (1:1) в качестве элюента. Метил-3-оксо-2-(трифенилфосфоранилиден)-3-фенилпропионат (6a) Соединение 6a (5.76 г, 88%) было получено из бензоилхлорида (2.11 г, 15 ммоль) по общей методике в виде бесцветного кристаллического вещества. Т. пл. 132 134 °С (лит. т. пл. 136 137 °С [84]). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.16 с (3Н, СН3), 7.32 7.41 м (3Н, Наром), 7.44 7.62 м (9Н, Наром), 7.66 7.84 м (8Н, Наром). Метил-3-(4-метоксифенил)-3-оксо-2-(трифенилфосфоранилиден)пропионат (6b) Соединение 6b (6.68 г, 95%) было получено из 4-метоксибензоилхлорида (2.56 г, 15 ммоль) по общей методике в виде бесцветного кристаллического вещества. Т. пл. 175 177 °С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.20 с (3Н, СН3), 3.85 с (3H, CH3), 6.89 6.91 д (2Н, Наром, J 8.8 Гц), 7.47 7.58 м (9 Н, Наром), 7.76 7.83 м (8Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3) d, м.д.: 49.6, 55.2, 68.3 д (J 112 Гц), 112.4, 126.3 д (J 93 Гц), 128.5 д (J 12.5 Гц), 130.6, 131.7 д (J 3 Гц), 133.3 д (J 10 Гц), 135.2 д (J 9 Гц), 161.0, 168.0 д (J 14.5 Гц), 192.2 д (J 5 Гц). HRMS (ESI-TOF): вычислено для С29Н26O4P+ [M+Н]+: 469.1563; найдено: 469.1576. Метил-3-оксо-2-(трифенилфосфоранилиден)-3-(фуран-2-ил)пропионат (6c) Соединение 6c (5.34 г, 83%) было получено из фуран-2-карбонилхлорида (1.96 г, 15 ммоль) по общей методике в виде бесцветного кристаллического вещества. Т. пл. 164 165 °С (лит. т. пл. 165 167 °С [84]). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.26 с (3Н, СН3), 6.44 дд (1Н, Наром, J 3.4, 1.7 Гц), 7.21 дд (1Н, Наром, J 3.4, 0.5 Гц), 7.42 7.59 м (10Н, Наром), 7.70 7.81 м (6Н, Наром). Метил-3-оксо-3-(тиофен-2-ил)-2-(трифенилфосфоранилиден)пропионат (6d) Cое дин ени е 6d ( 5 . 4 г , 8 1 % ) б ы л о п о л у ч е н о в в и д е бесцветного кристаллического вещества из тиофен-2-карбонилхлорида (2.2 г, 15 ммоль) по 50

общей методике. Т. пл. 173 175 °С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.23 с (3Н, СН3), 7.06 дд (1Н, Наром, J 4.9, 3.8 Гц), 7.41 дд (1Н, Наром, J 4.9, 0.9 Гц), 7.43 7.59 м (9Н, Наром), 7.71 7.82 м (6Н, Наром), 7.94 дд (1Н, Наром, J 3.8, 0.9 Гц). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 49.7, 69.5 д (J 113 Гц), 125.8, 126.5, 126.7, 128.4, 128.6, 129.1, 130.5, 131.65, 131.68, 133.1, 133.2, 146.3 д (J 11 Гц), 167.5 д (J 14 Гц), 182.6 д (J 6 Гц). HRMS (ESI-TOF): вычислено для С26Н22O3PS+ [M+H]+: 445.1022; найдено: 445.1020. 4-Метил 1-этил 2-оксо-3-(трифенилфосфоранилиден)сукцинат (6e) Cоединение 6e (5. 61 г, 86% ) б ыл о п о л уч ен о в в ид е бесцветного кристаллического вещества по общей методике из этил-2-оксо-2-хлорацетата (2.05 г, 15 ммоль). Т. пл. 174 175 °С (лит. т. пл. 173 174 °С [85]). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 1.39 т (3Н, СН3, J 7.1 Гц ), 3.34 с (3Н, СН3), 4.34 к (2Н, СН2, J 7.1 Гц), 7.45 7.64 м (9Н, Наром), 7.65 7.77 м (6Н, Наром). (Е)-Метил-3-оксо-2-(трифенилфосфоранилиден)-5-фенилпент-4-еноат (6f) Соединение 6f ( 6 . 4 1 г , 9 2 % ) бы л о п о л у ч е н о в в и д е бесцветного кристаллического вещества по общей методике из циннамоил хлорида (2.5 г, 15 ммоль). Т. пл. 184 185 °С (лит. т. пл. 184 184.5 °С [84]). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.22 с (3Н, СН3), 7.24 7.37 м (3Н, СН и Наром), 7.42 7.64 м (12Н, Наром), 7.66 7.78 м (6Н, Наром), 8.24 д (1Н, СН, J 16 Гц ). Синтез триметилсилилазида (TMSN3) [86]. В трехгорлой колбе на 250 мл, предварительно прогретой в сушильном шкафу и охлажденной в атмосфере аргона, снабженной капельной воронкой, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой и источником аргона, к раствору (20.25 г, 0.3 моль) азида натрия в (130 мл) абсолютного диглима было добавлено (28 г, 0.26 моль) свежеперегнанного триметилхлорсилана. Реакционную смесь нагревали при перемешивании 60 часов при 70 °С. После окончания реакции смесь охладили до комнатной температуры. Из этой же установки при 30 40 °С и давлении 15 20 мм рт. ст. в ловушку (объем 50 мл), охлажденную до -80 °С, был отогнан триметилсилилазид с примесью диглима. Последующая перегонка при нормальном 51

давлении в атмосфере аргона дала 19 г (67%) триметилсилилазида в виде бесцветной жидкости с резким запахом, т. кип. 96 100 °С (лит., т. кип. 95 99 °С [86]). Общая методика синтеза метил-2-галоген-2Н-азирин-2-карбоксилатов 1а i [63] К раствору метил-3-оксо-2-(трифенилфосфоранилиден)пропионата 6 (12 ммоль) в 100 мл абсолютного CH2Cl2 при перемешивании медленно добавили раствор триметилсилилазида (18 ммоль) и N-галогенсукцинимида (18 ммоль) в 250 мл абсолютного CH2Cl2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 24 ч. После чего растворитель испарили в вакууме. При синтезе азиринов 1d i остаток профильтровали через слой силикагеля, используя в качестве элюента смесь этилацетат-гексан (1:2), фильтрат испарили в вакууме. Остаток, содержащий смесь изомерных винилазидов, растворили в (300 мл) безводного бензола (для 1d f) или (300 мл) гептана (для 1g i) и кипятили при перемешивании в течение 1 ч. Растворитель укачали в вакууме, а азирин выделяли колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетат-гексан (градиент полярности). После удаления растворителя в вакууме был получен маслообразный остаток, который при охлаждении закристаллизовался. Если необходимо, продукт перекристаллизовывают из смеси диэтиловый эфир-гексан. Азирины 1g,h в виду их крайней нестабильности на силикагеле в индивидуальном виде не выделялись и использовались в неочищенном виде сразу после термолиза соответствующих винилазидов (их 1Н спектры приведены). Метил-2-бром-3-фенил-2Н-азирин-2-карбоксилат (1a) Cоединение 1а (1.37 г, 45%) было получено по общей методике из фосфоранилидена 6a (5.26 г, 12 ммоль), триметилсилилазида (2.1 г, 18 ммоль) и Nбромсукцинимида (3.2 г, 18 ммоль). Соединение 1а. Бесцветное кристаллическое вещество, т. пл. 66 70 °С (Et2Oгексан). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.83 с (3Н, CH3), 7.63 7.68 м 52

(2Н, Наром), 7.73 7.79 м (1Н, Наром), 7.96 8.0 м (2Н, Наром) . Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CDCl3), d, мд.: 43.7, 54.2, 119.6, 129.7, 130.9, 135.2, 164.4, 167.2. Метил-3-фенил-2-хлор-2Н-азирин-2-карбоксилат (1b) Соединение 1b (1.31 г, 52%) было получено по общей методике из фосфоранилидена 6a (5.26 г, 12 ммоль), триметилсилилазида (2.1 г, 18 ммоль) и Nхлорсукцинимида (2.4 г, 18 ммоль). Соединение 1b. Бесцветное кристаллическое вещество, т. пл. 54 59 °С (Et2Oгексан). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.82 с (3Н, CH3), 7.62 7.66 м (2Н, Наром), 7.71 7.77 м (1Н, Наром), 7.94 7.97 м (2Н, Наром) . Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CDCl3), d, мд.: 53.8, 53.9, 119.6, 129.6, 130.8, 135.1, 163.5, 167.8. Метил 2-бром-3-(4-метоксифенил)-2Н-азирин-2-карбоксилат (1с) Соединение 1с (1.47 г, 46%) было получено по общей методике из фосфоранилидена 6b (5.62 г, 12 ммоль), триметилсилилазида (2.1 г, 18 ммоль) и Nбромсукцинимида (3.2 г, 18 ммоль). Соединение 1с. Бледно-желтое кристаллическое вещество, т. пл. 59 63 °С (Et2Oгексан). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.82 с (3Н, CH3), 3.94 с (3H, CH3), 7.11 7.14 д (2Н, Наром, J 8.8 Гц), 7.89 7.92 д (2Н, Наром, J 8.8 Гц). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDCl3) d, мд.: 44.3, 54.0, 55.7, 111.6, 115.3, 133.2, 162.9, 165.1, 167.5. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С11Н11BrNO3+ [M+Н]+: 283.9917; найдено: 283.9925. Метил 2-бром-3-(фуран-2-ил)-2Н-азирин-2-карбоксилат (1d) Соединение 1d (0.91 г, 31%) было получено по общей методике из фосфоранилидена 6c (5.14 г, 12 ммоль), триметилсилилазида (2.1 г, 18 ммоль) и Nбромсукцинимида (3.2 г, 18 ммоль). Соединение 1d. Коричневое кристаллическое вещество, т. пл. 61 65 °С (Et2Oгексан). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.83 с (3Н, CH3) , 6.79 дд (1Н, Наром, J 3.6, 1.6 Гц), 7.46 д (1Н, Наром, J 3.6 Гц), 7.96 д (1Н, Наром, J 1.6 Гц). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDCl3), d, мд.: 43.2, 54.2, 113.6, 124.1, 136.8, 150.8, 154.2, 166.6. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С8Н6BrNO3Na+ [M+Na]+: 265.9423; найдено: 265.9415. 53

Метил 3-(фуран-2-ил)-2-хлор-2Н-азирин-2-карбоксилат (1e) Соединение 1e (0.84 г, 35%) было получено по общей методике из фосфоранилидена 6c (5.14 г, 12 ммоль), триметилсилилазида (2.1 г, 18 ммоль) и Nхлорсукцинимида (2.4 г, 18 ммоль). Соединение 1e. Коричневое кристаллическое вещество, т. пл. 52 56 °С (Et2Oгексан). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.82 с (3Н, CH3) , 6.77 дд (1Н, Наром, J 3.6, 1.6 Гц), 7.44 д (1Н, Наром, J 3.6 Гц), 7.94 д (1Н, Наром, J 1.6 Гц). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDCl3), d, мд.: 53.4, 54.0, 113.5, 123.9, 136.6, 150.7, 153.4, 167.2. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С8Н6ClNO3Na+ [M+Na]+: 221.9928; найдено: 221.9947. Метил 2-бром-3-(тиофен-2-ил)-2Н-азирин-2-карбоксилат (1f) Соединение 1f (1.03 г, 33%) было получено по общей методике из фосфоранилидена 6d (5.33 г, 12 ммоль), триметилсилилазида (2.1 г, 18 ммоль) и Nбромсукцинимида (3.2 г, 18 ммоль). Соединение 1f. Коричневое кристаллическое вещество, т. пл. 73 76 °С (Et2Oгексан). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.83 с (3Н, CH3) , 7.37 дд (1Н, Наром, J 5.0, 3.8 Гц), 7.87 дд (1Н, Наром, J 3.8, 1.1 Гц), 8.05 дд (1Н, Наром, J 5.0, 1.1 Гц). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDCl3), d, мд.: 44.5, 54.2, 121.2, 129.1, 136.9, 137.8, 157.9, 166.9. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С8Н6BrNO2SNa+ [M+Na]+: 281.9195; найдено: 281.9206. 4-Метил-1-этил 2-азидо-3-бромбут-2-ендиоат (7g) Соединение 7g (2.9 г, 87%) было получено в виде неразделенной смеси изомеров (4.5:1) из фосфоранилидена 6e (5.21 г, 12 ммоль), триметилсилилазида (2.1 г, 18 ммоль) и N-бромсукцинимида (3.2 г, 18 ммоль) по общей методике. Соединение 7g. Бесцветное маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 1.37 т и 1.42 т (6H, 2CH3, J 7.2 Гц), 3.84 c и 3.87 с (6H, 2CH3), 4.38 к и 4.44 к (4Н, 2СH2, J 7.2 Гц). 4-Метил 1-этил 2-азидо-3-хлорбут-2-ендиоат (7h) 54

Соединение 7h (2.55 г, 91%) было получено в виде неразделенной смеси изомеров (1.7:1) по общей методике из фосфоранилидена 6e (5.21 г, 12 ммоль), триметилсилилазида (2.1 г, 18 ммоль) и N-хлорсукцинимида (2.4 г, 18 ммоль). Соединение 7h. Бесцветное маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 1.38 т и 1.42 т (6H, 2CH3, J 7.2 Гц), 3.85 c и 3.89 с (6H, 2CH3), 4.40 к и 4.45 к (4Н, 2СH2, J 7.2 Гц). (Е)-Метил-2-бром-3-стирил-2Н-азирин-2-карбоксилат (1i) Соединение 1i (1.55 г, 46%) было получено по общей методике из фосфоранилидена 6f (5.57 г, 12 ммоль), триметилсилилазида (2.1 г, 18 ммоль) и Nбромсукцинимида (3.2 г, 18 ммоль). Соединение 1i. Бесцветное кристаллическое вещество, т. пл. 106 108 °С (Et2Oгексан). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.84 с (3Н, CH3), 7.11 д (1Н, СН, J 16 Гц ), 7.45 7.60 м (4Н, СН и Наром), 7.62 7.68 м (2Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CDCl3), d, мд.: 43.2, 54.1, 106.3, 128.8, 129.2, 131.9, 133.4, 151.5, 162.9, 167.3. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С12Н10BrNO2Na+ [M+Na]+: 301.9787; найдено: 301.9790. 28. 4.1.2. Синтезы 4-галоген-5-метоксиизоксазолов 2a−i Изоксазол-5(4Н)-оны 8a g были синтезированы по известной методике [66] из соответствующих кетоэфиров и гидрохлорида гидроксиламина в водном этаноле со следующими выходами: 8a (54%), 8b (58%), 8 с (67%), 8d (65%), 8e (39%), 8f (76%), 8g (30%). Общая методика синтеза 5-метоксиизоксазолов 9a−g К суспензии изоксазол-5(4Н)-она 8a g (10.5 ммоль) в безводном Et2O (50 мл) при перемешивании добавили по каплям при 0  С эфирный раствор диазометана (31.5 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч при комнатной температуре растворитель испарили в вакууме, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат-гексан (градиент полярности) в качестве элюента. 55

5-Метокси-3-фенилизоксазол (9a) Соединение 9а (1.40 г, 76%) было получено по общей методике из 3-фенилизоксазол-5(4Н)-она 8a (1.69 г, 10.5 ммоль). Соединение 9а. Бесцветное кристаллическое вещество, т. пл. 75–77  С (Et2O-гексан). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl 3), d, м.д.: 4.06 с (3H, CH3), 5.55 с (1Н, СH), 7.41–7.51 м (3Н, Наром), 7.72–7.82 м (2Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3) d, м.д.: 58.8, 75.3, 126.4, 128.8, 129.5, 130.0, 164.2, 174.5. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С10Н10NO2+ [M+Н]+: 176.0706; найдено: 176.0711. 5-Метокси-3-(4-метоксифенил)изоксазол (9b) Соединение 9b (1.83 г, 85%) было получено по общей методике из 3-(4-метоксифенил)изоксазол-5(4Н)-она 8b (2.01 г, 10.5 ммоль). Соединение 9b. Бесцветное кристаллическое вещество, т. пл. 92–93  С (Et2O-гексан). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.86 с (3H, CH3), 4.04 с (3H, CH3), 5.49 с (1Н, СH), 6.93–7.01 м (2Н, Наром), 7.66–7.75 м (2Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 55.3, 58.7, 75.1, 114.1, 122.1, 127.8, 161.0, 163.8, 174.3. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С11Н12NO3+ [M+Н]+: 206.0812; найдено: 206.0819. 5-Метокси-3-(4-хлорфенил)изоксазол (9c) Соединение 9c (1.74 г, 79%) было получено по общей методике из 3-(4-хлорфенил)изоксазол-5(4Н)-она 8c (2.05 г, 10.5 ммоль). Соединение 9c. Бесцветное кристаллическое вещество, т. пл. 103–104  С (Et2Oгексан). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 4.06 с (3H, CH3), 5.52 с (1Н, СH), 7.37–7.48 м (2Н, Наром), 7.65–7.75 м (2Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 58.9, 75.3, 127.7, 128.0, 129.0, 130.0, 163.2, 174.6. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С10Н8ClNO2Na+ [M+Na]+: 232.0136; найдено: 232.0143. 3-(4-Бромфенил)-5-метоксиизоксазол (9d) Соединение 9d (2.03 г, 76%) было получено по общей методике из 3-(4-бромфенил)изоксазол-5(4Н)-она 8d (2.52 г, 10.5 ммоль). Соединение 9d. Бесцветное кристаллическое вещество, т. пл. 122–124  С (Et2Oгексан). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 4.07 с (3H, CH3), 5.52 с (1Н, СH), 56

7.53–7.70 м (4Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 58.9, 75.3, 124.3, 127.9, 128.5, 132.0, 163.2, 174.6. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С10Н8BrNO2Na+ [M+Na]+: 275.9631; найдено: 275.9629. 4-(5-Метоксиизоксазол-3-ил)бензонитрил (9e) Соединение 9e (1.68 г, 80%) было получено по общей методике из 4-(5-оксо4,5-дигидроизоксазол-3-ил)бензонитрила 8e (1.95 г, 10.5 ммоль). Соединение 9e. Бесцветное кристаллическое вещество, т. пл. 155–156  С (Et2Oгексан). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 4.09 с (3H, CH3), 5.59 с (1Н, СH), 7.75 д (2Н, Наром, J 8.3 Гц), 7.88 д (2Н, Наром, J 8.3 Гц) Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 59.0, 75.5, 113.5, 118.3, 127.0, 132.6, 133.8, 162.5, 174.9. HRMS (ESITOF): вычислено для С11Н8BrN2O2Na+ [M+Na]+: 223.0478; найдено: 223.0485. 5-Метокси-3-(4-нитрофенил)изоксазол (9f) Соединение 9f (1.71 г, 74%) было получено по общей методике из 3-(4-нитрофенил)изоксазол-5(4Н)-она 8f (2.16 г, 10.5 ммоль). Соединение 9f. Бесцветное кристаллическое вещество, т. пл. 122–124  С (Et2Oгексан). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 4.11 с (3H, CH3), 5.63 с (1Н, СH), 7.92–7.98 м (2Н, Наром), 8.29–8.35 м (2Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 59.0, 75.8, 124.1, 127.3, 135.6, 148.7, 162.3, 175.0. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С10Н8N2O4Na+ [M+Na]+: 243.0376; найдено: 243.0381. 3-Метил-5-метоксиизоксазол (9g) Соединение 9g (0.64 г, 54%) было получено по общей методике из 3-метилизоксазол-5(4Н)-она 8g (1.04 г, 10.5 ммоль). Соединение 9g. Бесцветное маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 2.41 c(3H, CH3), 4.09 с (3H, CH3), 5.43 с (1Н, СH). Общая методика синтеза 4-бром-5-метоксиизоксазолов 2a−i Раствор 5-метоксиизоксазола 9a−g (2 ммоль) и N-бромсукцинимида (392 мг, 2.2 ммоль; 374 мг 2.1 ммоль для 2d) в ледяной уксусной кислоте (20 мл) нагревали при перемешивании в течение 40 мин при 75  С (при синтезе 2d реакцию прово57

дили при комнатной температуре в течение 30 мин). Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разбавили водой (60 мл). Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли водой до нейтральной реакции фильтрата и высушили в вакууме. Если необходимо, продукт перекристаллизовывают из смеси Et2O-гексан. При синтезе изоксазолов 2а,l реакционную смесь разбавили водой (60 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (3 20 мл), объединенные органические фазы промыли насыщенным раствором NaHCO3 и сушили над Na2SO4. Растворитель испарили в вакууме, а продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетат-гексан (1:10). 4-Бром-5-метокси-3-фенилизоксазол (2а) Соединение 2а (437 мг, 86%) было получено по общей методике из изоксазола 9а (350 мг, 2 ммоль). Соединение 2а. Бесцветное маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 4.23 с (3H, CH3), 7.45–7.54 м (3Н, Наром), 7.80–7.90 м (2Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 58.5, 66.8, 127.9, 128.3, 128.6, 130.3, 162.5, 169.3. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С10Н9BrNO2+ [M+Н]+: 253.9811; найдено: 253.9818. 4-Бром-5-метокси-3-(4-метоксифенил)изоксазол (2b) Соединение 2b (500 мг, 88%) было получено по общей методике из изоксазола 9b (410 мг, 2 ммоль). Соединение 2b. Бесцветное кристаллическое вещество, т. пл. 106–107  С (Et2Oгексан). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.88 с (3H, CH3) 4.22 с (3H, CH3), 6.94–7.07 м (2Н, Наром), 7.71–7.88 м (2Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 55.3, 58.4, 66.6, 114.1, 120.7, 129.3, 161.2, 162.1, 169.2. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С11Н11BrNO3+ [M+Н]+: 283.9917; найдено: 283.9925. 4-Бром-5-метокси-3-(4-хлорфенил)изоксазол (2c) Соединение 2c (421 мг, 73%) было получено по общей методике из изоксазола 9c (419 мг, 2 ммоль). 58

Соединение 2c. Бесцветное кристаллическое вещество, т. пл. 64–66  С (Et2O-гексан). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl 3), d, м.д.: 4.24 с (3H, CH3), 7.48 д (2Н, Наром, J 8.4 Гц), 7.81 д (2Н, Наром, J 8.4 Гц). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 58.5, 66.6, 126.8, 129.0, 129.2, 136.5, 161.5, 169.5. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С10Н7BrClNO2Na+ [M+Na]+: 309.9241; найдено: 309.9256. 4-Бром-3-(4-бромфенил)-5-метоксиизоксазол (2d) Соединение 2d (526 мг, 79%) было получено по общей методике из изоксазола 9d (508 мг, 2 ммоль). Соединение 2d. Бесцветное кристаллическое вещество, т. пл. 63–66  С (Et2O-гексан). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 4.24 с (3H, CH3), 7.57–7.68 м (2Н, На), 7.69–7.78 м (2Н, Наром) . Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 58.6, 66.6, ром 124.9, 127.2, 129.4, 131.9, 161.6, 169.5. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С10Н7Br2NO2Na+ [M+Na]+: 353.8736 найдено: 353.8741. 4-(4-Бром-5-метоксиизоксазол-3-ил)бензонитрил (2e) Соединение 2e (486 мг, 87%) было получено по общей методике из изоксазола 9e (400 мг, 2 ммоль). Соединение 2e. Бесцветное кристаллическое вещество, т. пл. 133–135  С (Et2Oгексан). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 4.26 с (3H, CH3), 7.79 д (2Н, На, J 8.0 Гц), 7.99 д (2Н, Наром, J 8.0 Гц) Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: ром 58.7, 66.6, 114.0, 118.2, 128.5, 132.4, 132.7, 160.8, 169.8. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С11Н7BrN2O2Na+ [M+Na]+: 300.9583; найдено: 300.9588. 4-Бром-5-метокси-3-(4-нитрофенил)изоксазол (2f) Соединение 2f (508 мг, 85%) было получено по общей методике из изоксазола 9f (440 мг, 2 ммоль). Соединение 2f. Бесцветное кристаллическое вещество, т. пл. 63–66  С (Et2O-гексан). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl 3), d, м.д.: 4.27 с (3H, CH3), 8.07 д (2Н, Наром, J 8.9 Гц), 8.35 д (2Н, Наром, J 8.9 Гц). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 58.7, 66.7, 123.8, 128.9, 134.4, 148.9, 160.6, 169.9. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С10Н7BrN2O4Na+ [M+Na]+: 320.9481 найдено: 320.9483. 59

4-Бром-3-метил-5-метоксиизоксазол (2i) Соединение 2i (200 мг, 52%) было получено по общей методике из изоксазола 9g (226 мг, 2 ммоль). Соединение 2i. Бесцветное маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 2.22 с (3H, CH3), 4.15 с (3H, CH3) . Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 11.4, 58.3, 68.1, 162.0, 168.5. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С5Н7BrNO2+ [M+Н]+: 191.9655; найдено: 191.9663. 4-Иод-5-метокси-3-фенилизоксазол (2g) К раствору изоксазола 9а (525 мг, 3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (8 мл) в атмосфере аргона при перемешивании и  78  С был добавлен по каплям раствор н-BuLi в гексане (2.5 М, 1.33 мл, 3.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при охлаждении в течение 30 мин. Затем в один прием был добавлен раствор иода (838 мг, 3.3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь медленно нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. Растворитель испарили в вакууме, остаток обработали водой (50 мл). Получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (3 15 мл), объединенные органические фазы промыли насыщенным раствором Na2S2O3 (2 20 мл) и высушили над Na2SO4. Растворитель испарили в вакууме, а продукт очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат-гексан (1:10) в качестве элюента. Соединение 2g (541 мг, 81%) было получено в виде бесцветного кристаллического вещества с т. пл. 89–90  С (Et2O-гексан), лит. т. пл. 89–91  С [67]. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 4.23 с (3H, CH3), 7.45–7.56 м (3Н, Наром), 7.76–7.85 м (2Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 30.7, 58.5, 128.2, 128.5, 129.0, 130.2, 164.6, 172.2. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С10Н9INO2+ [M+Н]+: 301.9672; найдено: 301.9665. 5-Метокси-3-фенил-4-хлоризоксазол (2h) 60

К раствору изоксазола 9а (525 мг, 3 ммоль) в безводном CH2Cl2 (5 мл) при перемешивании по каплям добавили сульфурилхлорид (405 мг, 3 ммоль). Смесь кипятили при перемешивании в течение 15 мин, охладили до комнатной температуры, промыли дистиллированной водой (2 3 мл) и сушили над Na2SO4. Растворитель испарили в вакууме, а продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетат-гексан (1:10). Со единения 2h (541 мг, 86%) было получено в виде бесцветного маслообразного вещества. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 4.24 с (3H, CH3), 7.44–7.55 м (3Н, Наром), 7.81–7.92 м (2Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 58.5, 83.0, 127.7, 127.9, 128.7, 130.3, 161.5, 167.9. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С10Н9ClNO2+ [M+Н]+: 210.0316; найдено: 210.0311. 4.1.3. Синтез диазосоединений 3а k Диазосоединения 3а k были получены по реакциии диазопереноса из соответствующих карбонильных соединений действием тозилазида в присутствии оснований. Результаты синтезов и основания предствалены в разделе 3.2.3. (схема 7, табл. 3). Диазосоединения 3g,j,m–o использовались готовыми. 4.2. Общие методики синтеза 2-азадиенов 4 и 2,3-дигидроазетов 5 Метод А (для диазосоединений 3a,c,i) К кипящему раствору азирина 1 (0.5 ммоль) и Rh2(OAс)4 (4.4 мг, 2 мол.% в расчете на азирин) в безводном DCE (1.5 мл) при перемешивании в атмосфере аргона с помощью шприцевого автодозатора со скоростью 3 мл/ч был добавлен 1.77 М раствор дизосоединения 3а,с (1.5 ммоль для 3а и 3 ммоль для 3с) в безводном DCE. Диазосоединение 3i (3 ммоль) добавляли без растворителя в течение 2 мин при 60  C. По окончании реакции растворитель испарили в вакууме, а продукты выделяли колоночной хроматографией на силикагеле. Метод Б (для диазосоединений 3a,b,d−h,j−n) К кипящему раствору азирина 1 (0.5 ммоль) или изоксазола 2 (0.5 ммоль) и диазосоединения 3 (количество для каждого случая указано ниже), в безводном 61

DCE (1.5 мл) (в трифтортолуола для 3n) при перемешивании в атмосфере аргона добавили Rh2(OAc)4 (4.4 мг, 2 мол.% в расчете на азирин или изоксазол). При синтезе соединения 3n был добавлен Rh2(Piv)4 (5.5 мг, 2 мол.%). Кипячение раствора продолжали до прекращения выделения азота (10 сек для диазосоединеий 3g,j−m, 30 сек для 3a,b,d,e, 1 мин для 3n, 10 мин для 3f, 50 мин для 3h). По окончании реакции растворитель испарили в вакууме, а продукты выделяли колоночной хроматографией на силикагеле. Этил-2-{[(E)-2-бром-3-метокси-3-оксо-1-фенилпроп-1-ен-1-ил]имино}-3оксобутаноат (4а) и 3-метил 2-этил 2-ацетил-3-бром-4-фенил-2,3-дигидроазет2,3-дикарбоксилат (5а) Из азирина 1a (127 мг, 0.5 ммоль) и диазосоединения 3a (234 мг, 1.5 ммоль) по методу А с использованием в качестве элюента для хроматографии смеси бензолэтилацетат (от 300:1 до 30:1) получили соединение 4а (82 мг, 43%) и соединение 5а (42 мг, 22%). Соединение 4а. Желто-оранжевое маслообразное вещество. ИК спектр (СНCl3), ν/см-1: 1710 и 1742 (С=О). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDСl3), d, м.д.: 1.31 т (3Н, CH3, J 7.3 Гц), 2.54 с (3Н, СН 3), 3.81 с (3Н, СH3), 4.30 к (2H, CH2, J 7.3 Гц), 7.43-7.45 м (3Н, Наром), 7.52-7.56 м (2Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CDСl3), d, м.д.: 14.0, 25.7, 53.1, 62.5, 94.6, 128.3, 128.6, 129.9, 135.9, 154.3, 156.5, 160.8, 163.3, 195.6. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С16Н16BrNO5К+ [M+К]+: 419.9844; найдено: 419.9820. Азадиен 4а также был получен по методу Б из таких же количеств 1а и 2а с выходом (118 мг, 62%). Соединение 5 а (смесь диастереомеров dr=1:1). Бесцветное маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDСl3), d, м.д.: 1.33 т (3H, СН3, J 7.2 Гц), 1.39 т (3H, СН3, J 7.2 Гц), 2.44 с (3Н, СН3), 2.49 с (3Н, СН3), 3.84 с (3Н, СН3), 3.87 с (3Н, СН3), 4.28-4.34 м (2Н, СН2), 4.43 к (2Н, СН2, J 7.2 Гц), 7.51-7.61 м (6Н, Наром), 7.897.91 м (2Н, Наром), 7.97-8.00 м (2Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CDСl3), d, м.д.: 13.9, 14.2, 26.9, 28.0, 53.0, 54.0, 54.1, 54.9, 63.1, 63.2, 82.1, 84.2, 127.3, 127.6, 127.8, 127.9, 128.7, 128.8, 133.25, 133.3, 164.6, 165.2, 165.35, 165.4, 184.3, 184.7, 198.1, 198.8. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С16Н16BrNO5Na+ [M+Na]+: 404.0104; найде- 62

но: 404.0093. Дигидроазет 5а был также получен после кипячения 0.13 М раствора азадиена 4а в толуоле в течение 3 часов с выходом 20%. Этил-2-{[(E)-3-метокси-3-оксо-1-фенил-2-хлорпроп-1-ен-1-ил]имино}-3оксобутаноат (4b) и 3-метил 2-этил 2-ацетил-4-фенил-3-хлор-2,3-дигидроазет2,3-дикарбоксилат (5b) Соединение 4b (95 мг, 56%) и соединение 5b (17 мг, 10%) были получены из азирина 1b (105 мг, 0.5 ммоль) и диазосоединения 3a (234 мг, 1.5 ммоль) по методу А с использованием смеси бензол-этилацетат (от 300:1 до 30:1) в качестве элюента для хроматографии. Соединение 4b. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 1.29 т (3Н, CH3, J 7.3 Гц), 2.55 с (3Н, СН3), 3.81 с (3Н, СH3), 4.28 к (2H, CH2, J 7.3 Гц), 7.42-7.44 м (3Н, Наром), 7.54-7.56 м (2Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 13.9, 25.6, 52.8, 62.4, 104.6, 128.3, 128.6, 129.9, 134.2, 154.5, 155.0, 160.7, 163.0, 195.6. HRMS (ESITOF): вычислено для С16Н16ClNO5Na+ [M+Na]+: 360.0609; найдено: 360.0600. Азадиен 4b также был получен по методу Б из таких же количеств 1а и 2а с выходом (130 мг, 77%). Соединение 5 b (смесь диастереомеров dr=1:1). Бесцветное маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 1.34 т (3H, СН3, J 7.2 Гц), 1.36 т (3H, СН3, J 7.2 Гц), 2.44 с (6Н, СН3), 3.82 с (3Н, СН3), 3.86 с (3Н, СН3), 4.26-4.37 м (2Н, СН2), 4.40 к (2Н, СН2, J 7.2 Гц), 7.48-7.54 м (4Н, Наром), 7.58-7.64 м (2Н, Наром), 7.84 д (2Н, Наром, J 7.5 Гц), 7.89 д (2Н, Н аром, J 7.5 Гц). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 13.9, 14.2, 26.9, 28.0, 53.0, 54.0, 54.1, 54.9, 63.1, 63.2, 82.1, 84.2, 127.3, 127.6, 127.8, 127.9, 128.7, 128.8, 133.25, 133.3, 164.6, 165.2, 165.35, 165.4, 184.3, 184.7, 198.1, 198.8. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С16Н16ClNO5Na+ [M+Na] : 360.0609; найдено: 360.0610. Дигидроазет 5b был также получен после кипячения + 0.13 М раствора азадиена 4b в толуоле в течение 3 часов с выходом 19%. Этил-2-{[(E)-2-бром-3-метокси-1-(4-метоксифенил)-3-оксопроп-1-ен-1ил]имино}-3-оксобутаноат (4c) 63

Соединение 4c (128 мг, 62%) было получено из азирина 1с (142 мг, 0.5 ммоль) и диазосоединения 3a (234 мг, 1.5 ммоль) по методу Б с использованием смеси бензол-этилацетат (от 300:1 до 30:1) в качестве элюента для хроматографии. Соединение 4c. Желто-оранжевое маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 1.29 т (3Н, CH3, J 7.1 Гц), 2.54 с (3Н, СН3), 3.79 с (3Н, СH3), 3.84 с (3Н, СH3), 4.28 к (2H, CH2, J 7.1 Гц), 6.91-6.97 м (2Н, Наром), 7.49 д (2Н, Наром, J 8.8 Гц). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 13.9, 25.6, 52.9, 55.2, 62.4, 93.8, 113.6, 127.9, 130.2, 154.2, 156.3, 160.68, 160.74, 163.3, 195.6. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С17Н18BrNO6Na+ [M+Na]+: 434.0210; найдено: 434.0218. Этил-2-{[(Е)-2-бром-2-метокси-3-оксо-1-фенилпроп-1-енил]имино}-4-хлор-3оксобутаноат (4d) Соединение 4d было получено из азирина 1a (127 мг, 0.5 ммоль) и диазосоединения 3b (219 мг, 1.15 ммоль) по методу Б в неочищенном виде, поскольку оно неустойчиво на силикагеле. В индивидуальном виде выделено не было. Выход по спектру 1H ЯМР (1,1,2,2-тетрабромэтан в качестве внутреннего стардарта) составил 80%. Ниже приведены сигналы соединения 4d в реакционной смеси после фильтрования через слой целита. Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDСl3), d, м.д.: 1.32 т (3Н, CH3, J 7.41 Гц,), 3.81 с (3Н, СH3), 4.31 к (2H, CH2, J 7.41 Гц,), 4.78 с (2Н, СН2), 7.41-7.46 м (3Н, Наром), 7.517.54 м (2Н, Наром). Метил-(2E)-2-бром-3-(1,3-диоксо-1-этокси-1-фенилпропан-2-илиденамино)-3фенилакрилат (4e) и (3RS,4SR)-3-бензоил-4-метилоксетан-2-он (10) Из азирина 1a (127 мг, 0.5 ммоль) и диазосоединения 3c (654 мг, 3 ммоль) по методу А с использованием смеси бензол-этилацетат (от 300:1 до 30:1) в качестве элюента для хроматографии и после раскристаллизации из смеси Et2O-гексан получили соединение 4e (78 мг, 35%) и соединение 6 (23 мг). Соединение 4e. Желтое кристаллическое вещество, т. пл. 84–86  С (Et2O-гексан). ИК спектр (СНCl3), ν/см-1: 1674, 1722 и 1749 (С=О). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, 64

CDСl3), d, м.д.: 1.30 т (3Н, CH3, J 7.3 Гц), 3.84 с (3Н, СH3), 4.35 к (2H, CH2, J 7.3 Гц), 7.37-7.40 м (3Н, Наром), 7.46-7.53 м (4Н, Наром), 7.62-7.72 м (1Н, Наром), 7.90-8.40 м (2Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CDСl3), d, м.д.: 13.9, 53.0, 62.8, 92.2, 128.1, 128.6, 128.8, 129.7, 130.3, 133.7, 134.4, 136.4, 154.2 157.3, 159.3, 163.5, 189.2. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С21Н19BrNO5+ [M+Н]+: 444.0441; найдено: 444.0437. Параметры рентгеноструктурного анализа: С21Н18BrNO5, M 444.27, кристаллическая система триклинная, пространственная группа P 1, a 8.9820(2) , b 9.7558(2), c 11.4619(3) Å, α 95.76(1), β 96.53(1), γ 103.63(10)°, V 963.81(4) Å3, Z 2, d 1.531 мг мм−3, F(000) 452, μ 2.165 мм−1 (Mο-Kα, λ 0.71073 Å), T 120(1) K. Соединение 10. Бесцветное кристаллическое вещество, т. пл. 62–64  С (Et2O-гексан), лит. т. пл. 64–65  С [87]. Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDСl3), d, м.д.: 1.73 д (3Н, CH3, J 6.2 Гц), 4.97 д (1Н, СH, J 4.0 Гц), 5.39 дк (1H, CH, J 6.2, 4.0 Гц), 7.537.58 м (2Н, Наром), 7.65-7.70 м (1Н, Наром), 8.09-8.12 м (2Н, Наром). Метил-(2E)-3-(1,3-диоксо-1-этокси-1-фенилпропан-2-илиденамино)-3-фенил-2хлоракрилат (4f) и (3RS,4SR)-3-бензоил-4-метилоксетан-2-он (10) Из азирина 1b (105 мг, 0.5 ммоль) и диазосоединения 3c (654 мг, 3 ммоль) по методу А с использованием смеси бензол-этилацетат (от 300:1 до 30:1) в качестве элюента для хроматографии и после раскристаллизации из смеси Et2O-гексан получили соединение 4f (60 мг, 30%) и соединение 10 (17 мг). Соединение 4f. Желтое кристаллическое вещество, т.пл. 82–84  С (Et2O-гексан). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDСl3), d, м.д.: 1.29 т (3Н, CH3, J 7.3 Гц), 3.85 с (3Н, СH3), 4.34 к (2H, CH2, J 7.3 Гц), 7.38-7.40 м (3Н, Наром), 7.47-7.52 м (4Н, Наром), 7.637.68 м (1Н, Наром), 7.90-8.30 м (2Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CDСl3), d, м.д.: 13.9, 52.9, 62.8, 102.7, 128.1, 128.6, 128.9, 129.8, 130.3, 133.7, 134.5, 134.9, 155.0, 155.4, 159.4, 163.4, 189.3. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С21Н18ClNO5Na+ [M+Na] : 422.0766; найдено: 422.0766. Параметры рентгеноструктурного анализа: + С21Н18ClNO5, M 399.81, кристаллическая система триклинная, пространственная группа P-1 (no. 2), a 8.96435(11), b 9.64848(12), c 11.48667(14) Å, α 95.8547(10), β 97.2866(10), γ 102.1789(10)°, V 954.77(2) Å3, Z 2, μ(Mo Kα) 0.233, RAll 0.0323 wR2 0.0864, 30140 отражений, их них 5566 независимых (Rint 0.0356). 65

Метил-(2E)- 2-бром-3-(1,3-диоксо-1-метокси-1-фенилпропан-2-илиденамино)-3фенилакрилат (4g) Cоединение 4g (179 мг, 83%) было получено из азирина 1a (127 мг, 0.5 ммоль) и диазосоединения 3d (612 мг, 3 ммоль) по методу Б с использованием смеси бензол-этилацетат (от 200:1 до 30:1) в качестве элюента для хроматографии. Соединение 4g. Желтое кристаллическое вещество, т. пл. 89–91  С (Et2O-гексан). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl 3), d, м.д.: 3.84 с (3Н, СH3), 3.88 с (3Н, СH3), 7.377.42 м (3Н, Наром), 7.47-7.51 м (4Н, Наром), 7.62-7.69 м (1Н, Наром), 7.90-8.30 м (2Н, На). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CDСl3), d, м.д.: 52.9, 53.1, 92.3, 128.1, 128.6, 128.7, ром 129.7, 130.2, 133.6, 134.5, 136.4, 154.0, 157.1, 159.6, 163.5, 189.1. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С20Н16BrNO5Na+ [M+Na]+: 452.0104; найдено: 452.0117. Диметил-2-бензоил-3-бром-4-фенил-2,3-дигидроазет-2,3-дикарбоксилат (5g) Раствор азадиена 4g (305 мг, 0.71 ммоль) в безводном бензоле (4 мл) c добавкой прокаленного порошкообразного K2CO3 (300 мг) кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч. После охлаждения и фильтрования растворитель испарили в вакууме, а остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси Et2O-гексан (от 1:20 до 1:5) в качестве элюента. В результате получили 4g (150 мг), 5g (основной изомер) (51 мг, 17%) и 5g (минорный изомер) (25 мг, 8%). Соединение 5g (основной изомер). Желтоватое маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.85 с (3Н, СH3), 3.86 с (3Н, СH3), 7.47-7.70 м (6Н, Наром), 7.91 д (2Н, Наром, J 7.2 Гц), 8.29 д (2Н, Наром, J 7.2 Гц). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 53.6, 54.2, 56.6, 85.0, 127.3, 127.9, 128.8 (2С), 129.8, 133.2, 133.7, 134.3, 165.2, 166.2, 183.8, 189.6. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С20Н17BrNO5+ [M+Н]+: 430.0285; найдено: 430.0301. Соединение 5g (минорный изомер). Желтоватое маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl 3), d, м.д.: 3.73 с (3Н, СH3), 3.98 с (3Н, СH3), 7.497.77 м (6Н, Наром), 8.01-8.04 м (2Н, Наром), 8.18-8.20 м (2Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 52.3, 53.7, 54.1, 81.8, 127.7, 128.1, 128.6, 128.7, 129.4, 133.2, 133.9, 134.6, 166.2, 166.8, 184.6, 189.7. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С20Н17BrNO5+ [M+Н]+: 430.0285; найдено: 430.0301. 66

Метил-(2E)-3-(1,3-диоксо-1-метокси-1-фенилпропан-2-илиденамино)-3-фенил2-хлоракрилат (4h) Соединение 4h (158 мг, 82%) было получено из азирина 1b (105 мг, 0.5 ммоль) и диазосоединения 3d (612 мг, 3 ммоль) по методу Б с использованием смеси бензол-этилацетат (от 200:1 до 30:1) в качестве элюента для хроматографии. Соединение 4h. Желтое кристаллическое вещество, т. пл. 88–90  С (Et2O-гексан). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.84 с (6Н, 2СH3), 7.37-7.65 м (8Н, Наром), 7.90-8.28 м (2Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CDСl3), d, м.д.: 52.7, 53.0, 102.6, 128.0, 128.6, 128.7, 129.7, 130.2, 133.5, 134.5, 134.7, 154.7, 155.2, 159.6, 163.3, 189.2. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С20Н16ClNO5Na+ [M+Na]+: 408.0609; найдено: 408.0615. Метил-(2E)-2-бром-3-(1,3-диоксо-1-метокси-1-фенилпропан-2-илиденамино)-3(4-метоксифенил)акрилат (4i) Соединение 4i (198 мг, 86%) было получено из азирина 1с (142 мг, 0.5 ммоль) и диазосоединения 3d (612 мг, 3 ммоль) по методу Б с использованием смеси бензол-этилацетат (от 200:1 до 30:1) в качестве элюента для хроматографии. Соединение 4i. Желто-оранжевое маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.82 с (3Н, СH3), 3.83 с (3Н, СH3), 3.86 с (3Н, СH3), 6.89 д (2Н, Наром, J 8.6 Гц), 7.38-7.52 м (4Н, Наром), 7.62-7.68 м (1Н, Наром), 7.80-8.39 м (2Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CDСl3) d, м.д.: 52.9, 53.1, 55.2, 91.5, 113.4, 128.2, 128.6, 130.2, 130.4, 133.6, 134.5, 153.8, 157.0, 159.7, 160.6, 163.6, 189.3. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С21Н19BrNO6+ [M+Н]+: 460.0390; найдено: 460.0392. Метил-(2E)-2-бром-3-[1,3-диоксо-1-метокси-1-(4-цианофенил)пропан-2илиденамино]-3-фенилакрилат (4j) Соединение 4j (198 мг, 55%) было получено из азирина 1a (127 мг, 0.5 ммоль) и диазосоединения 3e (229 мг, 1 ммоль) по методу Б с использованием смеси бензол-этилацетат (от 300:1 до 30:1) в качестве элюента для хроматографии. Соединение 4j. Желто-оранжевое маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.84 с (3Н, СH3), 3.88 с (3Н, СH3), 7.40-7.51 м (5Н, Наром), 7.7967

7.83 м (2Н, Наром), 8.15-8.46 м (2Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CDСl3), d, м.д.: 53.1, 53.3, 92.1, 117.4, 117.7, 128.3, 128.7, 130.0, 130.9, 132.3, 136.1, 136.8, 153.1, 157.2, 159.2, 163.7, 187.9. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С21Н15BrN2O5Na+ [M+Na]+: 477.0057; найдено: 477.0050. Диметил-2-[(E)-2-бром-3-метокси-3-оксо-1-фенилпроп-1-енилимино]малонат (4k) и триметил-3-бром-4-фенил-2,3-дигидроазет-2,2,3-трикарбоксилат (5k) Соединение 4k (156 мг, 81%) и соединение 5a (29 мг, 15%) были получены из азирина 1а (127 мг, 0.5 ммоль) и диазосоединения 3f (119 мг, 0.75 ммоль) по методу Б с использованием смеси этилацетат-гексан (от 1:15 до 1:3) в качестве элюента для хроматографии. Соединение 4k. Желто-оранжевое маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.79 с (3H, CH3), 3.90 с (6Н, 2СH3), 7.41-7.43 м (3Н, Наром), 7.54-7.58 м (2Н, Наром) . Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CDСl3), d, м.д.: 53.0, 53.3 (2C), 92.7, 128.2, 128.6, 129.8, 136.0, 148.8, 156.9, 163.2 (2 сигнала 13С не накопились). HRMS (ESI-TOF): вычислено для С15Н14BrNO6Na+ [M+Nа]+: 405.9897; найдено: 405.9897. Соединение 5k. Бесцветное кристаллическое вещество, т. пл. 103–104  С (Et2Oгексан). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.85 с (3H, CH3), 3.86 с (3Н, СH3), 3.94 с (3Н, СH3), 7.47-7.52 м (2Н, Наром), 7.57-7.62 м (1Н, Наром), 7.94-7.97 м (2Н, Наром) . Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CDСl3), d, м.д.: 53.4, 53.7, 53.9, 54.0, 79.3, 127.6, 127.7, 128.7, 133.4, 164.8, 165.1, 165.2, 185.0. Элементный анализ для C15H14BrNO6: С, 46.89; H, 3.67; N, 3.65. Найдено: С, 46,92; H, 3.42; N, 3.73. Параметры рентгеноструктурного анализа: С15Н14BrNO6, M 384.28, кристаллическая система триклинная, пространственная группа P 1, a 8.3126(2), b 9.9057(3), c 10.3924(3) Å, α 88.56(1), β 67.44(1), γ 86.20(10)°, V 788.49(4) Å3, Z 2, d 1.618 мг мм−3, F(000) 388, μ 2.637 мм−1 (Mο-Kα, λ 0.71073 Å), T 120(1) K. Соединения 4k и 5k также были получены из изоксазола 2а (127 мг, 0.5 ммоль) c выходами (154 мг, 80%) и (33 мг, 17%), соответственно. Синтез дигидроазета 5k из азадиена 4k 68

Раствор азадиена 4k (200 мг, 0.52 ммоль) в безводном толуоле (5 мл) кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 30 ч. После охлаждения растворитель испарили в вакууме, а остаток (смесь 4k и 5k) разделяли колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат-гексан (от 1:5 до 1:1) в качестве элюента. Фракция, содержащая азадиен 4k, была сконцентрированна в вакууме, остаток растворен в безводном толуоле (4 мл), после чего вышеописанную процедуру (термолиз хроматографическое разделение) повторили ещё 4 раза. Объединенные фракции, содержащие чистый дигидроазет, испарили в вакууме, в результате чего получили соединение 5k (166 мг, 83%). Диметил-2-[(E)-3-метокси-3-оксо-1-фенил-2-хлорпроп-1-енилимино]малонат (4l) и триметил-4-фенил-3-хлор-2,3-дигидроазет-2,2,3-трикарбоксилат (5l) Соединение 4l (153 мг, 90%) и соединение 5a (12 мг, 7%) были получены из азирина 1b (105 мг, 0.5 ммоль) и диазосоединения 3f (119 мг, 0.75 ммоль) по методу Б с использованием смеси этилацетат-гексан (от 1:15 до 1:3) в качестве элюента для хроматографии. Соединение 4l. Желто-оранжевое маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.79 с (3H, CH3), 3.88 с (6Н, 2СH3), 7.39-7.42 м (3Н, Наром), 7.53-7.61 м (2Н, Наром) . Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CDСl3), d, м.д.: 52.8, 53.3 (2C), 103.0, 128.2, 128.7, 129.8, 134.3, 149.5, 154.8, 163.0 (2 сигнала 13С не накопились). HRMS (ESI-TOF): вычислено для С15Н14СlNO6Na+ [M+Nа]+: 362.0402; найдено: 362.0409. Соединение 5l. Бесцветное кристаллическое вещество, т. пл. 117–118  С (Et2O-гексан). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.84 с (3H, CH3), 3.87 с (3Н, СH3), 3.91 с (3Н, СH3), 7.47-7.52 м (2Н, Наром), 7.57-7.63 м (1Н, Наром), 7.86 д (2Н, Наром, J 7.4 Гц). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CDСl3), d, м.д.: 53.56, 53.58, 54.2, 65.8, 79.4, 127.2, 127.5, 128.9, 133.5, 164.5, 164.6, 165.0, 184.2. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С15Н14СlNO6Na+ [M+Nа]+: 362.0402; найдено: 362.0400. Параметры рентгеноструктурного анализа: C15H14ClNO6, M 339.72, кристаллическая система триклинная, пространственная группа P 1, a 8.3328(7), b 9.7783(7), c 10.3923(6) Å, α 88.067(5), β 66.395(7), γ 85.313(6)°, V 773.33(10) Å3, μ(Mο Kα) 0.278, RAll 0.0364 wR2 0.0950, 7754 отражений, их них 4121 независимых (Rint 0.0272). Соединения 4l и 5l также были 69

получены из изоксазола 2k (105 мг, 0.5 ммоль) c выходами (150 мг, 88%) и (17 мг, 10%) соответственно. Диметил-2-[(E)-2-бром-3-метокси-1-(4-метоксифенил)-3-оксопроп-1-енилимино]малонат (4m) и триметил-3-бром-4-(4-метоксифенил)-2,3-дигидроазет-2,2,3трикарбоксилат (5m) Соединение 4m (104 мг, 50%) и соединение 5m (93 мг, 45%) были получены из азирина 1с (142 мг, 0.5 ммоль) и диазосоединения 3f (119 мг, 0.75 ммоль) по методу Б с использованием смеси этилацетат-гексан (от 1:15 до 1:3) в качестве элюента для хроматографии. Соединение 4m. Желто-оранжевое маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.69 с (3H, CH3), 3.74 с (3Н, СH3), 3.80 с (6Н, 2СH3), 6.84 д (2Н, Наром, J 8.8 Гц), 7.42 д (2Н, Наром, J 8.8 Гц). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 52.9, 53.2, 55.2 (2С), 92.1, 113.5, 128.2, 130.3, 148.6, 156.7, 160.3 (2С), 160.6, 163.3. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С16Н17BrNO7+ [M+Н]+: 414.0183; найдено: 414.0188. Соединение 5m. Бесцветное кристаллическое вещество, т. пл. 141–142  С (Et2Oгексан). Спектр ЯМР 1Н 300 МГц (CDСl3), d, м.д.: 3.85 с (6H, CH3), 3.88 с (3Н, СH3), 3.93 с (3Н, СH3), 7.47-7.52 м (2Н, Наром), 6.98 д (2Н, Наром, J 8.7 Гц), 7.91 д (2Н, Наром, J 8.8 Гц). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CDСl3) d, м.д.: 53.3, 53.6, 53.9, 54.0, 55.5, 79.2, 114.2, 120.4, 129.7, 163.7, 165.1, 165.4, 165.5, 184.0. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С16Н17BrNO7+ [M+Н]+: 414.0183; найдено: 414.0189. Соединения 4m и 5m также были получены из изоксазола 2b (142 мг, 0.5 ммоль) c выходами (114 мг, 55%) и (85 мг, 41%) соответственно. Диметил-2-[(E)-2-бром-3-метокси-3-оксо-1-(фуран-2-ил)проп-1-енилимино]малонат (4n), триметил-3-бром-4-(фуран-2-ил)-2,3-дигидроазет-2,2,3-трикарбоксилат (5n) и триметил-(6Е)-7-бром-6-(1,3-диметокси-1,3-диоксопропан-2-илиденамино)-5-оксогепта-1,3,6-триен-1,1,7-трикарбоксилат (11а) Соединение 4n (136 мг, 73%), соединение 5n (19 мг, 10%) и соединение 11а (30 мг, 12%) были получены из азирина 1d (122 мг, 0.5 ммоль) и диазосоединения 70

3f (94 мг, 0.6 ммоль) по методу Б с использованием смеси бензол-этилацетат (от 100:1 до 10:1) в качестве элюента для хроматографии. Соединение 4n. Желтое кристаллическое вещество, т. пл. 50–53  С (из масла). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.76 с (3H, CH3), 3.49–4.20 уш.с (6Н, 2СH3), 6.55 дд (1Н, Наром, J 3.6, 1.6 Гц), 7.42 д (1Н, Н аром, J 3.6 Гц), 7.53 д (1Н, Наром, J 1.6 Гц). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 53.0, 53.3 уш. (2C), 90.5, 112.0, 117.5, 144.7, 145.0, 145.5, 152.1, 158.9, 161.3, 163.1. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С13Н13BrNO7+ [M+Н]+: 373.9870; найдено: 373.9864. Соединение 5n. Бесцветное кристаллическое вещество, т. пл. 104.5–106  С (Et2Oгексан). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.84 с (3H, CH3), 3.86 с (3Н, СH3), 3.94 с (3Н, СH3), 6.62 дд (1Н, Наром, J 3.6, 1.6 Гц), 7.23 д (1Н, Н аром, J 3.6 Гц), 7.70 д (1Н, Наром, J 1.6 Гц). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 53.0, 53.3, 53.7, 54.0, 80.7, 112.5, 119.0, 143.5, 147.5, 164.7, 164.9, 165.1, 175.5. HRMS (ESITOF): вычислено для С13Н13BrNO7+ [M+Н]+: 373.9870; найдено: 373.9864. Соединение 11a. Желто-оранжевое маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.81 с (3H, CH3), 3.86 с (3Н, СH3), 3.90 с (3Н, СH3), 3.95 с (6Н, 2СH3), 6.74 дд (1Н, СН, J 11.6, 1.2 Гц), 7.09 т (1Н, CН, J 11.6 Гц), 8.39 дд (1Н, CН, J 11.6, 1.2 Гц). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 52.7, 52.8, 53.6, 53.7 (2C), 93.2, 130.4, 133.6, 137.6, 138.1, 151.7, 152.6, 159.9 уш. (2C), 162.1, 164.1, 164.6, 185.0. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С18Н19BrNO11+ [M+Н]+: 504.0136; найдено: 504.0148. Диметил-2-[(E)-3-метокси-3-оксо-1-(фуран-2-ил)-2-хлорпроп-1-енилимино]мал о н а т ( 4o) и т р и м е т и л - ( 6Е)-6-(1,3-диметокси-1,3-диоксопропан-2илиденамино)-5-оксо-7-хлоргепта-1,3,6-триен-1,1,7-трикарбоксилат (11b) Соединение 4o (144 мг, 87%) и соединение 11b (25 мг, 11%) были получены из азирина 1e (100 мг, 0.5 ммоль) и диазосоединения 3f (94 мг, 0.6 ммоль) по методу Б с использованием смеси бензол-этилацетат (от 100:1 до 10:1) в качестве элюента для хроматографии. Соединение 4o. Желтое кристаллическое вещество, т. пл. 53–55  С (из масла). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.77 с (3H, CH3), 3.97 уш.с (6Н, 2СH3), 6.56 дд (1Н, Наром, J 3.6, 1.6 Гц), 7.35 д (1Н, Н аром, J 3.6 Гц), 7.52 д (1Н, Наром, J 1.6 71

Гц). Спектр ЯМР 13С 100 МГц (CDСl3) d, м.д.: 52.8, 53.3 (2C), 101.2, 112.3, 117.7, 143.8, 144.0, 144.8, 152.6, 158.7, 161.3, 162.8. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С13Н12ClNO7Na+ [M+Na]+: 352.0195; найдено: 352.0201. Соединение 11b. Желто-оранжевое маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.82 с (3H, CH3), 3.86 с (3Н, СH3), 3.90 с (3Н, СH3), 3.94 с (6Н, 2СH3), 6.75 дд (1Н, СН, J 11.6, 0.8 Гц), 7.08 т (1Н, CН, J 11.6 Гц), 8.36 дд (1Н, CН, J 11.6, 0.8 Гц). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3) d, м.д.: 52.7, 52.8, 52.9, 53.4, 53.6, 105.7, 130.8, 133.6, 137.7, 137.8, 150.5, 152.0, 160.5 уш., 162.1, 164.0, 164.6, 166.7, 184.4. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С18Н18СlNO11Na+ [M+Н]+: 428.0491; найдено: 428.0507. Диметил-2-[(E)-2-бром-3-метокси-3-оксо-1-(тиофен-2-ил)проп-1енилимино]малонат (4p) и триметил-3-бром-4-(тиофен-2-ил)-2,3-дигидроазет2,2,3-трикарбоксилат (5p) Соединение 4p (88 мг, 45%) и соединение 5p (55 мг, 28%) были получены из азирина 1f (130 мг, 0.5 ммоль) и диазосоединения 3f (119 мг, 0.75 ммоль) по методу Б с использованием смеси бензол-этилацетат (от 100:1 до 10:1) в качестве элюента для хроматографии. Соединение 4p. Желто-оранжевое маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.78 с (3H, CH3), 3.89 уш.с (6Н, 2СH3), 7.08 7.13 м (1Н, Наром), 7.52 7.61 м (2Н, Наром) . Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3) d, м.д.: 53.1, 53.4 уш. (2C), 92.0, 126.8, 130.1, 131.8, 135.0, 149.7, 151.4, 156.8, 161.3, 163.2. HRMS (ESITOF): вычислено для С13Н12BrNO6SNa+ [M+Na]+: 411.9461; найдено: 411.9465. Соединение 5p. Бесцветное кристаллическое вещество, т. пл. 118–121  С (Et2Oгексан). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.85 с (3H, CH3), 3.87 с (3Н, СH3), 3.95 с (3Н, СH3), 7.19 дд (1Н, Наром, J 4.8, 4.0 Гц), 7.70 д (1Н, Н аром, J 4.8 Гц), 7.76 д (1Н, Наром, J 4.0 Гц). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 53.3, 53.7, 53.8, 54.0, 80.1, 128.2, 130.8, 133.1, 133.4, 164.8, 165.2, 165.3, 180.0. HRMS (ESITOF): вычислено для С13Н12BrNO6SNa+ [M+Na]+: 411.9461; найдено: 411.9465. Метил-(2E)-2-бром-3-(2-оксо-1-циано-2-этоксиэтилиденамино)-3фенилакрилат (4q) 72

Соединение 4q (142 мг, 78%) было получено из азирина 1a (127 мг, 0.5 ммоль) и диазосоединения 3g (83 мг, 0.6 ммоль) по методу Б с использованием бензола в качестве элюента для хроматографии. Соединение 4q. Желто-оранжевое маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 1.43 т (3Н, CH3, J 7.2 Гц), 3.84 с (3Н, СH3), 4.47 к (2H, CH2, J 7.2 Гц), 7.46-7.49 м (3Н, Наром), 7.53-7.56 м (2Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3) d, м.д.: 13.9, 53.4, 64.3, 97.8, 109.1, 128.5, 128.8, 130.5, 135.1, 156.3, 157.7, 162.8 (2C). HRMS (ESI-TOF): вычислено для С15Н14BrN2O4+ [M+H]+: 365.0140; найдено: 365.0131. 3-Метил 2-этил 3-бром-4-фенил-2-циано-2,3-дигидроазет-2,3-дикарбоксилат (5а) и метил-(E)-2-бром-3-(2-оксо-2-этоксиацетамид)-3-фенилакрилат (21) Раствор азадиена 4а (200 мг, 0.55 ммоль) в дейтерохлороформе (1.5 мл) хранился при 20  С в течение 7 дней. Растворитель испарили в вакууме, а остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси Et2Oгексан (от 1:10 до 1:1) в качестве элюента, в результате чего получили 4а (42 мг), соединение 21 (23 мг, 15% на прореагировавший 4а) и неразделенную смесь (2:1) 5а и 11 (50 мг). Соединение 5 а (смесь с 21, приведены сигналы только 5а) . Спектр ЯМР 1Н 300 МГц (CDСl3), d, м.д.: 1.44 т (3Н, CH3, J 7.2 Гц), 3.99 с (3Н, СH3), 4.49 к (2H, CH2, J 7.2 Гц), 7.51-7.59 м (2Н, Наром), 7.63-7.69 м (1Н, Наром), 7.94-7.98 м (2Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (75 МГц CDСl3), d, м.д.: 14.1, 54.6, 54.7, 64.4, 67.6, 112.8, 127.2, 127.8, 128.9, 134.1, 161.8, 164.1, 185.8. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С15Н14BrN2O4+ [M+H]+: 365.0140; найдено: 365.0131. Соединение 21. Бесцветное кристаллическое вещество, т.пл. 98–99  С (Et2O-гексан). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 1.38 т (3Н, CH3, J 7.1 Гц), 3.95 с (3Н, СH3), 4.38 к (2H, CH2, J 7.1 Гц), 7.29-7.32 м (2Н, Наром), 7.44-7.46 м (3Н, Наром), 12.59 с (1Н, NН). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 13.8, 53.6, 63.7, 98.2, 127.8, 128.3, 129.3, 134.9, 150.5, 153.1, 159.9, 166.1. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С14Н14BrNO5Na+ [M+Na]+: 377.9948; найдено: 377.9941. 73

Метил-(2E)-2-бром-3-[1-(диметоксифосфорил)-2-метокси-2оксоэтилиденамино)-3-фенилакрилат (4r) и д и м е т и л - 3 - б р о м - 2 (диметоксифосфорил)-4-фенил-2,3-дигидроазет-2,3-дикарбоксилат (5r) Соединение 4r (87 мг, 40%) и диастериомерные (RS,RS)-5r (37 мг, 17%), (RS,SR)-5r (20 мг, 9%) были получены из азирина 1a (127 мг, 0.5 ммоль) и диазосоединения 3h (218 мг, 1.05 ммоль) по методу Б с использованием смеси этилацетат гексан (от 1:5 до 2:1) в качестве элюента для хроматографии. Соединение 4r. Оранжевое маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.78 с (3Н, СH3), 3.89 с (3Н, СH3), 3.91 д (6Н, 2СH3, J 11.1 Гц), 7.407.42 м (3Н, Наром), 7.55-7.58 м (2Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3) d, м.д.: 52.9, 53.3, 54.6 д (J 6.5 Гц), 90.5, 128.2, 128.7, 129.8, 136.2 д (J 1.7 Гц), 154.9 д (J 211.3 Гц), 158.4 д (J 25.7 Гц), 158.6 д (J 41.3 Гц), 163.2. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С15Н18BrNO7P+ [M+H]+: 433.9999; найдено: 434.0002. Соединение (RS,RS)-5r. Бесцветное кристаллическое вещество, т. пл. 64–75  С с разл. (Et2O-гексан). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.90 с (3Н, СH3), 3.91 д (3Н, СH3, J 11.0 Гц), 3.94 д (3Н, СH3, J 11.0 Гц), 3.96 с (3Н, СH3), 7.47-7.53 м (2Н, Наром), 7.56-7.62 м (1Н, Наром), 8.03-8.06 м (2Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3) d, м.д.: 53.0 д (J 2.8 Гц), 53.3, 54.0, 54.9 д (J 6.6 Гц), 55.3 д (J 6.6 Гц), 78.6 д (J 148.6 Гц), 127.8, 128.3, 128.5, 133.1, 165.3 д (J 2.1 Hz), 165.6 д (J 1.2 Hz), 185.1 д (J 11.7 Hz). HRMS (ESI-TOF): вычислено для С15Н18BrNO7P+ [M+H]+: 433.9999; найдено: 433.9995. Параметры рентгеноструктурного анализа: C15H17BrNO7P , M 334.18, кристаллическая система триклинная, пространственная группа P 1, a 7.8769(7), b 11.3147(4), c 11.5857(5) Å, α 82.468(3), β 77.405(3), γ 76.860(3)°, V 977.73(6) Å3, Z 2, μ(Mο Kα) 2.261, RAll 0.0602 wR2 0.0688, 16785 отражений, их них 4410 независимых (Rint 0.0342). Соединение (RS,SR)-5r. Бесцветное маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.80 с (3Н, СH3), 3.88 с (3Н, СH3), 3.95 д (3Н, СH3, J 11.0 Гц), 3.97 с (3Н, СH3), 7.47-7.52 м (2Н, Наром), 7.57-7.62 м (1Н, Наром), 7.91-7.94 м (2Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 53.4, 54.5, 54.89 д (2C, J 6.9 Гц), 54.90 д (J 2.8 Гц), 77.6 д (J 160.3 Гц), 127.2, 128.0, 128.8, 133.3, 165.0 д (J 2.2 Гц), 166. 0 д (J 2.1 Гц), 183.3 д (J 10.2 Гц). HRMS (ESI-TOF): вычислено для С15Н18BrNO7P+ [M+H]+: 433.9999; найдено: 433.9993. 74

(E)-Метил-2-бром-3-(2,4-диоксопентан-3-илиденамино)-3-фенилакрилатат (4s) Соединение 4s (95 мг, 54%) было получено из азирина 1а (127 мг, 0.5 ммоль) и диазосоединения 3i (378 мг, 3 ммоль) по методу А с использованием бензола в качестве элюента для хроматографии. Соединение 4s. Красное маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 2.45 с (6H, 2CH3), 3.79 с (6Н, 2СH3), 7.42-7.46 м (3Н, Наром), 7.55-7.61 м (2Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 27.5 уш. (2C), 52.9, 90.7, 128.3, 128.7, 129.8, 136.7, 158.0, 158.7, 163.5, 197.0 (2C). HRMS (ESI-TOF): вычислено для С15Н15BrNO4+ [M+Н]+: 352.0179; найдено: 352.0179. Метил-(2E)-2-бром-3-(3-оксо-1,1,1-трифтор-3-этоксипропан-2-илиденамино)-3фенилакрилатат (4t) и 3-метил 2-этил (2RS,3RS)-3-бром-2-(трифторметил)-4фенил-2,3-дигидроазет-2,3-дикарбоксилат (5t) Соединение 4t (184 мг, 90%) было получено из азирина 1а (127 мг, 0.5 ммоль) и диазосоединения 3j (109 мг, 0.6 ммоль) по методу Б с использованием смеси этилацетат-гексан (от 1:30 до 1:10) в качестве элюента для хроматографии. При дополнительном кипячении реакционной смеси в течение 1 ч были получены соединение 4t (135 мг, 66%) и соединение 5t (41 мг, 20%) с использованием смеси этилацетат-гексан (от 1:30 до 1:5) в качестве элюента для хроматографии. Соединение 4t. Желто-оранжевое маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 1.38 т (3Н, CH3, J 7.2 Гц), 3.80 с (3H, CH3), 4.39 к (2Н, CH2, J 7.2 Гц), 7.44-7.47 м (3Н, Наром), 7.59-7.64 м (2Н, Наром) . Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 13.8, 53.0, 63.4, 91.5, 117.8 к (J 278.7 Гц), 128.3, 128.8, 130.1, 135.7, 145.1 к (J 36.7 Гц), 155.6, 155.9, 163.2. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С15Н14BrF3NO4+ [M+Н]+: 408.0053; найдено: 408.0049. Соединение 5t. Бесцветное маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 1.41 т (3Н, CH3, J 7.2 Гц), 3.91 с (3H, CH3), 4.40 4.53 м (2Н, CH2), 7.51-7.56 м (2Н, Наром), 7.62-7.66 м (1Н, Наром), 8.04-8.07 м (2Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 14.1, 51.0, 54.2, 63.5, 77.2 к (J 30.2 Гц), 121.6 к (J 283.9 Гц), 127.6, 128.1, 128.7, 133.7, 162.7, 164.7, 185.8. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С15Н14BrF3NO4+ [M+Н]+: 408.0053; найдено: 408.0049. 75

Метил-(2E)-2-бром-3-(4-метоксифенил)-3-(3-оксо-1,1,1-трифтор-3этоксипропан-2-илиденамино)акрилатат (4u) и 3-метил 2-этил (2RS,3RS)-3бром-4-(4-метоксифенил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроазет-2,3-дикарбоксилат (5u) Соединение 4u (202 мг, 92%) было получено из азирина 1c (142 мг, 0.5 ммоль) и диазосоединения 3j (109 мг, 0.6 ммоль) по методу Б с использованием смеси этилацетат-гексан (от 1:30 до 1:10) в качестве элюента для хроматографии. При дополнительном кипячении реакционной смеси в течение 1 ч были получены соединение 4u (83 мг, 38%) и соединение 5u (101 мг, 46%) с использованием смеси этилацетат-гексан (от 1:30 до 1:5) в качестве элюента для хроматографии. Соединение 4u. Желто-оранжевое маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 1.37 т (3Н, CH3, J 7.2 Гц), 3.78 с (3H, CH3), 3.86 с (3H, CH3), 4.37 к (2Н, CH2, J 7.2 Гц), 6.96 д (2Н, Наром, J 8.8 Гц), 7.57 д (2Н, Наром, J 8.8 Гц). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 13.9, 52.9, 55.3, 63.3, 90.8, 113.6, 117.9 к (J 278.6 Гц), 127.9, 130.5, 144.8 к (J 36.7 Гц), 155.6, 155.8, 160.9, 163.4. HRMS (ESITOF): вычислено для С16Н16BrF3NO5+ [M+Н]+: 438.0158; найдено: 438.0155. Соединение 5u. Бесцветное кристаллическое вещество, т.пл. 69–72  С (Et2Oгексан). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 1.39 т (3Н, CH3, J 7.2 Гц), 3.886 с (3H, CH3), 3.889 с (3H, CH3), 4.38–4.51 к (2Н, CH2), 7.01 д (2Н, Наром, J 8.8 Гц), 7.99 д (2Н, Наром, J 8.8 Гц). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 14.0, 51.0, 54.0, 55.5, 63.3, 77.0 к (J 30.2 Гц), 114.1, 120.1, 121.7 к (J 283.9 Гц), 130.2, 163.0, 164.0, 164.8, 184.7. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С16Н16BrF3NO5+ [M+Н]+: 438.0158; найдено: 438.0158. Параметры рентгеноструктурного анализа: C16H15BrF3NO5, M 438.20, кристаллическая система триклинная, пространственная группа P 1, a 6.8415(7), b 9.0864(10), c 15.721(2) Å, α 85.067(10), β 89.723(10), γ 69.573(10)°, V 921.14(18) Å3, Z 2, μ(Mο Kα) 2.309, RAll 0.0335 wR2 0.1383, 7497 отражений, их них 3997 независимых (Rint 0.0311). 1-Метил 4 -этил 2 -бром-3-(3-оксо-1,1,1-трифтор-3-этоксипропан-2- илидиенамино)бут-2-ендиоат (4v) 76

Соединение 4v (113 мг, 56%) было получено в виде неразделенной смеси изомеров (1.3:1) по С=С связи из азирина 1g (неочищенный препарат, полученный термолизом 139 мг (0.5 ммоль) азида 7g) и диазосоединения 3j (109 мг, 0.6 ммоль) по методу Б с использованием смеси этилацетат-гексан (от 1:10 до 1:5) в качестве элюента для хроматографии. Соединение 4v. Желто-оранжевое маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 1.26-1.40 м (6H, 2CH3,), 3.79 c и 3.87 с (3H, 2CH3), 4.22-4.40 м (4Н, 2СH2). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 13.7 (2C), 13.8 (2C), 53.45, 53.46, 63.1, 63.2, 63.57, 63.64, 98.5, 100.2, 117.7 к (2C, J 278.8 Гц), 143.5, 144.4, 148.7 к (J 37.1 Гц), 148.8 (J 37.1 Гц), 155.8 (2C), 160.1, 160.8, 162.0, 162.4. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С12Н13BrF3NO6Na+ [M+Na]+: 425.9771; найдено: 425.9776. 1-Метил 4-этил 3-(1,3-диметокси-1,3-диоксопропан-2-илидиенамино)-2-хлорбут-2-ендиоат (4x) Соединение 4x (89 мг, 53%) было получено в виде неразделенной смеси изомеров (1.3:1) по С=С связи из азирина 1h (неочищенный препарат, полученный термолизом 117 мг (0.5 ммоль) азида 7h) и диазосоединения 3f (111 мг, 0.7 ммоль) по методу Б с использованием смеси этилацетат-гексан (от 1:15 до 1:3) в качестве элюента для хроматографии. Соединение 4x. Желто-оранжевое маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 1.26 т и 1.30 т (3H, 2CH3, J 7.2 Гц), 3.77 c, 3.83 с и 3.75-4.0 2уш. с (9H, 3CH3), 4.22 к и 4.29 к (2Н, 2СH2, J 7.2 Гц). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, (CDСl3), d, м.д.: 13.67, 13.71, 53.2, 53.24, 53.4 (4C), 62.7, 62.9, 109.6, 111.0, 142.9, 143.7, 152.4, 152.6, 158.7 (4C), 160.0, 160.6, 161.5, 162.0. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С12Н14СlNO8Na+ [M+Na]+: 358.0300; найдено: 358.0309. Метил-(2E)-2-бром-3-(2-метокси-2-оксо-1-фенилэтилиденамино)-3фенилакрилат (Е-4y) Соединение E-4y (185 мг, 92%) было получено из азирина 1a (127 мг, 0.5 ммоль) и диазосоединения 3k (97 мг, 0.55 ммоль) по методу Б с использованием смеси бензол-этилацетат (от 300:1 до 100:1) в качестве элюента для хроматографии. 77

Соединение Е-4y. Желтое кристаллическое вещество, т. пл. 83–85  С (Et2O-гексан). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.76 с (3Н, СH3), 3.91 с (3Н, СH3), 7.38-7.47 м (5Н, Наром), 7.51-7.59 м (3Н, Наром), 7.80-7.82 м (2Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 52.5, 52.9, 93.3, 128.0, 128.5, 128.58, 128.59, 129.4, 132.0, 133.1, 137.5, 156.8, 158.8, 163.0, 163.8. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С19Н16BrNO4Na+ [M+Na]+: 424.0155; найдено: 424.0157. Метил-(2Z)-2-бром-3-(2-метокси-2-оксо-1-фенилэтилиденамино)-3фенилакрилат (Z-4y) Раствор азадиена Е-4y (185 мг, 0.46 ммоль) в безводном о-ксилоле (3 мл) кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 17 ч. Растворитель испарили в вакууме, и полученную смесь продуктов разделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси Et2Oгексан (от 1:20 до 1:5) в качестве элюента. Получили соединение Е-4y (65 мг) и соединение Z-4y (63 мг, 52% на изомеризовавшийся Е-4y). Соединение Z-4y. Желтое кристаллическое вещество, т. пл. 111–112  С (Et2O-гексан). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.62 с (3Н, СH3), 3.87 с (3Н, СH3), 7.33-7.41 м (5Н, Наром), 7.45-7.49 м (2Н, Наром), 7.53-7.57 м (1Н, Наром), 7.84-7.87 (2Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3) d, м.д.: 52.6 (2C), 94.6, 128.0, 128.1, 128.6, 128.7, 129.3, 132.2, 133.0, 136.3, 157.9, 158.2, 162.7, 164.4. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С19Н16BrNO4Na+ [M+Na]+: 424.0155; найдено: 424.0157. Метил-(2E)-2-бром-3-[2-метокси-1-(4-нитрофенил)-2-оксоэтилиденамино]-3фенилакрилат (Е-4z) Соединение E-4z (195 мг, 87%) было получено из азирина 1a (127 мг, 0.5 ммоль) и диазосоединения 3l (155 мг, 0.7 ммоль) по методу Б с использованием смеси бензол-этилацетат (от 200:1 до 100:1) в качестве элюента для хроматографии. Соединение Е-4z. Желтое кристаллическое вещество, т. пл. 102–104  С (Et2O-гексан). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.77 с (3Н, СH3), 3.93 с (3Н, СH3), 7.38-7.47 м (3Н, Наром), 7.53-7.62 м (2Н, Наром), 7.96-8.05 м (2Н, Наром), 8.29 д (2Н, На, J 8.7 Гц). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 52.95, 52.97, 92.8, 123.6, ром 78

128.2, 128.5, 129.7, 129.8, 137.0, 138.9, 149.5, 154.7, 158.3, 161.5, 163.6. HRMS (ESITOF): вычислено для С19Н15BrN2O6К+ [M+К]+: 484.9745; найдено: 484.9742. Метил-(2Z)-2-бром-3-[2-метокси-1-(4-нитрофенил)-2-оксоэтилиденамино]-3фенилакрилат (Z-4z) Раствор азадиена Е-4z (195 мг, 0.44 ммоль) в безводном о-ксилоле (3 мл) кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 17 ч. Растворитель испарили в вакууме, и смесь продуктов разделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетатгексан (от 1:20 до 1:10) в качестве элюента, в результате чего получили Е-4z (67 мг) и соединение Z-4z (100 мг, 79% на изомеризовавшийся Е-4z). Соединение Z-4z. Оранжевое кристаллическое вещество, т. пл. 77–78  С (Et2Oгексан). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.62 с (3Н, СH3), 3.91 с (3Н, СH3), 7.33-7.47 м (5Н, Наром), 7.94-8.17 м (2Н, Наром), 8.24-8.38 м (2Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 52.7, 53.1, 94.5, 123.6, 128.0, 128.1, 129.6, 129.7, 135.5, 138.6, 149.6, 156.2, 156.9, 161.4, 164.0. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С19Н15BrN2O6К+ [M+К]+: 484.9745; найдено: 484.9742. Метил-(2E)-2-бром-3-(2-оксо-1-фенилпропилиденамино)-3-фенилакрилат (4za) Соединение 4za (147 мг, 76%) былополучено из азирина 1a (127 мг, 0.5 ммоль) и диазосоединения 3m (184 мг, 1.15 ммоль) по методу Б после фильтрования реакционной смеси через слой цеолита и кристаллизации из смеси Et2O-гексан. Соединение 4za. Желтое кристаллическое вещество, т. пл. 76–77  С (Et2O-гексан). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDСl 3), d, м.д.: 2.53 с (3Н, СH3), 3.80 с (3Н, СH3), 7.327.49 м (10Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CDСl3) d, м.д.: 27.3, 52.9, 93.1, 128.0, 128.1, 128.26, 128.28, 129.4, 130.8, 132.8, 137.9, 158.5, 163.2, 163.6, 199.1. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С19Н16BrNO4Na+ [M+Na]+: 408.0206; найдено: 408.0197. Диметил-2-{[(1E,3E)-4-бром-5-метокси-5-оксо-1-фенилпента-1,3-диен-3ил]имино}малонат (4zb) 79

Соединение 4zb (195 мг, 95%) было получено из азирина 1i (140 мг, 0.5 ммоль) и диазосоединения 3f (119 мг, 0.75 ммоль) по методу Б с использованием смеси этилацетат-гексан (от 1:15 до 1:3) в качестве элюента для хроматографии. Соединение 4zb. Желто-оранжевое кристаллическое вещество, т. пл. 110–114  С (из масла). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.62-4.21 уш. с и 3.79 с (9H, 3CH3), 6.78 д (1Н, СH, J 16.0 Гц), 7.32-7.43 м (4Н, СН и Наром), 7.49-7.57 м (2Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 53.0, 53.4 (2C), 94.8, 122.3, 127.7, 128.8, 129.7, 135.3, 139.2, 152.0, 152.6, 160.3 (2C), 163.0. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С17Н16BrNO6Na+ [M+Na]+: 432.0053; найдено: 432.0049. (E)-Метил-2-бром-3-(2,2-диметил-4,6-диоксо-1,3-диоксан-5-илиденамино)-3фенилакрилат (12) и метил-3-бром-7,7-диметил-5,9-диоксо-2-фенил-6,8-диокса1-азаспиро[3.5]нон-1-eн-3-карбоксилат (13) Соединение 12 (63 мг, 32%) и соединение 13 (71 мг, 36%) были получены из азирина 1а (127 мг, 0.5 ммоль) и диазосоединения 3n (127 мг, 0.75 ммоль) по методу Б с использованием смеси этилацетат-гексан (от 1:10 до 1:3) в качестве элюента для хроматографии. Соединение 12. Красное кристаллическое вещество, т. пл. 70–73  С (Et2O-гексан). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl 3), d, м.д.: 1.93 с (6H, 2CH3), 3.76 с (3Н, СH3), 7.407.47 м (3Н, Наром), 7.66-7.73 м (2Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3) d, м.д.: 28.6 (2C), 53.0, 88.3, 107.1, 128.3, 129.4, 130.3, 135.6, 140.2, 158.7, 163.4 (2 сигнала 13 С не накопились). HRMS (ESI-TOF): вычислено для С16Н15BrNO6+ [M+Н]+: 396.0077; найдено: 396.0083. Соединение 13. Бесцветное кристаллическое вещество, т. пл. 145–147  С (Et2Oгексан). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 1.88 с (3H, CH3), 2.08 с (3H, CH3), 3.86 с (3Н, СH3), 7.54 т (2Н, Наром, J 7.6 Гц), 7.64 т (1Н, Наром, J 7.6 Гц), 8.08 д (2Н, Наром, J 7.6 Гц). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 28.4, 29.5, 52.1, 54.5, 71.8, 107.0, 127.6, 128.1, 128.6, 133.8, 164.1, 162.5, 165.8, 185.9. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С16Н15BrNO6+ [M+Н]+: 396.0077; найдено: 396.0083. (E)-Метил-2-бром-(3,3,10,10-тетраметил-1,5,8,12,14-пентаоксо-2,4,9,11-тетраокса-13-азадиспиро[5.0.5.2]тетрадец-13-ил)-3-фенилакрилат (14) 80

К кипящему раствору азирина 1а (127 мг, 0.5 ммоль) и диазосоединения 3n (127 мг, 0.75 ммоль) в (1.5 мл) безводного трифтортолуола в атмосфере аргона добавили при перемешивании Rh2(Piv)4 (5.5 мг, 2 мол.%). После полного разложения диазосоединения (1 мин) к реакционной смеси с интервалом в 1 мин добавили 4 порции (по 43 мг, 0.25 ммоль) соединения 3n. После прекращения выделения азота, реакционную смесь охладили, растворитель испарили в вакууме, а остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат-гексан (от 1:5 до 1:1) в качестве элюента. Выход соединения 14 175 мг (65%). Соединение 14. Бесцветное кристаллическое вещество, т. пл. 172–175  С с разл. (Et2O-гексан). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 1.58 с (3H, CH3), 1.68 д (6H, 2CH3), 1.72 д (3H, CH3), 3.85 с (3Н, СH3), 7.40-7.51 м (5Н, Наром) . Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 25.8, 28.1, 28.3, 29.4, 53.5, 72.0, 90.4, 106.1, 106.8, 113.1, 128.6, 129.8, 130.0, 133.8, 138.8, 157.3, 158.3, 160.3, 161.4, 164.2. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С22Н20BrNO10Na+ [M+Na]+: 560.0163; найдено: 560.0177. Параметры рентгеноструктурного анализа: С22Н20BrNO10, M 538.30, кристаллическая система моноклинная, пространственная группа P 1 21/n 1, a 9.6963(3), b 12.8666(3), 18.3433(6) Å, α 90.00, β 100.842(3), γ 90.00°, V 2247.61(11) Å3, Z 4, T = 100(2), μ(Mo Kα) 1.888 mm-1, RAll 0.0509, wR2 0.0790, 22363 отражений, их них 5104 независимых (Rint 0.0392). Диметил-2-[(E)-2-иод-3-метокси-3-оксо-1-фенилпроп-1-енилимино]малонат (4zc) и триметил-3-иод-4-фенил-2,3-дигидроазет-2,2,3-трикарбоксилат (5zc) Соединение 4zc (95 мг, 44%) и соединение 5zc (32 мг, 15%) были получены из изоксазола 2g (151 мг, 0.5 ммоль) и диазосоединения 3f (182 мг, 1.15 ммоль) по методу Б с использованием смеси бензол-этилацетат (от 100:1 до 10:1) в качестве элюента для хроматографии. Соединение 4zc. Желто-оранжевое маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.77 с (3H, CH3), 3.90 с (6Н, 2СH3), 7.35-7.46 м (3Н, Наром), 7.49-7.57 м (2Н, Наром) . Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 53.2, 53.3 (2C), 67.3, 128.3, 128.6, 129.8, 138.7, 148.2, 160.0 (2C), 160.6, 164.1. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С15Н15INO6+ [M+H]+: 431.9939; найдено: 431.9947. 81

Соединение 5zc. Бесцветное кристаллическое вещество, т. пл. 159–161  С (Et2Oгексан). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.84 с (6H, 2CH3), 3.99 с (3Н, СH3), 7.47-7.55 м (2Н, Наром), 7.56-7.62 м (1Н, Наром), 8.04-8.12 м (2Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, (CDСl3), d, м.д.: 29.3, 53.2, 53.76, 53.78, 80.1, 128.0, 128.1, 128.5, 133.3, 165.3, 165.4, 167.4, 187.0. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С15Н15INO6+ [M+H]+: 431.9939; найдено: 431.9947. Синтез дигидроазета 5zc из азадиена 4zc Раствор азадиена 4zc (65 мг, 0.15 ммоль) в безводном толуоле (4 мл) кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч. После охлаждения, растворитель испарили в вакууме, полученный остаток промыли смесью Et2O-гексан (1:1), кристаллический дигидроазет 5zc отфильтровали. Фильтрат испарили в вакууме, полученный остаток растворили в безводном толуоле (3 мл), после чего вышеописанную процедуру (термолиз промывание фильтрование) повторили ещё 3 раза. В результате получили 50 мг соединения 5zc (77%). Диметил-2-[(E)-2-бром-3-метокси-3-оксо-1-(4-хлорфенил)проп-1енилимино]малонат (4zd) и триметил-3-бром-4-(4-хлорфенил)-2,3-дигидроазет2,2,3-трикарбоксилат (5zd) Соединение 4zd (176 мг, 84%) и соединение 5zd (21 мг, 10%) были получены из изоксазола 2c (144 мг, 0.5 ммоль) и диазосоединения 3f (174 мг, 1.1 ммоль) по методу Б с использованием смеси этилацетат-гексан (от 1:15 до 1:3) в качестве элюента для хроматографии. Соединение 4zd. Желто-оранжевое маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.78 с (3H, CH3), 3.90 с (6Н, 2СH3), 7.39 д (2Н, Наром, J 8.4 Гц), 7.51 д (2Н, Наром, J 8.4 Гц). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 53.1, 53.4 (2C), 92.8, 128.5, 130.2, 134.3, 135.9, 149.2, 155.8, 159.9 (2C), 163.1. HRMS (ESITOF): вычислено для С15Н14BrClNO6+ [M+Н]+: 417.9688; найдено: 417.9677. Соединение 5zd. Бесцветное кристаллическое вещество, т. пл. 125–127  С (Et2Oгексан). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.87 с (6H, 2CH3), 3.96 с (3Н, СH3), 7.46-7.53 м (2Н, Наром), 7.89-7.96 м (2Н, Наром) . Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 53.4 (2C), 53.8, 54.1, 79.5, 126.2, 129.0, 129.2, 139.9, 164.7, 165.1, 82

165.2, 184.4. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С15Н14BrClNO6+ [M+Н]+: 417.9688; найдено: 417.9677. Диметил-2-[(E)-2-бром-1-(4-бромфенил)-3-метокси-3-оксопроп-1енилимино]малонат (4ze) и триметил-3-бром-4-(4-бромфенил)-2,3-дигидроазет2,2,3-трикарбоксилат (5ze) Соединение 4ze (186 мг, 80%) и соединение 5ze (28 мг, 12%) были получены из изоксазола 2d (167 мг, 0.5 ммоль) и диазосоединения 3f (174 мг, 1.1 ммоль) по методу Б с использованием смеси этилацетат-гексан (от 1:15 до 1:3) в качестве элюента для хроматографии. Соединение 4ze. Желто-оранжевое маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.79 с (3H, CH3), 3.91 с (6Н, 2СH3), 7.42-7.48 м (2Н, Наром), 7.52-7.59 м (2Н, Наром) . Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 53.1, 53.4 (2C), 92.8, 124.2, 130.4, 131.5, 134.8, 149.3, 155.9, 160.2 (2C), 163.1. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С15Н14Br2NO6+ [M+Н]+: 461.9182; найдено: 461.9190. Соединение 5ze. Бесцветное кристаллическое вещество, т. пл. 133–135  С (Et2Oгексан). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.867 с и 3.869 с (6H, 2CH3), 3.96 с (3Н, СH3), 7.66 д (2Н, Наром, J 8.6 Гц), 7.85 д (2Н, Наром, J 8.6 Гц). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 53.4 (2C), 53.8, 54.1, 79.6, 126.6, 128.6, 129.1, 132.2, 164.7, 165.0, 165.2, 184.5. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С15Н14Br2NO6+ [M+Н]+: 461.9182; найдено: 461.9190. Диметил-2-[(E)-2-бром-3-метокси-3-оксо-1-(4-цианофенил)проп-1енилимино]малонат (4zf) и диметил-2-[(E)-2-бром-3-метокси-1-(4-(5-метокси-4(метоксикарбонил)оксазол-2-ил)фенил-3-оксопропенил)имино]малонат (4zg) Соединение 4zf (80 мг, 39%) и соединение 4zg (70 мг, 26%) были получены из изоксазола 2e (140 мг, 0.5 ммоль) и диазосоединения 3f (119 мг, 0.75 ммоль) по методу Б с использованием смеси этилацетат-гексан (от 1:15 до 1:2) в качестве элюента для хроматографии. Соединение 4zf. Желто-оранжевое маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.76 с (3H, CH3), 3.89 с (6Н, 2СH3), 7.61-7.74 м (4Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 53.1, 53.4 (2C), 93.2, 113,3 117.9, 129.5, 83

132.0, 140.1, 149.9, 154.9, 159.7 (2C), 162.7. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С16Н13BrN2O6Na+ [M+Na]+: 430.9849; найдено: 430.9857. Соединение 4zg. Оранжевое кристаллическое вещество, т. пл. 124–125  С (Et2Oгексан). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.78 с (3H, CH3), 3.89 с и 3.91 с (9Н, 3СH3), 4.26 с (3H, CH3), 7.63 д (2Н, Наром, J 8.4 Гц), 8.01 д (2Н, Н аром, J 8.4 Гц). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3) d, м.д.: 51.8, 53.1, 53.4 (2C), 59.8, 93.0, 107.8, 125,6, 127.4, 129.3, 137.7, 149.4, 149.9, 155.9, 159.7 (2C), 161.7, 161.8, 163.0. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С21Н19BrN2O10Na+ [M+Na]+: 561.0115; найдено: 561.0126. Триметил-3-бром-4-(4-цианофенил)-2,3-дигидроазет-2,2,3-трикарбоксилат (5zf) Раствор азадиена 4zf (176 мг, 0.43 ммоль) в безводном толуоле (4 мл) кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч. Растворитель испарили в вакууме, равновесную смесь 4zf/5zf разделяли колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат-гексан (от 1:10 до 1:2) в качестве элюента. В результате получили соединение 4zf (112 мг, 64%) и соединение 5zf (53 мг, 30%) в виде бесцветного кристаллического вещества с т. пл. 124–126  С (Et2O-гексан). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.88 с (6H, 2CH3), 3.96 с (3Н, СH3), 7.81 д (2Н, Наром, J 8.4 Гц), 8.10 д (2Н, Наром, J 8.4 Гц). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 53.0, 53.5, 53.9, 54.2, 79.9, 116.6, 117.7, 128.2, 131.4, 132.4, 164.3, 164.7, 165.0, 184.3. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С16Н14BrN2O6+ [M+Н]+: 409.0030; найдено: 409.0037. Диметил-2-[(E)-2-бром-3-метокси-1-(4-нитрофенил)-3-оксопроп-1енилимино]малонат (4zh) и триметил-3-бром-4-(4-нитрофенил)-2,3-дигидроазет-2,2,3-трикарбоксилат (5zh) Соединение 4zh (161 мг, 75%) было получено из изоксазола 2f (150 мг, 0.5 ммоль) и диазосоединения 3f (119 мг, 0.75 ммоль) по методу Б с использованием смеси этилацетат-гексан (от 1:15 до 1:4) в качестве элюента для хроматографии. При дополнительном кипячении реакционной смеси в течение 1 ч были получены соединение 4zh (127 мг, 59%) и соединение 5zh (22 мг, 10%) с использованием смеси этилацетат-гексан (от 1:15 до 1:2) в качестве элюента для хроматографии. 84

Соединение 4zh. Желто-оранжевое маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.80 с (3H, CH3), 3.92 с (6Н, 2СH3), 7.77 д (2Н, Наром, J 8.8 Гц), 8.27 д (2Н, Наром, J 8.8 Гц). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 53.2, 53.5 (2C), 93.4, 123.5, 130.0, 141.9, 148.2, 150.1, 154.8, 159.7 (2C), 162.7. HRMS (ESITOF): вычислено для С15Н14BrN2O8+ [M+Н]+: 428.9928; найдено: 428.9920. Соединение 5zh. Бесцветное кристаллическое вещество, т. пл. 111–113  С (Et2Oгексан). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 3.89 с (6H, 2CH3), 3.98 с (6Н, 2СH3), 8.15-8.22 м (2Н, Наром), 8.32-8.40 м (2Н, Наром) . Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 53.0, 53.5, 54.0, 54.2, 80.1, 123.9, 128.9, 133.0, 150.5, 164.3, 164.6, 165.1, 184.2. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С15Н14BrN2O8+ [M+Н]+: 428.9928; найдено: 428.9920. Диметил-2-[(E)-3-бром-4-метокси-3-оксобут-2-ен-2-илимино]малонат (4zi) Соединение 4zi (122 мг, 76%) было получено из изоксазола 2i (96 мг, 0.5 ммоль) и диазосоединения 3f (119 мг, 0.75 ммоль) по методу Б с использованием смеси этилацетат-гексан (от 1:20 до 1:5) в качестве элюента для хроматографии. Соединение 4zi. Желто-оранжевое маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 2.23 с (3H, CH3), 3.68 с (3Н, СH3), 3.87 c (6Н, СH3) . Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 23.8, 52.7, 53.3 (2C), 92.3, 148.3, 156.2, 160.0 (2C), 162.5. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С10Н13BrNO6+ [M+Н]+: 321.9921; найдено: 321.9915. Диметил-2-(3-оксо-1-фенил-3-этоксипроп-1-енилимино)малонат (E-4zj и Z-4zj) Из азирина 1j (95 мг, 0.5 ммоль) и диазосоединения 3f (119 мг, 0.75 ммоль) по методу Б с использованием смеси диэтиловый эфир-гексан (от 1:25 до 1:7) в качестве элюента для хроматографии получили соединение Е-4zj (70 мг, 44%), соединение Z-4zj (21 мг, 13%) и неразделенную смесь Е-4zj/Z-4zj изомеров (1:4.4, 38 мг, 24%). Соединение E-4zj. Желтое маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 1.13 т (3Н, СН3, J 7.1 Гц), 3.91 уш.с (6H, 2CH3), 4.06 к (2Н, СH2, J 7.1 Гц), 5.34 с (1Н, СН), 7.35 7.44 м (3Н, Наром), 7.46 7.52 м (3Н, Наром). Спектр ЯМР 13С 100 МГц (CDСl3) d, м.д.: 13.8, 52.8 уш.с, 53.5 уш.с, 60.1, 102.5, 127.8, 85

128.5, 129.7, 132.8, 149.0, 160.8 (2C), 161.3, 164.9. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С16Н17NO6Na+ [M+Na]+: 342.0948; найдено: 342.0950. Соединение Z-4zj. Желтое маслообразное вещество. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 1.28 т (3Н, СН3, J 7.1 Гц), 3.89 уш.с (6H, 2CH3), 4.17 к (2Н, СH2, J 7.1 Гц), 5.60 с (1Н, СН), 7.37 7.45 м (3Н, Наром), 7.49 7.56 м (3Н, Наром). Спектр ЯМР 13 С (100 МГц, CDСl3) d, м.д.: 14.1, 53.2 (2C), 60.2, 97.3, 126.4, 128.7, 130.5, 134.3, 150.4, 158.5, 165.2 (2 сигнала 13С перекрываются). HRMS (ESI-TOF): вычислено для С16Н17NO6Na+ [M+Na]+: 342.0948; найдено: 342.0950. 2,2-Диметил 3-этил 4-фенил-2,3-дигидроазет-2,2,3-трикарбоксилат (22a) Раствор азадиена Е-4zj (70 мг, 0.22 ммоль) в безводном толуоле (3 мл) кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 ч. Растворитель испарили в вакууме, продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат-гексан (от 1:5 до 1:1) в качестве элюента. В результате получили соединение 22а (37 мг, 53%) в виде бесцветного маслообразного вещества. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDСl3), d, м.д.: 1.26 т (3Н, СН3, J 7.1 Гц), 3.86 с (3H, CH3), 3.87 с (3H, CH3), 4.21 к (2Н, СH2, J 7.1 Гц), 5.01 с (1Н, СН), 7.43 7.50 м (2Н, Наром), 7.52 7.59 м (1Н, Наром), 7.80 7.86 м (1Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDСl3), d, м.д.: 13.9, 53.0, 53.6, 53.8, 61.9, 72.0, 126.5, 128.7, 130.3, 133.0, 165.9, 166.5, 166.8, 186.4. HRMS (ESI-TOF): вычислено для С16Н17NO6Na+ [M+Na]+: 342.0948; найдено: 342.0950. 29. 4.3. Общая методика синтеза дигидрооксазолов 24a e К раствору азадиена 4za,а,d,s,Z-4zj (0.4 ммоль) в безводном CH2Cl2 (2 мл) при перемешивании добавили DBU (24 мг, 0.16 ммоль). Смесь перемешивали 15 мин, после чего растворитель испарили в вакууме, а дигидрооксазолы 24а е очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси Et2O-гексан (от 1:20 до 1:10) в качестве элюента. Метил-2-бром-2-(2,4-дифенил-5-метилиден-2,5-дигидрооксазол-2-ил)ацетат (24a) 86

Соединение (RS,RS)-24a (85 мг, 55%) и соединение (RS,SR)-24a (62 мг, 40%) были получены по общей методике из азадиена 4zа (154 мг, 0.4 ммоль). Соединение (RS,RS)-24a. Бесцветное кристаллическое вещество, т. пл. 73.5–75  С (Et2O-гексан). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3),  , м.д.: 3.60 с (3Н, СH3), 4.70 д (1Н, СН, J 2.6 Гц), 5.01 с (1Н, СН), 5.08 д (1Н, СН, J 2.6 Гц), 7.34–7.59 м (6Н, Hаром ), 7.69–7.81 м (4Н, Hаром). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CDCl3),  , м.д.: 52.3, 52.9, 87.6, 108.0, 126.6, 128.4, 128.56, 128.63, 129.1, 130.7, 131.1, 137.1, 158.9, 166.1, 166.7. HRMS (ESI-TOF) вычислено для С19Н16BrNO3Na+ [M+Na]+: 408.0206; найдено: 408.0205. Параметры рентгеноструктурного анализа: С19Н16BrNO3, M 386.24, кристаллическая система триклинная, пространственная группа P 1, a 7.8418(2), b 10.3843(3), c 11.0708(3) Å, α 111.553(3), β 94.818(2), γ 91.093(2)°, V 834.30(4) Å3, Z 2, μ(Mo Kα) 2.480, RAll 0.0195 wR2 0.0482, 13595 отражений, их них 3826 независимых (Rint 0.0190). Соединение (RS,SR)-24a. Бесцветное маслообразное вещеcтво. Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3),  , м.д.: 3.64 с (3Н, СH3), 4.70 д (1Н, СН, J 2.6 Гц), 4.93 с (1Н, СН), 5.01 д (1Н, СН, J 2.6 Гц), 7.37–7.58 м (6Н, Hаром), 7.68–7.82 м (4Н, Hаром). Спектр Я М Р 13С (75 МГц, CDCl3) ,  , м.д.: 52.3, 53.0, 87.5, 108.7, 126.7, 128.3, 128.61, 128.63, 129.1, 130.7, 131.1, 137.9, 158.1, 166.5, 166.6. HRMS (ESI-TOF) вычислено для С19Н16BrNO3Na+ [M+Na]+: 408.0206; найдено: 408.0204. Соединения (RS,RS)-24a и (RS,SR)-24a также были получены с общим выходом 93% (в соотнощении 1:1) кипячением 0.06 М раствора азадиена 4zа в толуоле с последующей хроматографической очисткой. Этил-2-(1-бром-2-метокси-2-оксоэтил)-5-метилиден-2-фенил-2,5дигидрооксазол-4-карбоксилат (24b) Соединение (RS,RS)-24b (90 мг, 59%) и соединение (RS,SR)-24b (45 мг, 29%) были получены по общей методике из азадиена 4a (153 мг, 0.4 ммоль). Соединение (RS,RS)-24b. Бесцветное маслообразное вещеcтвo. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3),  , м.д.: 1.43 т (3Н, СН3, J 7.2 Гц), 3.56 с (3Н, СH3), 4.39–4.51 м (2Н, СН2), 5.02 с (1Н, СН), 5.12 д (1Н, СН, J 2.6 Гц), 5.23 д (1Н, СН, J 2.6 Гц), 7.35–7.44 м (3Н, Hаром), 7.62–7.66 м (2Н, Hаром). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDCl3),  , м.д.: 14.0, 51.1, 53.0, 62.8, 89.9, 108.5, 126.4, 128.6, 129.4, 135.8, 156.9, 157.1, 87

159.7, 166.1. HRMS (ESI-TOF) вычислено для С16Н20BrN2O5+ [M+NH4]+: 399.0550; найдено: 399.0553. Соединение (RS,SR)-24b. Бесцветное маслообразное вещеcтвo. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3),  , м.д.: 1.42 т (3Н, СН3, J 7.2 Гц), 3.68 с (3Н, СH3), 4.40–4.48 м (2Н, СН2), 4.90 с (1Н, СН), 5.05 д (1Н, СН, J 2.6 Гц), 5.19 д (1Н, СН, J 2.6 Гц), 7.39–7.45 м (3Н, Hаром), 7.62–7.65 м (2Н, Hаром). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDCl3) ,  , м.д.: 14.0, 50.6, 53.1, 62.7, 89.6, 109.4, 126.5, 128.5, 129.4, 137.0, 156.1, 157.8, 159.8, 166.1. HRMS (ESI-TOF) вычислено для С16Н20BrN2O5+ [M+NH4]+: 399.0550; найдено: 399.0553. Этил-2-(1-бром-2-метокси-2-оксоэтил)-2-фенил-5-((Z)-хлорметилиден)-2,5дигидрооксазол-4-карбоксилат (24c) Из неочещенного азадиена 4d по общей методике получили соединения (RS,RS)-24c (118 мг, 48% на азирин 1а) и неочищенную фракцию, содержащую (RS,SR)-24c (55 мг, 22%). Соединение (RS,RS)-24c. Бесцветное кристаллическое вещество, т. пл. 101.5–102.5  С (CH2Cl2-гексан). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3),  , м.д.: 1.43 т (3Н, СН3, J 7.1 Гц), 3.60 с (3Н, СH3), 4.39–4.51 м (2Н, СН2), 5.01 с (1Н, СН), 6.59 с (1Н, СН), 7.36–7.46 м (3Н, Hаром), 7.62–7.71 м (2Н, Hаром). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CDCl3) ,  , м.д.: 14.0, 50.3, 53.0, 63.1, 100.1, 110.2, 126.4, 128.6, 129.6, 135.2, 152.6, 154.8, 159.1, 165.7. HRMS (ESI-TOF) вычислено для С16Н15BrСlNO5Na+ [M+Nа]+: 437.9714; найдено: 437.9715. Параметры рентгеноструктурного анализа: C16H15ClNO5, M 416.65, кристаллическая система тетрагональная, пространственная группа P 42, a 21.8606(3), b 21.8606(3), c 7.1356(3) Å, α 90.00, β 90.00, γ 90.00°, V 3410.01(14) Å3, Z 4, μ(Mo Kα) 2.593, RAll 0.1284 wR2 0.1368, 13061 отражений, их них 5664 независимых (Rint 0.0390). Соединение (RS,SR)-24c (чистый препарат не выделен). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3),  , м.д.: 1.42 т (3Н, СН3, J 7.1 Гц), 3.66 с (3Н, СH3), 4.40–4.48 м (2Н, СН2), 4.93 с (1Н, СН), 6.57 с (1Н, СН), 7.55–7.58 м (3Н, Hаром), 7.64–7.67 м (2Н, Hаром). Метил-2-(4-ацетил-5-метилиден-2-фенил-2,5-дигидрооксазол-2-ил)-2бромацетат (24d) 88

Соединение (RS,RS)-24d (80 мг, 57%) и соединение (RS,SR)-24d (40 мг, 28%) были получены по общей методике из азадиена 4s (141 мг, 0.4 ммоль). Соединение (RS,RS)-24d. Бесцветное маслообразное вещеcтвo. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) ,  , м.д.: 2.65 c (3Н, СН3), 3.59 с (3Н, СH3), 4.95 с (1Н, СН), 5.07 д (1Н, СН, J 2.3 Гц), 5.25 д (1Н, СН, J 2.3 Гц), 7.36–7.44 м (3Н, Hаром), 7.61– 7.64 м (2Н, Hаром). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDCl3) ,  , м.д.: 27.6, 51.0, 53.0, 90.6, 107.8, 126.4, 128.5, 129.4, 136.2, 155.9, 159.8, 166.2, 194.5. HRMS (ESI-TOF) вычислено для С15Н14BrNO4Na+ [M+Na]+: 373.9998; найдено: 374.0007. Соединение (RS,SR)-24d. Бесцветное маслообразное вещеcтвo. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) ,  , м.д.: 2.68 c (3Н, СН3), 3.64 с (3Н, СH3), 4.88 с (1Н, СН), 4.99 д (1Н, СН, J 2.4 Гц), 5.24 д (1Н, СН, J 2.4 Гц), 7.40–7.45 м (3Н, Hаром), 7.60– 7.63 м (2Н, Hаром). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDCl3) ,  , м.д.: 27.6, 51.8, 53.0, 90.4, 108.3, 126.5, 128.5, 129.5, 136.9, 155.0, 160.5, 166.1, 194.6. HRMS (ESI-TOF) вычислено для С15Н14BrNO4Na+ [M+Na]+: 373.9998; найдено: 374.0007. Этил-2-(2-оксоэтил-2-этокси)-2-метил-5-метилиден-2,5-дигидрооксазол-4карбоксилат 24е Соединение 24е (80 мг, 78%) было получено по общей методике из азадиена Z-4zj (102 мг, 0.4 ммоль). Соединение 24е. Бесцветное маслообразное вещеcтвo. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3),  , м.д.: 1.24 т (3Н, СН3, J 7.2 Гц), 1.42 т (3Н, СН3, J 7.2 Гц), 1.66 с (3Н, СH3), 2.88 и 2.92 (2Н, АВ-к, J 15.3 Гц), 4.13 к (2Н, СН2, J 7.2 Гц), 4.43 к (2Н, СН2, J 7.2 Гц), 4.78 д (1Н, СН, J 2.3 Гц), 5.09 д (1Н, СН, J 2.3 Гц). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDCl3) ,  , м.д.: 14.0 (2C), 25.5, 43.3, 60.7, 62.5, 88.1, 108.0, 155.7, 156.0, 160.1, 168.1. HRMS (ESI-TOF) вычислено для С12Н17NO5Na+ [M+Na]+: 278.0999; найдено: 278.0994. Метил-2-бром-2-[5-метил-5-(пиперидин-1-ил)-2,4-дифенил-2,5-дигидрооксазол2-ил]ацетат (25) К раствору азадиена 4zа (154 мг, 0.4 ммоль) в безводном CH2Cl2 (3 мл) добавили при перемешивании пиперидин (68 мг, 0.8 ммоль). После 30 мин растворитель испарили в вакууме, а остаток очищали колоночной хроматографией 89

на силикагеле с использованием элюента смеси Et2O-гексан (от 1:30 до 1:10) в качестве. В результате получили (RS,RS)-25а (46 мг, 30%), (RS,SR)-25а (15 мг, 10%) и соединение 25 в виде смеси диастереомеров (dr = 1.5:1). Соединение 25. Бесцветное кристаллическое вещество, т. пл. 118–130; 146–153  С (Et2O-гексан). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3) ,  , м.д.: 1.25 с (3Н, СН3), 1.49– 1.69 м (6Н, 3СН2), 2.55–2.70 м (2Н, СН2), 2.95–3.17 м (2Н, СН2),3.68 с (3Н, СH3), 4.66 с и 4.76 с (1Н, 2СН), 7.30–7.37 м (3Н, Hаром), 7.40–7.56 м (3Н, Hаром), 7.65–7.77 м (2Н, Hаром). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CDCl3) ,  , м.д.: 23.9, 24.0, 24.6, 24.7, 26.4, 47.7, 47.8, 52.3, 52.5, 52.6, 53.4, 103.0, 103.4 107.0, 127.1, 127.3, 127.5, 128.0, 128.2, 128.3, 128.8, 128.9, 130.3, 130.4, 131.5, 139.5, 167.36, 167.4, 169.6, 170.0 (6 сигналов 13 С перекрывается). HRMS (ESI-TOF) вычислено для С24Н27BrN2O3Na+ [M+Na]+: 493.1097; найдено: 493.1097. 90

5. ВЫВОДЫ Rh(II)-Катализируемые реакции α-диазокарбонильных соединений с алкил-2- 1. бром/2-хлор-2Н-азирин-2-карбоксилатами или с 4-бром-/4-хлор-/4-иод-5алкоксиизоксазолами является удобным методом синтеза электронодефицитных 4-бром-/4-хлор-/4-иод-2-азабута-1,3-диенов. Электронодефицитные 4-галоген-2-азабута-1,3-диены способны претерпевать 2. термическую обратимую 1,4-электроциклизацию в 3-галоген-2,3-дигидроазеты, которая может служить методом синтеза функционально замещенных 3-галоген2,3-дигидроазетов. Для ее реализации необходимо наличие двух сильных электроноакцепторных заместителя при атоме С 1 и ароматического или гетероароматического заместителя при атоме С1. Доля дигидроазетовой формы растет в ряду I > Br > Cl, а также с увеличением электронодонорной способности заместителя при атоме C1. 3. Енолизуемые 1-ацил-2-азабута-1,3-диены в условиях нуклеофильного/основного катализа при комнатной температуре или в нейтральной среде при повышенных температурах претерпевают 1,5-экзо-триг-циклизацию в 5-алкилиден-2,5-дигидрооксазолы, которые могут быть получены с высокими входами. 91

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Krishnan, К. K.; Thankachan, A. P.; Anilkumar, G. Recent advances and perspectives in the synthesis of heterocycles via carbenes // Tetrahedron. – 2015. – Vol. 71. – P. 2333 2347. 2. Zhang, Z.; Wang, J. Recent studies on the reactions of α-diazocarbonyl compounds // Tetrahedron. – 2008. – Vol. 64. – P. 6577–6605. 3. Ye, T.; McKervey, M. A. Organic Synthesis with α-Diazocarbonyl Compounds // Chem. Rev. – 1994. – Vol. 94. – P. 1091–1160. 4. Padwa, A.; Weingarten, M.D. Cascade Processes of Metallo Carbenoids // Chem. Rev. – 1996. – Vol. 96. – P. 223–269. 5. Padwa, A.; Chen, E.; Ku, A. Thermal and Photochemical Valence Isomerizations of 4Carbonyl-Substituted Isoxazoles // J. Am. Chem. Soc. – 1975. – Vol. 97. – P. 6484– 3491. 6. Singh, B.; Ullman, E. F. Photochemical Transposition of Ring Atoms in 3,5Diarylisoxazoles. An Unusual Example of Wavelength Control in a Photochemical Reaction of Azirines // J. Am. Chem. Soc. – 1967. – Vol. 89. – P. 6911–6916. 7. Auricchio, S.; Bini, A.; Pastormerlo, E.; Truscello, A. M. Iron Dichloride Induced lsomerization or Reductive Cleavage of Isoxazoles: A Facile Synthesis of 2-Carboxyazirines // Tetrahedron. – 1997. – Vol. 53. – P. 10911 10920. 8. Nair, V. The reaction of azirines with diazomethane to produce allylic azides // J. Org. Chem. – 1968. – Vol. 33. – № 5.– Р. 2121–2123. 9. Nair, V. Correction. The reaction of azirines with diazomethane to produce allylic azides // J. Org. Chem. – 1968. – Vol. 33. – № 11.– Р. 4316. 10. Bowie, J. H.; Nussey, B.; Ward, A. D. The reaction between 2,3-diphenyl-2H-azirine and phenyldiazomethane // Aust. J. Chem. – 1973. – Vol. 26. – № 11. – Р. 2547–2551. 11. Komatsu, M.; Nishikaze, N.; Ohshiro, Y.; Agawa, T. Reaction of 1-azirine with diphenyldiazomethane. On the 1:2 adducts of 1-azirine and diphenylcarbene // J. Org. Chem. – 1976. – Vol. 41. – № 22. – Р. 3642–3643. 12. Khlebnikov, A. F.; Novikov, M. S.; Amer, A. A. Reactions of 2H-azirines with carbenoids from diazo esters: transformations of novel azirinium ylides // Tetrahedron Lett. – 2004. – Vol. 45. – Р. 6003–6006. 92

13. Rostovskii, N. V.; Novikov, M. S.; Khlebnikov, A. F.; Khlebnikov, V. A.; Korneev, S. M. Rh(II)-carbenoid mediated 2H-azirine ring-expansion as a convenient route to nonfused photo- and thermochromic 2H-1,4-oxazines // Tetrahedron. – 2013. – Vol. 69. – P. 4292–4301. 14. Loy, N. S. Y.; Kim, S.; Park, C.-M. Synthesis of Unsymmetrical Pyrazines Based on α- Diazo Oxime Ethers // Org. Lett. – 2015. – Vol. 17. – P. 395–397. 15. Loy, N. S. Y.; Singh, A.; Xu, X.; Park, C.-M. Synthesis of Pyridines by Carbenoid- Mediated Ring Opening of 2H-Azirines // Angew. Chem. Int. Ed. – 2013. – Vol. 52. – P. 2212–2216. 16. Manning, J. R.; Davies, H. M. L. One-Pot Synthesis of Highly Functionalized Pyridines via a Rhodium Carbenoid Induced Ring Expansion of Isoxazoles // J. Am. Chem. Soc. – 2008. – Vol. 130. – P. 8602–8603. 17. Manning, J. R.; Davies, H. M. L. Efficient route to 2H-1,3-oxazines through ring expansion of isoxazoles by rhodium carbenoids // Tetrahedron. – 2008. – Vol. 64. – P. 6901–6908. 18. Khlebnikov, A. F.; Novikov, M. S.; Gorbunova, Y. G.; Galenko, E. E.; Mikhailov, K. I.; Pakalnis, V. V.; Avdontceva, M. S. Isoxazolium N-ylides and 1-oxa-5-azahexa1,3,5-trienes on the way from isoxazoles to 2H-1,3-oxazines // Beilstein J. Org. Chem. – 2014. – Vol. 10. – P. 1896–1905. 19. Zavyalov, K. V.; Novikov, M. S.; Khlebnikov, A. F.; Yufit, D. S. Rh2(OAc)4-catalyzed reaction of α-diazocarbonyl compounds with 2-carbonyl-substituted 2H-azirines // Tetrahedron. – 2013. – Vol. 69. – P. 4546–4551. 20. Rostovskii, N. V.; Novikov, M. S.; Khlebnikov, A. F.; Starova, G. L.; Avdontceva, M. S. Azirinium ylides from α-diazoketones and 2H-azirines on the route to 2H-1,4oxazines: three-membered ring opening vs 1,5-cyclization // Beilstein J. Org. Chem. – 2015. – Vol. 11. – P. 302–312. 21. Zhao, Y.-Z.; Yang, H.-B.; Tang, X.-Y.; Shi, M. Rh(II)-Catalyzed [3+2] Cycloaddition of 2H-Azirines with N-Sulfonyl-1,2,3-Triazoles // Chem. Eur. J. – 2015. – Vol. 21. – P. 3562–3566. 22. Ryu, T.; Baek, Y.; Lee, P. H. Synthesis of Pyrazines from Rhodium-Catalyzed Reaction of 2H-Azirines with N-Sulfonyl 1,2,3-Triazoles // J. Org. Chem. – 2015. – Vol. 80. – P. 2376–2383. 93

23. Wang, Y.; Lei, X.; Tang, Y. Rh(II)-catalyzed cycloadditions of 1-tosyl 1,2,3-triazoles with 2H-azirines: switchable reactivity of Rh-azavinylcarbene as [2C]- or aza-[3C]synthon // Chem. Commun. – 2015. – Vol. 51. – P. 4507–4510. 24. Lei, X.; Li, L.; He, Y-P.; Tang, Y. Rhodium(II)-Catalyzed Formal [3+2] Cycloaddition o f N-Sulfonyl-1,2,3-triazoles with Isoxazoles: Entry to Polysubstituted 3Aminopyrroles // Org. Lett. – 2015. – Vol. 17. – P. 5224–5227. 25. Wang, Y.; Lei, X.; Tang, Y. Rhodium-Azavinylcarbene: A Versatile Synthon- Enabling Divergent Synthesis of Nitrogen Heterocycles // Synlett. – 2015. – Vol. 26. – P. 2051–2059. 26. Davies, H. M. L.; Alford J. S. Reactions of metallocarbenes derived from N-sulfonyl- 1,2,3-triazoles // Chem. Soc. Rev. – 2014. – Vol. 43. – P. 5151–5162. 27. Novikov, M. S.; Khlebnikov, A. F.; Rostovskii, N. V.; Tcyrulnikov, S.; Suhanova, A. A.; Zavyalov, K. V.; Yufit, D. S. Pseudopericyclic 1,5- versus Pericyclic 1,4- and 1,6Electrocyclization in Electron-Poor 4-Aryl-2-azabuta-1,3-dienes: Indole Synthesis from 2H-Azirines and Diazo Compounds // J. Org. Chem. – 2015. – Vol. 80. – P. 18–29. 28. Palacios, F.; Aparicio D.; de los Santos, J.M. Reaction of N-Vinylic phosphazenes with carbonyl compounds. Reactivity of the vinyl side chain versus Aza-Wittig reaction // Tetrahedron. – 1996. – Vol. 52. – P. 4857–4866. 29. Barluenga, J.; Ferrero, M.; Palacios, F. An efficient and mild conditions synthesis of 2- aza-1,3-dienes from phospha-λ5-azenes. // Tetrahedron Lett. – 1988. – Vol. 29. – P. 4863–4864. 30. Barluenga, J.; Ferrero, M.; Palacios, F. Reactivity and selectivity of N-vinylic λ5- phosphazenes towards electrophiles. Synthesis of 2-aza-1,3-dienes. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. – 1990. – Vol. 1. – P. 2193–2197. 31. Barluenga, J.; Ferrero, M.; Palacios, F. A simple and efficient «One pot» synthesis of 2-aza-1,3-butadienes from N-vinylic λ5-phosphazenes // Tetrahedron Lett. – 1990. – Vol. 31. – P. 3497–3500. 32. O’Donnell, M. J.; Arasappan, A.; Homback, W. J.; Huffman, J. C. Preparation and Wittig reactions of an α-keto amino acid derivative // Tetrahedron Lett. – 1990. – Vol. 31. – P. 157–160. 94

33. Bazureau, J. P.; Person, D.; Corre, M. L. New synthesis of DL-α-aminoacids from t- butyl-N-(diphenylmethylene)oxamate // Tetrahedron Lett. – 1989. – Vol. 30. – P. 3065–3068. 34. Boehme, H.; Ingendoh, A. Synthese und eigenschaften von derivaten des 2- azabutadiens // Chem. Ber. – 1979. – Vol. 112. – P. 1297–1303. 35. Barluenga, J.; Tomas, M.; Ballesteros, A.; Gotor, V. An easy synthesis of electron- withdrawing substituted 2-aza-1,3-dienes and their 1,4-cycloaddition with enamines // J. Chem. Soc., Chem. Commun. – 1987. – P. 1195–1196. 36. T a r z i a , G . ; B a l s a m i n i , C . ; S p a d o n i , G . ; D u r a n t i , E . A l k y l 2 - (diphenylmethyleneamino)acrylates in the synthesis of α-amino acids // Synthesis. – 1988. – P. 514–517. 37. Palacios, F.; Alonso, E.; Rubiales, G. Aza-Wittig reaction of N-vinylic phosphazenes with carbonyl compounds. Azadiene-mediated synthesis of isoquinolines and 5,6dihydro-2H-1,3-oxazines // J. Org. Chem. – 1997. – Vol. 62. – Р. 1146–1154. 38. Palacios, F.; Herran, E.; Rubiales G.; Ezpeleta, J.M. Cycloaddition Reaction of 2- Azadienes Derived from β-Amino Acids with Electron-Rich and Electron-Deficient Alkenes and Carbonyl Compounds. Synthesis of Pyridine and 1,3-Oxazine Derivatives // J. Org. Chem. – 2002. – Vol. 67. – P. 2131–2135. 39. Wulff, G.; Böhnke H.; Klinken, H.T. Über die darstellung von N- (arylmethylen)dehydroalanin-methylestern sowie ihre eignung als bausteine in der aminosäuresynthese // Liebigs Ann. Chem. – 1988. – P. 501–505. 40. Burger, K.; George, G.; Fehn, J. Additionen an trifluormethyl-substituierte 2-aza- butadiene-(1.3), I. 1.4-additionen // Liebigs Ann. Chem. – 1972. – Vol. 757. – P. 1–8. 41. Legroux, D.; Schoeni, J.-P.; Pont, C.; Fleury, J.-P. 2-Aza-1,3-dienes. Access to N- aminoimidazoles, 3H-pyrroles, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazines, or imidazo[1,2a]pyrazines // Helv. Chim. Acta. – 1987. – Vol. 70. – Р. 187–195. 42. Ростовский, Н. В. Каталитические реакции 2Н-азиринов с диазокарбонильными соединениями. Синтез и свойства 2Н-1,4-оксазинов и 1-ацил-2-азабутадиенов: дис. канд. хим. наук: 02.00.03 / Ростовский Николай Витальевич. – С-Петербург, 2013. – 160 с 95

43. Palacios, F.; Perez de Heredia, I.; Rubiales, G. Synthesis and reactivity of electron- poor 2-azadienes. [4+2] Cycloaddition reactions with alkenes and enamines // J. Org. Chem. – 1995. – Vol. 60. – Р. 2384–2390. 44. Barkley, J. V.; Gilchrist, T. L.; Rocha Gonsalves, A. M. d’A.; Pinho e Melo, T. M. V. D . Attempted intramolecular Diels-Alder reactions of 2-azadienes: Alternative dimerisation and dipolar cycloaddition pathways // Tetrahedron. – 1995. – Vol. 51. – P. 13455–13460. 45. Palacios, F.; Rubiales, G. Aza-Wittig reaction of N-vinylic phosphazenes with carbonyl compounds. azadiene-mediated synthesis of dihydropyridines and pyridines // Tetrahedron. – 1996. – Vol. 37. – P. 6379–6382. 46. Palacios, F.; Herran, E.; Rubiales, G. Reaction of N-vinylic phosphazenes derived from β-amino acids with aldehydes. Azadiene-mediated synthesis of dihydropyridines, pyridines, and polycyclic nitrogen derivatives // J. Org. Chem. – 1999 – Vol. 64. – Р. 6239–6246. 47. Balsamini, C.; Bedini, A.; Spadoni, G.; Burdisso M.; Capelli, A.M. Substituent effects on 1,3-dipolar cycloadditions to some 1,1-diphenyl-2-aza-1,3-butadiene derivatives // Tetrahedron. – 1994. – Vol. 50. – P. 3773–3784. 48. Balsamini, C.; Spadoni, G.; Bedini, A.; Tarzia, G.; Lanfranchi M.; Pellinghelli, M.A. 4,5-Dihydroisoxazole and 4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazole derivatives from cycloaddition reactions of nitrile oxides to alkyl N-(diphenylmethylene)-α,β-dehydroamino acids // J. Heterocycl. Chem. – 1992. – Vol. 29. – P. 1593–1598. 49. Burger, K.; G.; Fehn, J. Additionen an trifluormethyl-substituierte 2-aza-butadiene- (1.3), III. Cycloadditionen mit diazomethan // Liebigs Ann. Chem. – 1972. – Vol. 757. – P. 9–14. 50. Gieren, A. Die röntgenstrukturanalyse des 2:1-cycloadditionsproduktes von diazomethan und 4-methyl-l,l- bis(trifluormethyl)-2-aza-1,3t-butadien // Chem. Ber. – 1972. – Vol. 106. – P. 288–311. 51. Guillemin, J. C.; Denis, J. M.; Lablache-Combier, A. 1-Azetine: Thermal ring Opening to 2-azabutadiene // J. Am. Chem. Soc. – 1981. – Vol. 103. – P. 469–471. 52. Levy, A. B.; Hassner, A. Pyrolysis of cyclopropyl azides. A route to 1-azetines // J. Am. Chem. Soc. – 1971. – Vol. 93. – P. 2051–2053. 96

53. Yang, N.-C. C.; Kim, B.; Chiang, W.; Hamada, T. Photochemical synthesis of 1 – azetines // J. C. S. Chem. Comm. – 1976. – P. 729–730. 54. Koch, T. H.; Higgins, R. H.; Schuster, H. F. An azetine from a photocycloaddition reaction followed by a retro Diels-Alder fragmentation // Tetrahedron Lett. – 1977. – P. 431. 55. Burger, K.; G.; Fehn, J. Cycloaddition of isocyanides to 4,5-dihydro-1,3,5- oxazaphosph(v)oles // Angew. Chem. Int. Ed. – 1972. – Vol. 11. – P. 47–48. 56. Hoshina, H.; Kubo, K.; Morita, A.; Sakurai, T. Formation of isoquinoline and 1- azetine derivatives via novel photocyclization of substituted α-dehydrophenylalanines // Tetrahedron. – 2000. – Vol. 56. – P. 2941–2951. 57. Motohashi, T.; Maekawa, K.; Kubo, K.; Igarashi, T.; Sakurai, T. An efficient transformation of substituted N-acyl-α-dehydro(1-naphthyl)alanines into 1,2dihydrobenzo[f]quinolinone derivatives via photoinduced intramolecular electron transfer // Heterocycles. – 2002. – Vol. 57. – P. 269–292. 58. Ambhaikar, N. B.; Snyder, J. P.; Liotta, D. C. Diastereoselective addition of chlorotitanium enolate of N-acyl thiazolidinethione to O-methyl oximes: A novel, stereoselective synthesis of α, β-disubstituted β-amino carbonyl compounds via chiral auxiliary mediated azetine formation // J. Am. Chem. Soc. – 2003. – Vol. 125. – P. 3690–3691. 59. Aue, D. H.; Thomas, D. Addition of dimethyl acetylenedicarboxylate to imino ethers. Trapping of a 1,4-dipolar intermediate // J. Org. Chem. – 1975 – Vol. 40. – Р. 2360– 2365. 60. Hemming, K.; Khan, M. N.; Kondakal, V. V. R.; Pitard, A.; Qamar, M. I.; Rice, C. R. Pyridines from azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-4-ones through a proposed azacyclopentadienone// Org. Lett. – 2012. – Vol. 14. – P. 126–129. 61. Hemming, K.; Khan, M. N.; O’Gorman, P. A.; Pitard. A. 1,2,4-Oxadiazoles from cycloreversions of oxadiazabicyclo[3.2.0]heptenes: 1-azetines as thiocyanate equivalents // Tetrahedron. – 2013. – Vol. 69. – P. 1279–1284. 62. Aue, D. H.; Thomas, D. Addition of p-toluenesulfonyl isocyanate to imino ethers. Isolation of a stable 1,4-dipolar intermediate // J. Org. Chem. – 1975 – Vol. 40. – Р. 2356–2359. 97

63. Pinho e Melo, T. M. V. D.; Lopes, C. S. J.; Cardoso, A. L.; Rocha Gonsalves, A. M. d’A. Synthesis of 2-halo-2H-azirines // Tetrahedron. – 2001. – Vol. 57. – P. 6203– 6208. 64. Matveeva, E. D.; Podrugina, T. A.; Grushin, Yu. K.; Pavlova, A. S.; Zefirov, N. S. Phosphonium-iodonim ylides in nucleophilic substitution reactions // Rus. J. Org. Chem. – 2007 – Vol. 43. – Р. 201–206. 65. Holik, J. J.; Rigoreau, L. J. M.; Cano-Soumillac, C.; Cockroft, X.; Curtin, N. J.; Frigerio, M.; Golding, B. T.; Guiard, S.; Hardcastle, I. R.; Hickson, I.; Hummersone M. G.; Menear, K. A.; Martin, N. M. B.; Matthews, I.; Newell, D. R.; Ord, R.; Ricardson C. J.; Smith, G. C. M.; Griffin R. J. Pyranone, thiopyranone, and pyridone inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase related kinases. Structure-activity relationships for DNA-dependent protein kinase inhibition, and identification of the first potent and selective inhibitor of the ataxia telangiectasia mutated kinase // Journal of Medicinal Chemistry. – 2007 – Vol. 50. – Р. 1958–1972. 66. Capreti, N. M. R.; Jurberg, I. D. Michael addition of soft carbon nucleophiles to alkylidene isoxazol-5-ones: A divergent entry to β-branched carbonyl compounds // Org. Lett. – 2015. – Vol. 17. – P. 2490–2493. 67. Micetich, R. G.; Chin, C. G. Studies in isoxazole chemistry. III. The preparation and lithiation of 3,5-disubstituted isoxazoles // Can. J. Chem. – 1970. – Vol. 48. – P. 1371– 1376. 68. Carr. J. B.; Durhamm, H. G.; Kendall Hass, D. Isoxazole Anthelmintics // Journal of Medicinal Chemistry. – 1977 – Vol. 20. – Р. 934–939. 69. Day, R. A.; Blake, J. A.; Stephens, C. E. Convenient and improved halogenation of 3,5-diarylisoxazoles using N-halosuccinimides // Synthesis. – 2003. – P. 1586–1590. 70. Davies, J. R.; Kane, P. D.; Moody, C. J. N-H Insertion reactions of rhodium carbenoids. Part 5: A convenient route to 1,3-azoles // Tetrahedron. – 2004. – Vol. 60. – Р. 3967–3977. 71. Jiang, Y.; Khong, V. Z. Y.; Lourdusamy, E.; Park, C.-M. Synthesis of 2-Aminofurans and 2-Unsubstituted Furans v i a Carbenoid-mediated [3+2] Cycloaddition / / Chem. Commun. – 2012. – Vol. 48. – Р. 3133–3135. 72. Presset, M.; Mailhol, D.; Coquerel, Y.; Rodriguez, J. Diazo-Transfer Reactions to 1,3- Dicarbonyl Compounds with Tosyl Azide // Synthesis. – 2011. – Р. 2549–2552. 98

73. Galvez, J.; Guirado, A. A theoretical study of topomerization of imine systems: inversion, rotation or mixed mechanisms? // J. Comput. Chem. – 2009. – Vol. 31. – Р. 520–530. 74. Davies, H. M. L.; Beckwith, R. E. Catalytic enantioselective C−H activation by means of metal−carbenoid-induced C−H insertion // Chem. Rev. – 2003. – Vol. 103. – P. 2861–2903. 75. Shimoharada, H.; Ikeda, S.; Kajigaeshi, S.; Kanemasa, S. Synthetic approach to a new heterocycle, isoindolo[2,1-c]thiazole // Chemistry Lett. – 1977. – Vol. 6. – Р. 1237– 1238. 76. Beletskii, E. V.; Kuznetsov, M. A. Synthesis of oxazoles from α,β-unsaturated carbonyl compounds through 2-acylaziridines // Russ. J. Org. Chem. – 2009. – Vol. 45. – Р. 1229–1240. 77. Kuznetsov, M. A.; Voronin, V. V. Intra- and intermolecular thermal transformations of 2-acyl- and 2-alkoxycarbonyl-N-phthalimidoaziridines // Chem. Heterocycl. Comp. – 2011. – Vol. 47. – Р. 173–181. 78. Arlt, D.; Jautelat, M.; Lantzsch, R. Syntheses of Pyrethroid Acids // Angew. Chem. Int. Ed. – 1981. – Vol. 20. – P. 703–818. 79. Connel, R. D.; Tebbe, M.; Gangloff, A. R.; Helquist, P.; Ålkermark, B. Rhodium- catalyzed heterocycloaddition route to 1,3-oxazoles as building blocks in natural products synthesis // Tetrahedron. – 1993. – Vol. 49. – Р. 5445–5459. 80. Ma, L.; Dolphin, D. Nucleophilic reaction of 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene and 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene with methyl pheophorbide a. Unexpected products // Tetrahedron. – 1996. – Vol. 52. – Р. 849–860. 81. Zhang, W.; Shi, M. DBU catalyzed cyanoacylation of ketones with acyl cyanides // Org. Biomol. Chem. – 2006. – Vol. 4. – Р. 1671–1674. 82. Chakrabarty, M.; Ghosh, N.; Khasnobis, S.; Chakrabarty, M. DBU, a highly efficient reagent for the facile regeneration of (hetero)arylamines from their acetamides and benzamides: Influence of solvent, temperature, and microwave irradiation // Synth. Commun. – 2002. – Vol. 32. – Р. 265–272. 83. Castanedo, F.; Aliaga, C.; Acuna, C.; Silva, P.; Bunton, C. A. Thermal decomposition of triphenylphosphonium alkyl ester salts // Phosphorus, sulfur, silicon Relat. Elem. – 2008 – Vol. 184. – Р. 1188–1208. 99

84. Markl, G. Synthese von α.β-acetylencarbonsauren durch innermolekulare Wittig- reaktion // Chem. Ber. – 1961. – Vol. 94. – P. 3005–3010. 85. Aitken, R. A.; Herion, H.; Janosi, A.; Karodia, N.; Raut, S. V.; Seth, S.; Shannon, I. J.; Smith, F. C. Flash vacuum pyrolysis of stabilised phosphorus ylides. Part 5. Selective extrusion of Ph3PO from β,γ, β'-trioxo ylides to give diacylalkynes // J. Chem. Soc. Perkin Trans. – 1994. – Vol. 1. – P. 2467–2472. 86. Birkofer, L.; Wegner, P. Trimethylsilyl azide // Org. Synth. – 1970. – Vol. 50. – P. 107. 87. Lall, M. S.; Ramtohul, Y. K.; James, M. N. G.; Vederas, J. C. Serine and threonine β- lactones: A new class of hepatitis a virus 3C cysteine proteinase inhibitors // J. Org. Chem. – 2002 – Vol. 67. – Р. 1536–1547. 100

210 101 200 190 180 8.0 170 7.5 160 7.0 150 6.5 140 6.0 130 5.5 120 5.0 f1 (мд) 110 100 f1 ( мд) 4.5 90 4.0 80 53.38 53.01 8.5 77.32 77.00 76.68 9.0 94.78 9.5 139.24 135.30 129.74 128.80 127.71 122.27 10.0 152.59 151.97 163.00 160.30 9.47 1.00 2.06 4.10 3.919 3.787 7.545 7.540 7.525 7.522 7.403 7.387 7.369 7.363 7.357 7.341 7.337 7.284 6.795 6.755 30. ПРИЛОЖЕНИЕ 1 H и 13C спектры соединения 4zb 3.5 70 3.0 60 2.5 50 2.0 1.5 1.0 40 30 20 0.5 10 0.0 0

H и 13C спектры соединения 4zd 7.5 7.0 210 200 190 180 170 160 150 3.899 3.780 6.5 6.0 140 130 H и 13C спектры соединения 5zd 1 102 5.5 5.0 f1 (мд) 4.5 4.0 120 110 100 f1 (мд) 3.5 3.0 2.5 90 80 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 53.37 53.05 8.0 77.32 77.00 76.68 8.5 92.82 9.0 135.86 134.32 130.15 128.53 9.5 163.06 159.86 155.77 149.20 10.0 6.76 3.00 2.22 2.06 7.522 7.501 7.400 7.379 7.283 1 70 60 50 40 30 20 10 0

210 200 190 180 170 160 3.959 3.871 150 140 6.0 130 H и 13C спектры соединения 4zi 1 103 5.5 5.0 f1 (мд) 4.5 4.0 3.5 3.0 120 110 100 f1 (мд) 90 80 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 54.11 53.79 53.43 6.5 79.54 77.32 77.00 76.68 7.0 129.18 129.01 126.21 7.5 3.00 6.02 7.504 7.482 7.284 8.0 139.90 8.5 1.98 7.934 7.913 1.97 9.0 165.21 165.07 164.70 9.5 184.36 10.0 70 60 50 40 30 20 10 0

210 200 190 180 170 160 6.5 6.0 150 140 130 H и 13C спектры соединения E-4y 1 104 5.5 5.0 f1 (мд) 4.5 120 110 100 f1 (мд) 90 2.234 3.681 2.94 3.871 3.00 4.0 3.5 3.0 2.5 80 2.0 1.5 70 60 50 1.0 0.5 0.0 23.77 7.0 53.28 52.71 7.5 77.32 77.00 76.68 8.0 92.28 8.5 6.01 7.284 9.0 148.33 9.5 162.50 160.01 156.17 10.0 40 30 20 10 0

105 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 f1 (мд) 4.5 4.0 3.5 3.0 52.92 52.51 8.5 77.32 77.00 76.68 9.0 93.34 9.5 137.46 133.13 132.00 129.37 128.59 128.58 128.52 128.03 163.80 163.00 158.85 156.82 10.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 3.02 3.00 1.97 3.03 5.05 3.906 3.762 7.820 7.802 7.586 7.580 7.567 7.563 7.547 7.529 7.510 7.473 7.454 7.440 7.436 7.429 7.426 7.417 7.412 7.403 7.399 7.393 7.284

H и 13C спектры соединения Z-4y 1 106

10.0 107 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 f1 (мд) 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 3.868 3.620 3.00 3.00 1.93 1.04 2.04 4.95 7.864 7.846 7.570 7.552 7.534 7.488 7.469 7.450 7.377 7.368 7.337 7.284

210 1 108 200 190 180 170 160 150 140 H и 13C спектры соединения 14 130 120 110 100 f1 (мд) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 52.65 52.63 77.32 77.00 76.68 94.61 136.29 133.04 132.24 129.31 128.69 128.61 128.07 128.00 164.38 162.74 158.16 157.87

210 1 109 200 190 180 170 160 7.0 150 6.5 140 6.0 130 5.5 120 5.0 f1 (мд) 110 100 f1 (мд) H и 13C спектры соединения (RS,RS)-24d 4.5 4.0 90 3.5 80 3.0 70 60 29.38 28.29 28.14 25.76 7.5 53.51 8.0 77.32 77.00 76.68 71.95 8.5 90.41 9.0 113.05 106.84 106.09 9.5 138.76 133.77 130.01 129.75 128.57 164.18 161.44 160.29 158.31 157.28 10.0 2.5 50 2.0 40 1.5 30 1.0 20 0.5 10 0.0 0 3.06 6.07 2.95 3.00 5.07 1.719 1.679 1.675 1.578 3.848 7.467 7.444 7.427 7.284

110 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 6.0 3.5 3.0 2.5 2.0 27.56 4.0 53.01 51.02 4.5 77.32 77.00 76.68 5.0 f1 (мд) 90.63 5.5 107.82 6.5 129.43 128.53 126.45 7.0 136.18 166.16 159.80 155.92 194.46 10.0 1.5 1.0 0.5 0.0 3.00 3.00 1.00 1.00 0.95 3.07 2.04 2.645 3.592 5.257 5.251 5.071 5.065 4.950 7.640 7.635 7.620 7.616 7.439 7.430 7.426 7.417 7.400 7.388 7.372 7.284

H и 13C спектры соединения (RS,SR)-24d 1 111

10.0 112 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 f1 (мд) 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 2.96 3.00 1.03 1.00 0.96 3.08 2.06 2.676 3.635 5.243 5.237 4.997 4.991 4.878 7.630 7.623 7.619 7.611 7.606 7.598 7.450 7.438 7.427 7.422 7.414 7.409 7.284

210 113 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 f1 (мд) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 27.64 53.02 51.75 77.32 77.00 76.68 90.39 108.33 129.49 128.50 126.52 136.86 166.11 160.49 155.01 194.60

Рецензии:

Авторизуйтесь, чтобы добавить рецензию

- у работы пока нет рецензий -

Отзывы:

Авторизуйтесь, чтобы оставить отзыв