Изучение реакции синтеза функционализированных гетероциклических соединений

Дарья Волкова

Изучение реакции синтеза функционализированных гетероциклических соединений

В ходе выполнения научно-исследовательской работы были изучены реакции синтеза функционализированных пиразолов на основе модифицированного этилового эфира ацетилпировиноградной кислоты. Изучение циклоконденсации этилового эфира 3-(4’-нитрофенил)гидразона-2,3,4-триоксопентановой кислоты с гидразин гидратом позволило синтезировать ранее неизвестный 3(5)-метил-4-(4’-нитрофенилазо)-5(3)-этоксикарбонил-1Н-пиразол, строение которого доказано методами масс-спектрометрии Прогноз потенциальной положительной биологической активности показал, что 3(5)-метил-4-(4’-нитрофенилазо)-5(3)-этоксикарбонил-1Н-пиразол может оказаться потенциальным ингибитором пролиламинопептидазы, сахаропепсина, химозина и кутиназы. Таутомерная гидразоформа 4-азотфункционализированного пиразола может проявлять потенциальную биологическую активность как ингибитор арилацетонитрилазы, арилдиалкилфосфатазы и уропорфириноген-III синтазы. Также этиловый эфир 3-(4’-нитрофенил)гидразона-2,3,4-триоксопентановой кислоты можно использовать как самостоятельное биологически активное соединение в качестве ингибитора глюконат-2-дегидрогеназы, 3-карбоксиэтилкатехол-2,3-диоксигеназы и раздражителя слизистой оболочки глаз. В разделе «Безопасность и экологичность работы» был проведен анализ опасных и вредных производственных факторов при выполнении научно-исследовательской работы, изучена токсическая характеристика веществ, используемых в экспериментах, дана оценка санитарно-гигиенических норм лаборатории и рассмотрены мероприятия по пожарной безопасности и безопасности жизнедеятельности в чрезвычайных ситуациях. В экономической части были рассчитаны затраты на проведение экспериментов, которые составили 96986,33 рублей, из которых 71,88% приходится на материальные затраты.

Химическая технология. Химическая промышленность

Дипломы

Вуз: Сибирский государственный технологический университет (СибГТУ)

ID: 5f30ee2ccd3d3e0001b61fc6

UUID: ae2983d0-bd03-0138-1577-0242ac180006

Язык: Русский

Опубликовано: почти 4 года назад

Просмотры: 43

14.96

Дарья Волкова

Сибирский государственный технологический университет (СибГТУ)

Комментировать 0

Рецензировать 1

Скачать - 3,7 МБ

Поделиться работой

АННОТАЦИЯ к выпускной квалификационной работе «Изучение реакции синтеза функционализированных гетероциклических соединений» Волкова Дарья Сергеевна Ключевые слова: гетероциклические соединения, β-дикарбонильные соединения, функционализированный β-дикетон, гидразон-2,3,4триоксопентановой кислоты, азосочетание, циклоконденсация, пиразол, нитрофенилпиразол, этиловый эфир ацетилпировиноградной кислоты, ВЭЖХМС спектроскопия, положительная потенциальная биологическая активность. Целью данной работы является синтез ранее неизвестных азотфункционализированных пиразолов на основе этилового эфира ацетилпировиноградной кислоты и доказательство их строения. В теоретической части приведен анализ литературных данных по получению β-дикарбонильных соединений – удобных синтонов для получения гетероциклов, поскольку данные соединения отличаются доступностью, стабильностью и высокой реакционной способностью. Рассмотрены способы модификации бета-дикарбонильных соединений на примере этилового эфира ацетилпировиноградной кислоты, так как препаративные возможности данного соединения в построении гетероциклических систем до конца не изучены. Показано применение гетероциклов в фармацевтической промышленности. Особое внимание уделено производным пиразола, получившим широкое распространение в медицинской практике. В практической части были исследованы реакции получения функционализированных пиразолов путем циклоконденсации модифицированного этилового эфира ацетилпировиноградной кислоты и методом масс-спектрометрии доказано строение полученных соединений. На основе азотфункционализированного этилового эфира ацетилпировиноградной кислоты показана возможность синтеза соответствующего пиразола и приведен прогноз потенциальной биологической активности впервые синтезированного азотфункционализированного пиразола с помощью анализа связей структураактивность в программе PASS ONLINE. Дана оценка безопасности и экологичности научно-исследовательской работы и определены ее основные технико-экономические показатели. Выпускная квалификационная работа содержит: 54 листа формата А4, 15 таблиц, 22 схемы, 11 рисунков, 5 формул, 7 листов формата А1 и 43 использованных источника. 3

Содержание ВВЕДЕНИЕ .................................................................................................................. 6 1 АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ................................................................................... 7 1.1 Получение β-дикарбонильных соединений ................................................... 7 1.2 Модификация β-дикарбонильных соединений .............................................. 8 1.3 β-Дикетоны в синтезе гетероциклических соединений ................................ 9 1.3.1 Получение кислородсодержащих гетероциклов..................................... 9 1.3.2 Получение серусодержащих гетероциклов ........................................... 10 1.3.3 Получение азотсодержащих гетероциклов ........................................... 11 1.4 Применение гетероциклических соединений в фармацевтической промышленности ................................................................................................... 14 2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ......................................................................... 19 2.1 Синтез диэтилоксалата ................................................................................... 19 2.2 Синтез этилового эфира ацетилпировиноградной кислоты ....................... 19 2.3 Функционализация этилового эфира ацетилпировиноградной кислоты .. 20 2.4 Синтез гетероциклических соединений........................................................ 22 2.5 Масс-спектрометрия полученных соединений ............................................ 23 2.6 Прогноз биологической активности.............................................................. 24 2.7 Выводы ............................................................................................................. 25 3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ ...................................................................... 26 3.1 Очистка растворителей и реагентов .............................................................. 26 3.2 Синтез исходных соединений ........................................................................ 27 3.2.1 Синтез диэтилового эфира щавелевой кислоты ................................... 27 3.2.2 Синтез этилового эфира ацетилпировиноградной кислоты ................ 27 3.2.3 Синтез этилового эфира 3-(4’-нитрофенил)гидразона-2,3,4триоксопентановой кислоты ............................................................................ 27 3.3 Синтез 3(5)-метил-4-(4’-нитрофенилазо)-5(3)-этоксикарбонил-1Нпиразола.................................................................................................................. 28 3.4 Потенциальная биологическая активность .................................................. 28 4 БЕЗОПАСНОСТЬ И ЭКОЛОГИЧНОСТЬ РАБОТЫ ......................................... 31 4.1 Анализ опасных и вредных производственных факторов при проведении работы ..................................................................................................................... 31 4.2 Общая характеристика используемых веществ ........................................... 31 4.3 Организационные мероприятия ..................................................................... 34 4.4 Производственная безопасность.................................................................... 34 4.5 Санитарно-гигиеническая характеристика лаборатории ............................ 35 4.5.1 Характеристика метеорологических условий лаборатории ................ 35 4.5.2 Характеристика системы вентиляции .................................................... 35 ОХТ 000.000.053 ПЗ Изм. Лист № докум. Разраб. Волкова Провер. Роот Н. Контр. Гаврилова Утверд. Субоч Подпись Дата Изучение реакции синтеза функционализированных гетероциклических соединений Лит. Лист Листов 4 54 СибГУ им. М.Ф. Решетнева БХВ16-01

4.5.3 Характеристика освещения помещения лаборатории.......................... 36 4.6 Мероприятия по пожарной безопасности .................................................... 36 4.7 Безопасность жизнедеятельности в чрезвычайных ситуациях .................. 37 4.8 Мероприятия по утилизации отходов ........................................................... 37 5 ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ................................................................................ 39 5.1 Организация исследований ............................................................................ 39 5.2 Расчет расходов по статье «Материальные затраты» ................................. 39 5.2.1 Затраты на исходные материалы и химические реактивы................... 39 5.2.2 Расчёт расходов по статье «Энергетические ресурсы» ........................ 42 5.2.3 Расчет затрат на оплату труда ................................................................. 43 5.2.4 Расчёт затрат по статье «Прочие расходы» ........................................... 45 5.3 Расчет амортизации основных фондов ......................................................... 46 5.4 Сводные затраты на выполнение научно-исследовательской работы ...... 48 5.5 Вывод ................................................................................................................ 48 ЗАКЛЮЧЕНИЕ ......................................................................................................... 49 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ................................................ 50 ОХТ 000.000.053 ПЗ Изм Лист № докум. Лист № докум. . Подпись Дата Подпись Дата Лист Лист 5

ВВЕДЕНИЕ Несмотря на большое разнообразие имеющихся лекарственных препаратов, проблема изыскания новых высокоэффективных и малотоксичных соединений остается актуальной. Это обусловлено снижением эффективности лекарственных препаратов, из-за появления резистентных форм микроорганизмов, наличием побочного действия, а также ограниченным сроком годности лекарственных форм. Представители ряда гетероциклов широко применяются в качестве антисептических, антибактериальных, противоязвенных и витаминных средствах. Однако, среди гетероциклических соединений пиразолы получили большое распространение в фармацевтической промышленности. Медикаменты на их основе зарекомендовали себя как высокоэффективные лекарственные средства широкого спектра действия. В настоящее время успешно применяются Целекоксиб, Римонабант, Пентиопирад, обладающие противовоспалительными, аноректическими и противогрибковыми свойствами, соответственно. Синтез, изучение химических свойств и биологической активности новых производных пиразола относится к перспективным и интенсивно развивающимся областям химии гетероциклических соединений. Производные β-дикарбонильных соединений интересны как самостоятельные биологически активные вещества, так и как синтоны в многоступенчатом и сложном органическом синтезе гетероциклических соединений. Известно, что этиловый эфир ацетилпировиноградной кислоты не был полностью изучен в качестве исходного соединения в получении пиразолов. Так модификацией его α-углеродного атома и последующей циклоконденсацией с производными гидразина могут быть получены функционализированные пиразолы. Введение заместителей в ядро пиразола позволяет изменять его фармакологическую активность или придавать новые полезные свойства, которые могут быть использованы в других областях химической промышленности. Поэтому данная работа посвящена изучению и поиску метода синтеза ранее неизвестных функционализированных пиразолов на основе этилового эфира ацетилпировиноградной кислоты, которые могут стать основой для получения новых лекарственных препаратов широкого спектра действия. ОХТ 000.000.053 ПЗ Изм Лист № докум. № докум. Лист . Подпись Дата Подпись Дата Лист Лист 6

1 АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР 1.1 Получение β-дикарбонильных соединений β-Дикарбонильные соединения – удобные синтоны для синтеза гетероциклических соединений. Основным способом их получения является конденсация Кляйзена (ацилирование по Гейтеру – Кляйзену). Реакция протекает при взаимодействии карбонильной группы сложных эфиров карбоновых кислот с активированной метиленовой группой кетонов (схема 1) [1]. Схема 1 Арил- и гетероарил-β-дикетоны образуются при взаимодействии ацетил- и бензоилацетона с ацилбензотриазолами в присутствии гидрида натрия с последующим гидролизом [2]. В начале происходит С-ацилирование енолятов исходных дикетонов 1-ацилбензотриазолом с последующим in situ деацетилированием при кипячении в водном растворе хлорида и гидроксида аммония и образованием нового несимметричного 1,3-дикетона (схема 2). Схема 2 ОХТ 000.000.053 ПЗ Изм Лист № докум. № докум. Лист . Подпись Дата Подпись Дата Лист Лист 7

Способы получения β-дикетонов с использованием металлокомплексного катализа в последние годы привлекают особое внимание исследователей [3]. Заключительными стадиями каталитического процесса являются конденсация Кляйзена или окисление продукта альдольной конденсации. Преимуществом метода является то, что карбонильная или метиленовая компоненты генерируются в ходе реакции из более доступных реагентов, за счет чего возможно использовать соединения с функциональными группами, неустойчивыми в обычных условиях конденсации Кляйзена. 1.2 Модификация β-дикарбонильных соединений Модификация β-дикарбонильных соединений основана на введении по αуглеродному атому различных функционализированных групп. Несмотря на давнюю известность этилового эфира ацетилпировиноградной кислоты, его синтетические возможности в построении функционализированных гетероциклических систем до конца не исследованы. Введение нитрозо-группы в этилацетопируват осуществляется обработкой N2O3 газом в этаноле при комнатной температуре (схема 3) [4]. Азотистый ангидрид относится к веществам 2-го класса опасности, поэтому его применение в лабораторных условиях нежелательно. Схема 3 Нитрозирование этилового эфира ацетилпировиноградной кислоты осуществимо более доступными методами: взаимодействие с эквимолярным количеством нитрита натрия в ледяной уксусной кислоте или с амилнитритом в хлороформе по методу Нейвилля-Пехмана [5]. Нитрозирование этилового эфира 2,4-дионпентановой кислоты сопровождается большими потерями. Введение арилазо-группы позволит получить этиловый эфир 3-замещенной-2,4-дионпентановой кислоты, который может проявлять положительную биологическую активность, а также быть использован в дальнейшем синтезе гетероциклических соединений. Трехкомпонентной реакцией метилкетонов с диалкилоксалатами и солями арилдиазония получены эфиры 4-алкилзамещенных 3-арилгидразоно-2,4диоксоалкановых кислот (схема 4) [6]. Недостатком данного метода является применение пожаровзрывоопасного реагента – гидрида натрия. ОХТ 000.000.053 ПЗ Изм Лист № докум. № докум. Лист . Подпись Дата Подпись Дата Лист Лист 8

Схема 4 1.3 β-Дикетоны в синтезе гетероциклических соединений Гетероциклические соединения – это органические соединения циклического строения, содержащие в цикле не только атомы углерода, но и атомы других элементов: кислорода, азота, серы, фосфора. Представителями пятичленных гетероциклических соединений являются фуран, пиррол, тиофен, пиразол, шестичленных – пиридин (рис. 1). Рисунок 1 – Гетероциклические соединения: 1- фуран, 2 – пиррол, 3 – тиофен, 4 – пиразол, 5 - пиридин Известно много способов получения гетероциклических соединений как специфических, так и классических. Однако, наиболее распространенным способом является метод получения из β-дикарбонильных соединений за счет их доступности, стабильности и высокой реакционной способности. 1.3.1 Получение кислородсодержащих гетероциклов В ходе реакции взаимодействия β-дикетонов (ацетилацетон, циклогесан1,3-дион и дибензоилметан) с фенилацетиленом, образующийся интермедиат превращается в полизамещенный фуран (схема 5) [7]. ОХТ 000.000.053 ПЗ Изм Лист № докум. Лист № докум. . Подпись Дата Подпись Дата Лист Лист 9

Схема 5 Тетразамещенные фураны получены при реакции алкиноатов с βдикетонами в присутствии Sn/Cu-катализатора и 2,3-дихлор-5,6дицианобензохинона (DDQ) в толуоле (схема 6) [8]. Схема 6 В результате взаимодействия ацетатов нитроалкенов [Морита-БейлисХильман (MBX)-ацетаты] с ациклическими дикетонами в присутствии 1,4диазобицикло[2,2,2]октаном (DABCO) были образованы тризамещенные фураны (схема 7) [9]. Схема 7 1.3.2 Получение серусодержащих гетероциклов В основном в литературе описаны способы получения производных тиофенов промышленными методами, основанными на реакциях дегидрирования алканов, алкенов, диенов и алкинов при нагревании с серой. Например, парофазная циклизация бутана с серой или реакция Чичибабина ОХТ 000.000.053 ПЗ Изм Лист № докум. Лист № докум. . Подпись Дата Подпись Дата Лист Лист 10

(пропускание смеси ацетилена с сероводородом над катализатором Al2O3. Также конденсация 1,2-дикарбонильных соединений в соответствующих условиях ведет к образованию тиофенов. Однако, в литературе [10] описан one-pot синтез тетразамещенного тиофена из ацетилацетона при его обработке сероуглеродом в присутствии K2CO3 в ДМФА с последующим добавлением алкилбромида и бромида с активной CH2 группой (схема 8). Образование гетероциклического соединения происходит за счет внутримолекулярной циклизации с последующей модификацией. Схема 8 1.3.3 Получение азотсодержащих гетероциклов К образованию 1,4-дигидропиридинов приводит трехкомпонентный синтез Ганча – конденсация альдегида, 1,3-дикарбонильного соединения и аммиака (схема 9) [11]. Схема 9 По реакции Биджинелли в результате one-pot циклоконденсации между замещенными арилальдегидами, дикетонами и мочевиной были получены дигидропиримидины (схема 10) [12]. В качестве катализаторы был использован сок свежего ананаса, имеющий pH=3,7 и кислотность 53,5%. 11

Схема 10 Для синтеза пиразольного кольца применяют три общих способа: взаимодействие гидразинов с α,β-ненасыщенными карбонильными соединениями, взаимодействие алифатических диазосоединений с ацетиленами и олефинами и взаимодействие гидразина или его производных с 1,3дикарбонильными соединениями (схема 11) [11]. Схема 11 Получение пиразолов на основе этилового эфира 3-замещенной-2,4дионпентановой кислоты позволяет синтезировать ранее неизвестные вещества, которые потенциально обладают положительной биологической активностью, и получить известные соединения новыми способами. Классические методы прямого введения азотсодержащей функциональной группы в ядро пиразола не всегда осуществимы из-за ограничения применения реакций электрофильного замещения, поэтому оптимальным способом получения азотфункционализированного пиразола является циклоконденсация 3-азотфункционализированного-β-дикетона с гидразином (схема 12). Схема 12 12

Авторы [13] получают 3-метил-5-этоксикарбонил-1Н-пиразол взаимодействием 5-циано-5-метил-4,5-дигидро-3-этоксикарбонил-1Н-пиразола с этилатом натрия с выходом 70% (схема 13). Схема 13 5-метил-3-этоксикарбонил-1Н-пиразол не может быть пронитрозирован в 4-е положение пиразольного кольца введением N2O3 газа, т.к. прямое нитрозирование протекает только в некоторых случаях, поэтому авторы [4] вводят нитрозо-группу до замыкания кольца. Взаимодействие гидроксииминопроизводного с дигидрохлоридом гидразина в воде при 0°C приводит к образованию 5-метил-4-нитрозо-3-этоксикарбонил-1Н-пиразола (схема 14). Схема 14 В литературе широко описаны превращения 2-(гет)арилгидразонов под действием α-N,N’-динуклеофилов. Изомерные пиразолы не образуются при реакции с несимметричными 2-(гет)арилгидразоно-1,3-дикарбонильными соединениями (схема 15) [14]. 13

Схема 15 Циклоконденсация 3-(4-нитрофенил)гидразоно-пентан-2,4-диона с гидразин гидратом при нагревании приводит к 4-нитрофенилазо-3,5диметилпиразолу, который при дальнейшем восстановлении превращается в 4аминофенилазо-3,5-диметилпиразол (схема 16) [15]. Схема 16 1.4 Применение гетероциклических соединений в фармацевтической промышленности Наиболее известными препаратами в ряде производных фурана являются Фурацилин, Фурадонин и Ранитидин (рис. 2). 14

Рисунок 2 – Препараты на основе производных фурана: 1) Фурацилин; 2) Фурадонин; 3) Ранитидин Фурацилин является антисептическим средством. Активен в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий: Streptococcus spp, Staphylococcus spp, Shigella dysenteria spp, Salmonella spp, Escherichia coli и др. Применяют для лечения и профилактики гнойно-воспалительных процессов. Фурадонин – антибактериальный препарат, применяющийся в основном в урологической практике. Как и Фурацилин активен в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий. Ранитидин – эффективный противоязвенный препарат. Относится к агентам блокады H2 – рецепторов гистамина, предотвращает образование кислоты в желудке и двенадцатиперстной кишке. Представители лекарственных препаратов ряда тиофена: Пирантел, Цефалотин (рис. 3). Рисунок 3 – Лекарственные препараты ряда тиофена: 1) Пирантел; 2) Цефалотин Пирантел - противогельминтный препарат. Действует на нематоды, вызывая нейромышечную блокаду у чувствительных к нему организмов (острицы Enterobius vermicularis, аскариды Ascaris Lumbricoides, анкилостомы Ancylostoma duodenale, Necator americanus и др. Эффективен при аскаридозах, энтеробиозах, анкилостомозах, некаторозах; в меньшей степени — при трихоцефалёзах. Цефалотин относится к антибиотикам группы цефалоспоринов I поколения. Эффективен при бактериальных инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей, органов малого таза, кожи и мягких тканей, костей и суставов, сепсиса, перитонита, раневых, ожоговых и послеоперационных инфекциях. 15

Сложная порфириновая структура, включающая в себя ион кобальта и соединенная с гетероциклическим соединением, в том числе пирролом, замещенным бензимидазолом, лежит в основе витамина В12 (рис. 4). Рисунок 4 – Структурная формула витамина В12 Витамин В12 способствует созреванию эритроцитов, необходим для нормального кроветворения, оказывает благоприятное влияние на функции печени и нервной системы, активирует свертывающую систему крови. Никотинамид относится к витаминным средствам, имеет в своем составе пиридиновое кольцо (рис. 5). Витамин РР является важным компонентом, необходимым для полноценного протекания окислительно-восстановительных процессов, происходящих в клетке. Также витамин РР принимает участие в метаболизме жиров, аминокислот, пуринов, протеинов, тканевом дыхании и гликогенолизе. Рисунок 5 – Структурная формула Никотинамида Производные пиразолов обладают высокой биологической активностью, что позволило им стать интересным объектом исследований и занять отдельную нишу в фармацевтической промышленности. В настоящее время успешно применяются такие пиразолсодержащие препараты как Целекоксиб (противовоспалительный), Римонабант (аноректический), Пентиопирад (противогрибковый) (рис. 6). 16

Рисунок 6 – Пиразолсодержащие препараты: 1-Целекоксиб, 2-Римонабант, 3-Пентиопирад N-замещенные 5-фенил-4-этоксикарбонил-1Н-пиразолы (рис. 7) проявляют высокую антибактериальную активность против штаммов S. aureus, Bacillus subtilis, E. coli и P. aeruginosa [16]. Рисунок 7 – Биологически активные N-замещенные 5-фенил-4-этоксикарбонил-1Н-пиразолы Противовирусный эффект обнаружен у 5-(4’-нитрофенил)-3этоксикарбонил-1H-пиразола с величиной EC50 = 3,6 (рис. 8) [17]. Рисунок 8 – 5-(4’-нитрофенил)-3-этоксикарбонил-1H-пиразол Анализ известных литературных данных показывает: 1 Гетероциклические соединения широко применяются в фармацевтической промышленности. На их основе синтезируют большое количество лекарственных препаратов широкого спектра действия. Однако, среди них наибольшее распространение получили азотсодержащие гетероциклы, за счет высокой биологической активности; 2 Функционализированные пиразолы широко применяются в качестве противовоспалительных, противогрибковых и аноректических препаратов. 17

Также известны N-замещенные 5-фенил-4-этоксикарбонил-1Н-пиразолы, проявляющие антибактериальную активность, и 5-(4’-нитрофенил)-3этоксикарбонил-1H-пиразол, который обладает противовирусным эффектом, поэтому синтез данных соединений и изучение их свойств – актуальная задача для химиков-синтетиков; 3 Классические методы прямого введения азотсодержащей функциональной группы в ядро гетероциклического соединения не всегда осуществимы из-за ограничения применения реакций электрофильного замещения, поэтому удобным методом получения азотфункционализированных гетероциклов являются различные циклоконденсации с использованием в качестве синтонов модифицированных β-дикарбонильных соединений; 4 Препаративные возможности этилового эфира ацетилпировиноградной кислоты до настоящего времени не полностью изучены для построения пиразольной циклической системы; 5 Ранее были синтезированы эфиры 4-алкилзамещенных 3-арилгидразоно2,4-диоксоалкановых кислот и 5-метил-4-нитрозо-3-этоксикарбонил-1Нпиразол, в синтезе которых использовали пожаровзрывоопасный реагент – гидрид натрия и токсичный газ – азотистый ангидрид, соответственно, что сильно ограничивает применение данных соединений в лабораторной практике; 6 Поэтому необходимо дальнейшее изучение способов синтеза функционализированных гетероциклических соединений на основе модифицированного этилового эфира ацетилпировиноградной кислоты исключающим использование опасных реагентов. 18

2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ Целью данной работы является синтез ранее неизвестных пиразолов на основе этилового эфира ацетилпировиноградной кислоты и доказательство их строения. 2.1 Синтез диэтилоксалата Диэтиловый эфир щавелевой кислоты получали азеотропной отгонкой воды из смеси обезвоженной щавелевой кислоты и этилового спирта (схема 17). Протекание реакции отслеживали по крепости спирта в отгоне, которую определяли с помощью ареометра и таблицы плотностей водных растворов этилового спирта. Окончанием реакции служило достижение 94% спирта в отгоне. Схема 17 2.2 Синтез этилового эфира ацетилпировиноградной кислоты Для получения исходного β-дикетона выбрана конденсация Кляйзена – взаимодействие диэтилового эфира щавелевой кислоты с ацетоном. Механизм реакции получения этилового эфира ацетилпировиноградной кислоты представлен на схеме 18. При получении оксалилацетона к этилату натрия – конденсирующему агенту - приливают смесь диэтилоксалата и ацетона. Этиловый эфир ацетилпировиноградной кислоты образуется в виде натриевой соли, из которой его выделяют с помощью подкисления концентрированной серной кислотой до кислой реакции по конго. При этом образуется белый осадок - Na2SO4. Выход этилового эфира ацетилпировиноградной кислоты 40%, что обуславливается протеканием побочной реакции – взаимодействие карбонильной группы этилового эфира щавелевой кислоты с этилатом натрия. 19

Схема 18 2.3 Функционализация этилового эфира ацетилпировиноградной кислоты Нитрозирование этилового эфира ацетилпировиноградной кислоты проходит в жестких условиях, поэтому нами было решено ввести арилазогруппу. Нами разработан более безопасный способ получения этилового эфира 3(4’-нитрофенил)гидразона-2,3,4-триоксопентановой кислоты, который исключает применение гидрида натрия (схема 19) [18]. В качестве диазокомпоненты выбран пара- нитрофенилдиазоний хлорид. Поскольку соли диазония неустойчивы, азосочетание протекает в мягких условиях – температура не превышает 0°C. Электроноакцепторная группа -NO2 способствует легкому вводу диазокомпоненты и проведение реакции при пониженных значениях pH [4]. 20

Схема 19 Продукты сочетания легко перегруппировываются в гидразоны. В литературе [19] доказано наличие E- и Z-изомеров, обусловленное присутствием сильного электроноакцепторного заместителя в ароматическом ядре (схема 20). Схема 20 У этилового эфира 3-(4’-нитрофенил)гидразона-2,3,4-триоксопентановой кислоты отмечаются pH-индикаторные свойства, вызванные отрывом протона от атома азота гидразонного фрагмента в щелочной среде. Образование хиноидной структуры этилового эфира 3-(4’-нитрофенил)гидразона-2,3,4триоксопентановой кислоты показано на схеме 21. 21

Схема 21 2.4 Синтез гетероциклических соединений Пиразолы получены классическим методом из 1,3-дикарбонильной компоненты и гидразина. Гидразин является бинуклеофилом, что позволяет ему поочередно реагировать с каждой карбонильной группой этилового эфира 3-(4’нитрофенил)гидразона-2,3,4-триоксопентановой кислоты. Циклоконденсация этилового эфира 3-(4’-нитрофенил)гидразона-2,3,4триоксопентановой кислоты с гидразином сопровождалась изменением цвета со светло-красного на темно-красный (схема 22). Исчезновение исходного вещества контролировали методом ТСХ. Затем реакционную массу разбавляли водой, выпадал осадок в виде крупных хлопьев, который экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфир упаривали. Выход 3(5)-метил-4-(4’нитрофенилазо)5(3)-этоксикарбонил-1Н-пиразола 37,18% [20]. Схема 22 22

2.5 Масс-спектрометрия полученных соединений Идентификацию полученных этилового эфира 3-(4’нитрофенил)гидразона-2,3,4-триоксопентановой кислоты и 3(5)-метил-4(4’нитрофенилазо)-5(3)-этоксикарбонил-1Н-пиразола проводили массспектрометрическим методом. Запись масс-спектров проводилась на приборе Shimadzy LC/MS-2020 с колонкой PARTOR ARC-18 100 в режиме ESI. Готовили образцы с концентрацией 0,02 мг/мл в метиловом спирте. В масс-спектре этилового эфира 3-(4’-нитрофенил)гидразона-2,3,4триоксопентановой кислоты имеется молекулярный ион соответствующий рассчитанному (m/z 307), и 4 фрагмента с высокой интенсивностью (m/z 295, 279, 200, 111) (рис. 9). Основываясь на «азотном правиле», нечетная молекулярная масса соединения свидетельствует о наличие нечетного количества атомов азота в структуре. Ион (М+1) с интенсивностью 14,44% от молекулярного пика предполагает наличие в молекуле 13 атомов углерода, 3 атома азота и 6 атомов кислорода, что соответствует структуре полученного соединения с бруттоформулой C13H13N3O6. Рисунок 9 – Масс-спектр этилового эфира 3-(4’-нитрофенил)гидразона-2,3,4триоксопентановой кислоты В масс-спектре 3(5)-метил-4-(4’-нитрофенилазо)-5(3)-этоксикарбонил-1Нпиразола присутствуют молекулярный ион 303 m/z, который соответствует рассчитанному, и фрагментные ионы с высокой интенсивностью (m/z): 278, 261, 242, 218 (рис. 10). Изотопные ионы [М+1]+ 304 m/z и [М+2]+ 305 m/z подтверждают наличие в структуре 13 атомов углерода, 5 атомов азота и 4 атома кислорода, что подтверждает предполагаемую брутто-формулу C13H13N5O4. 23

Рисунок 10 – Масс-спектр 3(5)-метил-4-(4’нитрофенилазо)-5(3)-этоксикарбонил-1Н-пиразола 2.6 Прогноз биологической активности Прогнозы потенциальной биологической активности этилового эфира 3-(4’-нитрофенил)гидразона-2,3,4-триоксопентановой кислоты, 3(5)-метил-4(4’-нитрофенилазо)-5(3)-этоксикарбонил-1Н-пиразола и его гидразо-формы проводились с помощью веб-ресурса PASS ONLINE [21] на основе анализа связей структура-активность. Выходная информация в программе PASS представляет список прогнозируемых видов активности с оценками вероятностей наличия и отсутствия каждого вида активности. Сравнение некоторых видов потенциальной биологической активности этилового эфира 3-(4’-нитрофенил)гидразона-2,3,4-триоксопентановой кислоты, 3(5)-метил-4-(4’нитрофенил)гидразона-5(3)-этоксикарбонилпиразола и 3(5)метил-4-(4’нитрофенилазо)-5(3)-этоксикарбонил-1Н-пиразола представлены в виде диаграммы на рисунке 11. 24

Антимикобактериальный Противотуберкулезный Ингибитор пролиламинопептидазы Ингибитор арилдиалкилфосфатазы Ингибитор полипоропепсина Ингибитор кутиназы Ингибитор сахаропепсина Ингибитор акроцилиндропепсина 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Этиловый эфир 3-(4’-нитрофенил)гидразона-2,3,4-триоксопентановой кислоты 3(5)-метил-4-(4’нитрофенил)гидразона-5(3)-этоксикарбонилпиразол (5)-метил-4-(4’нитрофенилазо)-5(3)-этоксикарбонил-1Н-пиразол Рисунок 11 – Сравнение некоторых видов потенциальной биологической активности 2.7 Выводы 1. Введением арилазо-группы в α-углеродный атом этилового эфира ацетилпировиноградной кислоты при температуре -5 – 0°C и pH=3 получен этиловый эфир 3-(4’-нитрофенил)гидразон-2,3,4-триоксопентановой кислоты, у которого отмечаются pH-индикаторные свойства, вызванные отрывом протона от атома азота гидразонного фрагмента в щелочной среде; 2. Предложен и разработан удобный и безопасный способ синтеза этилового эфира 3-(4’-нитрофенил)гидразона-2,3,4-триоксопентановой кислоты, исключающий применение пожаровзрывоопасного реагента – гидрида натрия; 3. Циклоконденсацией этилового эфира 3-(4’-нитрофенил)гидразона2,3,4-триоксопентановой кислоты с гидразин гидратом получен ранее неизвестный 3(5)-метил-4-(4’-нитрофенилазо)-5(3)-этоксикарбонил-1Н-пиразол, строение которого доказано методами ВЭЖХ-МС спектроскопии; 4. На основе анализа связей структура-активность сделаны прогнозы положительной потенциальной биологической активности этилового эфира 3(4’-нитрофенил)гидразона-2,3,4-триоксопентановой кислоты, 3(5)-метил-4-(4’нитрофенилазо)-5(3)-этоксикарбонил-1Н-пиразола и его гидразо-формы. 25

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ Регистрация масс-спектра проводилась на квадрупольном приборе Shimadzy LC/MS-2020 с колонкой RAPTOR ARC-18 100 (диаметр 2,1 мм, зернистость 0,1 мм, длина 100 мм) в изократическом режиме при температуре 35°C в термостатируемой колонке. Масс-спектры записывали при прямом вводе образца с концентрацией 0,02 мг/мл в метиловом спирте и элюата, подаваемого хроматографом со скоростью 0,001 см3/мин. Для получения интенсивного пика были подобраны следующие условия масс-детектирования: положительная и отрицательная поляризации, напряжение электроспрея 6000 В, потенциал декластеризации и потенциал ввода – 60 В при давлении газа завесы 5,0 л/мин и газа распыления 5,0 л/мин. Диапазон сканирования составлял 20-500 Да. Для тонкослойной хроматографии использовали пластинки марки ПТСХП-В-УФ, элюент – гексан и этилацетат в соотношении 1:1, проявляли в ультрафиолетовом свете. Температуры плавления определяли в открытых капиллярах на приборе ПТП (ТУ 25-11-1144-76). 3.1 Очистка растворителей и реагентов Первым этапом в проведении конденсации Кляйзена является приготовление этилата натрия, для которого используют абсолютизированный этиловый спирт, т.к. присутствие влаги способствует образованию гидроксида натрия в условиях конденсации, что является нежелательным и приводит к смещению равновесия в сторону реагентов. Абсолютный этанол получали по методике [22]. 95,6%-ный этиловый спирт кипятили над окисью кальция и получали 99,5%-ный этанол. Окись кальция предварительно прокаливали в муфельной печи в течение 6 часов. CaO брали в расчете 250 г на 1 л 95,6%-ного спирта. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов и после перегонки получали 99,5%-ный спирт. Затем в 1 л 99,5%-ного этанола растворяли 7 г металлического натрия и добавляли 27,5 г сухого диэтилфталата. Смесь кипятили в течение двух часов и отгоняли спирт. Диэтиловый эфир осушали хлористым кальцием в течение суток и фильтровали. CaCl2 прокаливали 1 час при 100°C и 2 часа при 350°C. Затем перегоняли над натриевой проволокой и собирали фракцию с температурой кипения 34,5°C [22]. Технический ацетон содержит воду, метиловый спирт и уксусную кислоту. Для очистки ацетон перегоняли на водяной бане и сушили над прокаленным поташом в течение 12 часов. K2CO3 прокаливали в муфельной печи 1 час при 105°C и 3 часа при 160°C. Фильтровали, кипятили 1 час с обратным холодильником и перегоняли со свежей порцией K2CO3. 26

Технический пара-нитроанилин перекристаллизовывали из воды. Получали ярко-желтые кристаллы с температурой плавления 147°C. Безводную щавелевую кислоту получали из кристаллической кислоты длительным высушиванием в сушильном шкафу при 95°С. Тпл=186-187°С. 3.2 Синтез исходных соединений 3.2.1 Синтез диэтилового эфира щавелевой кислоты К 60 г (0,69 моль) обезвоженной щавелевой кислоте прибавляли 100 мл 96%-ного этанола (1,71 моль) и нагревали в течение 1,5 часов. Спирт отгоняли и одновременно из капельной воронки прибавляли новые порции спирта, равные полученному отгону. Когда крепость спирта в отгоне достигла 94%, прекращали добавлять новые порции и отгоняли оставшийся спирт. Полученный эфир сушили над Na2SO4 в течение 12 часов и перегоняли в вакууме. Была получена бесцветная жидкость со слабым приятным ароматом. Выход диэтилоксалата составил 83%. Ткип=185,4°С [23]. 3.2.2 Синтез этилового эфира ацетилпировиноградной кислоты 5,75 г (0,25 моль) металлического натрия растворяли в 115 мл абсолютного этилового спирта. Этилат натрия охлаждали и смешивали по каплям при частом перемешивании с охлажденной смесью: 39 мл (0,25 моль) чистого диэтилового эфира щавелевой кислоты и 11,5 мл (0,27 моль) абсолютизированного ацетона. Пастообразную смесь выдерживали в течение суток при температуре -10 - 0°C. Отсасывали натровую соль оксалацетона и промывали абсолютным диэтиловым эфиром, переносили в стакан со 125 мл дистиллированной воды и 100 г льда и экстрагировали эфиром. Затем смешивали с H2SO4 до кислой реакции по конго (pH = 3,0). Эфирный раствор промывали 10% раствором соды. Отгоняли диэтиловый эфир при 34,6°C. Этиловый эфир ацетонщавелевой кислоты перегоняли в вакууме и получали жидкость светло-желтого цвета с приторным запахом. Выход 40% [24]. 3.2.3 Синтез этилового эфира 3-(4’-нитрофенил)гидразона-2,3,4триоксопентановой кислоты 1,38 г (0,01 моль) п-нитроанилина растворяли в 10 мл HCl при постоянном перемешивании. Постепенно добавляли NaNO2, не допуская разогрева. После добавления 0,69 г (0,01 моль) нитрита натрия выдерживали реакционную массу в течение 1 часа при температуре не выше 0°C, отфильтровывали и добавляли к охлажденной смеси 2 г (0,01 моль) этилового эфира ацетилпировиноградной кислоты и 21,78 г ацетата натрия в 19,8 мл этилового спирта. Массу перемешивали 30 минут при температуре -5 – 0°C и разбавляли 170 г воды с ледяной крошкой. Образовавшийся осадок желтого цвета отфильтровывали. Выход 35%. Tпл=130°C [14]. m/z: 309, 308, 307, 295, 279, 200, 111. 27

3.3 Синтез 3(5)-метил-4-(4’-нитрофенилазо)-5(3)-этоксикарбонил-1Нпиразола 1 г (0,003 моль) этилового эфира 3-(4’-нитрофенил)гидразона-2,3,4триоксопентановой кислоты растворили в этиловом спирте. Спиртовой раствор охладили до температуры 0°C и добавили 0,15 мл (0,003 моль) гидразингидрата. Реакционную массу выдерживали при постоянном перемешивании в течение 45 минут. Исчезновение исходного продукта контролировали ТСХ. Полученный осадок красного цвета разбавляли водой, экстрагировали диэтиловым эфиром и упаривали. Выход 37,18%. Тпл=224°C. m/z: 305, 304, 303, 278, 261, 242, 218. 3.4 Потенциальная биологическая активность Потенциальная биологическая приведена в таблицах 1-3. активность полученных соединений Таблица 1 – Потенциальная биологическая активность этилового эфира 3-(4’-нитрофенил)гидразона-2,3,4-триоксопентановой кислоты Наличие Отсутствие Вид активности 1 2 3 0,859 0,007 Ингибитор глюконат-2-дегидрогеназы (акцептор) 0,846 0,012 Ингибитор акроцилиндропепсина 0,846 0,012 Ингибитор сахаропепсинов 0,846 0,012 Ингибитор химозина 0,837 0,004 Ингибитор кутиназы 0,820 0,005 Ингибитор монодегидроаскорбат-редуктазы (НАДН) 0,823 0,009 Ингибитор арилацетонитрилазы 0,809 0,005 Сосудорасширяющий 0,800 0,020 Ингибитор полипоропепсина 0,774 0,004 Лечение пренеопластических состояний 0,753 0,004 Ингибитор пектат-ЛиАЗы 0,743 0,004 Ингибитор арилдиалкилфосфатазы 0,723 0,013 Ингибитор арилсульфатсульфотрансферазы 0,700 0,004 Ингибитор уропорфириноген-III синтазы 0,684 0,004 Лечение сердечной недостаточности 0,691 0,024 Ингибитор фузаринин-С орнитинэстеразы 0,676 0,012 Ингибитор пролиламинопептидазы 0,608 0,006 Ингибитор 3-карбоксиэтилкатехол-2,3-диоксигеназы 0,617 0,015 Ингибитор спермидина дегидрогеназы 0,647 0,047 Фибринолитический 0,597 0,004 Ингибитор реакции Майяра 0,603 0,031 Ингибитор белка-глутамата метилэстеразы 0,582 0,016 Ингибитор спиртовой О-ацетилтрансферазы 0,565 0,005 Ингибитор лактат 2-монооксигеназы 0,573 0,015 Раздражение глаз 0,565 0,007 Противотуберкулезный 0,560 0,014 Ингибитор аспергиллопепсина I 0,565 0,021 Усилитель экспрессии HMGCS2 28

Окончание таблицы 1 1 0,559 0,545 0,551 0,542 0,538 0,531 0,527 2 0,017 0,004 0,013 0,005 0,004 0,038 0,038 3 Ингибитор циклической АМФ фосфодиэстеразы Ингибитор кальпаина Антимикобактериальный Ингибитор арилформамидазы Ингибитор родоторулапепсина Противовирусный (Пикорнавирус) Периферический вазодилататор Таблица 2 – Потенциальная биологическая активность 3(5)-метил-4-(4’нитрофенил)гидразона-5(3)-этоксикарбонилпиразола Наличие Отсутствие Вид активности 1 2 3 0,827 0,006 Ингибитор пролиламинопептидазы 0,799 0,010 Ингибитор арилацетонитрилазы 0,786 0,023 Ингибитор сахаропепсина 0,786 0,023 Ингибитор акроцилиндропепсина 0,786 0,023 Ингибитор химозина 0,712 0,004 Ингибитор арилдиалкилфосфатазы 0,680 0,010 Ингибитор спермидина дегидрогеназы 0,675 0,008 Ингибитор лакказы 0,651 0,005 Противотуберкулезный 0,687 0,042 Ингибитор полипоропепсина 0,635 0,014 Усилитель экспрессии HMGCS2 0,609 0,009 Антимикобактериальный 0,620 0,023 Ингибитор фосфатидилсерин декарбоксилазы 0,596 0,008 Ингибитор уропорфириноген-III синтазы 0,649 0,062 Ингибитор проницаемости мембран 0,586 0,007 Ингибитор тиоловой протеазы 0,582 0,008 Жаропонижающее 0,587 0,016 Ингибитор кутиназы 0,566 0,018 Ингибитор монодегидроаскорбат-редуктазы (НАДН) 0,552 0,010 Ингибитор арилалкилациламидазы 0,552 0,019 Ингибитор высвобождения гистамина 0,560 0,034 Лечение пренеопластических состояний 0,554 0,031 Противовирусный (Пикорнавирус) 0,533 0,041 Ингибитор липопротеиновой липазы 0,524 0,039 Периферический вазодилататор 0,488 0,016 Ингибитор альдегиддегидрогеназы (пирролохинолин-хинон) 0,496 0,026 Противовирусный (Риновирус) 0,464 0,011 Противовирусный (Аденовирус) 0,444 0,009 Ингибитор родоторулапепсина 0,463 0,033 Сосудорасширяющее 0,472 0,043 Ингибитор L-глутаматоксидазы 0,439 0,012 Ингибитор ацетаткиназы 0,462 0,037 Ингибитор гидролазы S-формилглютатиона 0,465 0,041 Ингибитор киназы рецептора фактора роста тромбоцитов 0,433 0,010 Ингибитор реакции Майяра 29

Таблица 3 – Потенциальная биологическая активность 3(5)-метил-4-(4’нитрофенилазо)-5(3)этоксикарбонил-1Н-пиразола Наличие Отсутствие Вид активности 1 2 3 0,907 0,004 Ингибитор пролиламинопептидазы 0,809 0,018 Ингибитор химозина 0,809 0,018 Ингибитор акроцилиндропепсина 0,809 0,018 Ингибитор сахаропепсина 0,748 0,004 Ингибитор арилдиалкилфосфатазы 0,714 0,004 Противотуберкулезный 0,716 0,005 Ингибитор лакказы 0,721 0,035 Ингибитор полипоропепсина 0,680 0,004 Акарицид 0,666 0,006 Антимикобактериальный 0,661 0,017 Ингибитор фосфатидилсерин декарбоксилазы 0,685 0,045 Ингибитор проницаемости мембран 0,646 0,013 Ингибитор кутиназы 0,638 0,006 Ингибитор уропорфириноген-III синтазы 0,650 0,018 Ингибитор арилсульфатсульфотрансферазы 0,638 0,013 Ингибитор монодегидроаскорбат-редуктазы (НАДН) 0,623 0,015 Противовирусный (Пикорнавирус) 0,608 0,020 Периферический вазодилататор 0,601 0,031 Ингибитор белка-глутамата метилэстеразы 0,568 0,011 Раздражение кожи 0,575 0,033 Ингибитор липопротеиновой липазы 0,560 0,018 Сосудорасширяющее 0,550 0,025 Ингибитор арилацетонитрилазы 23 0,535 0,018 Раздражитель глаз 0,547 0,045 Стимулятор агрегации тромбоцитов 0,526 0,026 Ингибитор спермидина дегидрогеназы 0,520 0,023 Антагонист тромбоксана В2 0,505 0,010 Ингибитор пектат-ЛиАЗы 0,487 0,007 Противовирусный (Аденовирус) 0,483 0,009 Ингибитор ацетаткиназы 0,476 0,008 Антипротозойный 0,473 0,006 Ингибитор родоторулапепсина 0,528 0,064 Ингибитор редуктазы 0,485 0,028 Ингибитор пластохинол-пластоцианинредуктазы 30

4 БЕЗОПАСНОСТЬ И ЭКОЛОГИЧНОСТЬ РАБОТЫ 4.1 Анализ опасных и вредных производственных факторов при проведении работы В процессе выполнения работы в лаборатории оказывали влияние следующие группы факторов: физические, химические, психофизиологические [25]. К группе физических опасных и вредных факторов относятся следующие: 1. Повышенная загазованность парами легколетучих веществ (ацетон, диэтиловый эфир, гексан и т.д.) может являться опасным и вредным фактором, в случае их пролива и последующего испарения, что может привести к возникновению опасной (вредной) концентрации. 2. Уровень шума и вибрации при работе вентиляции, вакуумного и водоструйного насосов, сушильного шкафа. Нормативная величина данного фактора составляет– 60 дБА, фактическая – 65 дБА. 3. Повышенное напряжение электрической цепи – 380/220 В. 4. Недостаточная освещенность рабочей зоны. Влияние химических факторов подразделяется на несколько групп: 1. По характеру воздействия на организм человека:  токсические (ацетон, этанол, гексан, диэтилфталат);  раздражающие (пара-нитроанилин, щавелевая, серная, соляная кислоты);  канцерогенные (этанол). 2. По пути проникновения в организм человека:  через органы дыхания (соляная и серная кислоты, гексан, этилацетат и т.д.);  через желудочно-кишечный тракт (этанол);  через кожные покровы и слизистые оболочки (ацетон, этанол, серная кислота и т.д.). К психофизиологическим факторам относятся: 1. Умственное перенапряжение (расчеты количества веществ); 2. Монотонность (повторение опытов); 3. Эмоциональные перегрузки (наблюдение за температурой и протеканием реакции). 4.2 Общая характеристика используемых веществ При выполнении научно-исследовательской работы использовались химические вещества, приведенные в таблице 4 [26-28]. 31

ПДК рабочей зоны, мг/м3 Характер воздействия на организм Меры и средства первой помощи Средства индивидуальной защиты 3 4 5 6 свежий воздух, промыть кожу водой 7 фильтрующий промышленный противогаз марки А, перчатки, фартук, приточновытяжная вентиляция респиратор, приточновытяжная вентиляция 200 0,791 0,654 IV головокружение, раздражение слизистых оболочек глаз, носа, горла 150 ж защитные перчатки, защитная маска учащение пульса, ослабление внимания, рвота, головная боль 0,1 Диэтилфталат C12H14O4 ж свежий воздух, вдыхание нашатырно го спирта 8 раздражение дыхательных путей и кожных покровов 300 Диэтиловый эфир (C2H5)2O ж раздражение слизистых оболочек и кожных покровов раздражение дыхательных путей свежий воздух приточновытяжная вентиляция IV раздражение кожных покровов свежий воздух, промыть холодной водой с мылом противогаз, приточновытяжная вентиляция II 1 Гидразин гидрат NH2NH2H2O ж 1,01 Гексан C6H14 ж 0,719 Ацетон CH3COCH3 тв 1,117 Ацетат натрия CH3COONa Класс опасности согласно ГОСТ 12.1.005-88* ССБТ Плотность, г/см3 2 10 Агрегатное состояние 1 1,45 Наименование веществ, химическая формула Таблица 4 – Токсическая характеристика веществ 32 свежий воздух, обогрев тела свежий воздух, обработка водой и 2% раствором уксусной кислоты IV IV приточновытяжная вентиляция и местная вентиляция I

2 0,1 ж 1 Этанол C2H5OH тв 0,1 Щавелевая кислота C2H2O4 тв раздражение кожных и слизистых покровов раздражение кожных, слизистых покровов и дыхательных путей 1 Хлорид кальция CaCl2 ж раздражение кожных и слизистых покровов раздражение кожных покровов и дыхательных путей, тошнота, рвота 5 Соляная кислота HCl тошнота, рвота, раздражение кожных покровов раздражение кожных покровов и дыхательных путей 1 тв 6 свежий воздух, промыть холодной водой свежий воздух, промыть холодной водой свежий воздух, промыть холодной водой раздражение кожных покровов и дыхательных путей, тошнота, рвота 2 Сода NaHCO3 5 раздражение кожных покровов и дыхательных путей, тошнота, рвота 1 ж 4 раздражение кожных покровов промыть холодной водой защитные перчатки II 1000 Серная кислота H2SO4 2,44 тв 2,17 Паранитроанилин NO2C6H4NH2 3,37 тв 1,437 Оксид кальция CaO 1,835 тв 2,53 Нитрит натрия NaNO2 1,19 тв 2,15 Карбонат калия K2CO3 3 1,36 2 0,789 1 Продолжение таблицы 4 7 8 эмоциональное возбуждение, повышенное потоотделение, снижение остроты зрения свежий воздух, обильное питье приточновытяжная вентиляция IV 33 промыть холодной водой свежий воздух, промыть холодной водой свежий воздух, промыть холодной водой свежий воздух, промыть холодной водой свежий воздух, промыть холодной водой защитные перчатки III защитные перчатки I защитные перчатки II защитные перчатки, защитная маска I защитные перчатки, защитная маска, фартук II защитные перчатки III защитные перчатки, защитная маска, фартук II защитные перчатки, местная вентиляция III

ж 3 4 200 Этилацетат C4H8O2 2 0,902 1 5 сонливость, головокружение, раздражение кожных покровов и дыхательных путей, тошнота, рвота 6 свежий воздух, вдыхание нашатырно го спирта Окончание таблицы 4 7 8 приточновытяжная вентиляция и местная вентиляция IV 4.3 Организационные мероприятия С целью обеспечения безопасности в учебной и профессиональной трудовой деятельности был пройден курс лекций и лабораторных занятий по дисциплине «безопасность жизнедеятельности». Заведующий кафедрой несет ответственность за создание безопасных условий труда на кафедре, также на руководителя дипломной работы возложены обязанности ответственного за создание безопасных условий труда в лаборатории, где проводились экспериментальные исследования, обязанность проведения инструктажа. Вводный инструктаж был проведен заведующим кафедрой, первичный – руководителем. 4.4 Производственная безопасность Мероприятия для защиты от вредных и опасных факторов в процессе проведения дипломной работы: 1. При работе в лаборатории были использованы средства индивидуальной защиты: хлопчатобумажный халат, защитные очки, резиновые перчатки и т.п. 2. Использовалась стеклянная посуда без трещин и сколов, для обеспечения наибольшей герметичности для каждой колбы крышки подбирались индивидуально, применялась вакуумная смазка. 3. Работа с вредными веществами проводилась в вытяжном шкафу, управление которым находится за пределами помещения лаборатории. 4. Лаборатория подключена к внутренней четырехпроводной электросети 380/220 В с глухозаземленной нейтралью. Помещение лаборатории по опасности поражения людей электрическим током относится к 3 классу, являясь при этом особо опасным (химически активная среда, железобетонный токопроводящий пол, повышенная влажность и т.п.). Лаборатория оборудована системой зануления и защитного отключения, согласно требованиям электробезопасности, поскольку при выполнении работы применялись различные электроприборы (электрическая плита, сушильный шкаф). Для защиты электрооборудования от проникновения химически активных веществ применяют диэлектрические покрытия и конструкционные материалы [29]. 34

4.5 Санитарно-гигиеническая характеристика лаборатории Санитарно-гигиенические мероприятия – комплекс мер, направленных на устранение вредных воздействий на организм, с целью избавления от различных профессиональных заболеваний, и на обеспечение здоровых условий труда. Помещение лаборатории должно быть спроектировано согласно с требованиями строительных норм и правил, а также оборудовано приборами необходимыми для проведения экспериментов. 4.5.1 Характеристика метеорологических условий лаборатории Работы, выполняемые в лаборатории, относятся к категории 1б - лёгкие физические работы, производимые сидя, стоя или связанные с ходьбой и сопровождающиеся некоторым физическим напряжением (энергозатраты 121 150 ккал/ч). Характеристика микроклимата воздуха в рабочей зоне помещения лаборатории приведена в таблице 5. Таблица 5 - Характеристика метеорологических условий лаборатории Период года Категория тяжести физических работ Холодный Тёплый 1б 1б Холодный Тёплый 1б 1б Температура, °С Относительная влажность, % Фактические метеоусловия 20 - 22 48 23 - 26 57 Нормативные допустимые метеоусловия 20 - 24 75 21 - 28 60 Скорость движения воздуха, м/с 0,2 0,2 Не более 0,1 0,1 - 0,3 Микроклимат помещения лаборатории соответствует нормативам и требованиям, обеспечивая высокую производительность труда и создавая комфортные условия для выполнения научно - исследовательской дипломной работы [30]. 4.5.2 Характеристика системы вентиляции В процессе работы в лаборатории использовались легколетучие химические вещества, для удаления паров которых использовалась искусственная и естественная вентиляция. Искусственная вентиляция осуществляется вытяжным шкафом, который удаляет пары вредных веществ из рабочего помещения. При естественной вентиляции свежий воздух поступает через окна, двери, щелевые отверстия, а отработанный (загрязнённый) поднимается и удаляется через вентиляционные шахты [31]. 35

4.5.3 Характеристика освещения помещения лаборатории В лаборатории применяется совмещенное освещение. Коэффициент естественной освещенности КЕОф = 1,42 % не соответствует нормативному значению (КЕОн = 1,5 %), поэтому его необходимо применять совместно с искусственным. Искусственное освещение соответствует нормируемому значению (нормируемая освещенность Ен = 200 лк, а фактическая освещенность Еф=206 лк), поэтому его можно применять без естественного [31]. 4.6 Мероприятия по пожарной безопасности Контроль за состоянием пожарной безопасности Сибирского государственного университета науки и технологий имени академика М.Ф. Решетнева осуществляет отдел государственного пожарного надзора по центральному району города Красноярска. Ректор является ответственным за состояние пожарной безопасности университета, во время его отсутствия эта обязанность возлагается на проректора по административно-хозяйственной работе. Инженер по пожарной безопасности осуществляет контроль за соблюдением требований ПБ. Во всех структурных подразделениях есть ответственные лица за состояние пожарной безопасности. В лаборатории кафедры органической химии и технологии органических веществ находятся легковоспламеняющиеся жидкости (ЛВЖ), количество которых не превышает требования. Такое количество позволяет избежать образование взрывоопасных паровоздушных смесей, однако возможно возникновение пожара. Поэтому работа с легковоспламеняющимися жидкостями проводилась в вытяжных шкафах, а также без применения открытого огня. Хранят ЛВЖ в закрытой таре, соответствующей требованиям пожарной безопасности, в металлических ящиках. Помещение лаборатории относится к В-I пожароопасной категории [32]. Лаборатория оснащена пожарным инвентарем, предназначенным для тушения небольших очагов пожара: 2 огнетушителя ОУ-2, тумбы для их размещения, асбестовое одеяло, ящик с сухим песком [33]. На территории кафедры, предусмотрена объединённая система водоснабжения, обеспечивающая подачу воды на противопожарные нужды. Кафедра ОХТ подключена к общей пожарной охранной сигнализации. В качестве пожарных извещателей применяются тепловые извещатели типа ИП104 2/1. Лаборатория оснащена четырьмя извещателями, равномерно расположенными на потолке. Температура срабатывания извещателей 70 ⁰С. Лаборатория подключена к общей пожарной охранной сигнализации. В качестве пожарных извещателей применяются тепловые извещатели типа ИП104 2/1 [34]. 36

4.7 Безопасность жизнедеятельности в чрезвычайных ситуациях Сибирский государственный университет науки и технологий имени академика М.Ф. Решетнева располагается в Центральном районе города Красноярска. Разработка мероприятий по защите работников в чрезвычайной ситуации (ЧС) должна происходить с учетов внешних и внутренних источников риска. Внешние источники опасности в зависимости от характера различают на: природные, техногенные и военные. К источникам природного характера относятся: ураганные ветры, землетрясения, задымления от лесных пожаров. Техногенного характера: транспортные аварии с выбросом опасных веществ, аварии на химически опасных объектах с выбросом АХОВ, на радиационно- опасных объектах с выбросом радиоактивных веществ, на пожаровзрывоопасных объектах и на гидродинамических опасных объектах. Структура ГО ЧС в Сибирском государственном университете науки и технологий имени академика М.Ф. Решетнева: 1. Руководителем является ректор университета. Он является ответственным за выявление возможных опасностей, прогнозирование и устранение угроз чрезвычайных ситуаций на территории университета. 2. Служба (формирование гражданской обороны) ответственная за табельную оснащённость данной службы и накопление, хранение и использование средств пожаротушения [35]. К аварийно-спасательным службам ГО СибГУ им. М.Ф. Решетнева относятся: служба оповещения и связи, радиационной и химической защиты, энергоснабжения и светомаскировки, служба организации убежищ и укрытий, охраны общественного порядка, противопожарная служба, служба материально– технического обеспечения, транспортная служба и медицинская аварийноспасательная служба. Систематически проводятся учения студентов, служащих и преподавателей в случае неожиданного возникновения ЧС. Учения проводит начальник гражданской обороны и его заместители (начальник штаба ГО и ЧС, главные специалисты) [36]. В университете создана служба для оповещения и связи, а также составлен план действий в случае повседневной и повышенной готовности, а также чрезвычайной ситуации. При авариях и ликвидации последствий необходимо применять средства индивидуальной и коллективной защиты. 4.8 Мероприятия по утилизации отходов Отходы кафедры ОХТ относятся к опасным, так как содержат токсичные, пожаро- и взрывоопасные вещества, которые могут нанести вред окружающей среде и здоровью человека. 37

Отходы сортируются и складируются в специальных емкостях в отведенном в лаборатории месте. Для отходов органических жидкостей предназначены закупоренные толстостенные стеклянные емкости. Твердые отходы хранятся в укупоренной таре из материала, не реагирующего с хранимыми отходами. При достаточном накоплении отходы централизованно вывозятся на полигон [37, 38]. 38

5 ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ 5.1 Организация исследований Одной из основных целей организации и планирования научноисследовательской работы (НИР) является определение общей продолжительности её проведения. Сетевой график проведения НИР, приведенный в таблице 6, отражает продолжительность каждого вида работ в виде отрезков времени, которые располагаются в соответствии с последовательностью выполнения работ [39]. Таблица 6 – Сетевой график выполнения НИР Продолжительность этапа, недели Этапы и Исполнитель содержание 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Этап 1 Составление Руководитель задания Этап 2 Подбор Дипломник литературы Этап 3 Подготовка Дипломник реагентов Этап 4 Дипломник Синтез Этап 5 Обработка и Дипломник анализ результатов Этап 6 Написание раздела Дипломник дипломной работы 5.2 Расчет расходов по статье «Материальные затраты» Материальные ресурсы, в том числе сырьевые и энергетические, занимают значительную долю в издержках производства и реализации продукции, поэтому их рациональное использование значительно снижает себестоимость единицы продукции [40]. 5.2.1 Затраты на исходные материалы и химические реактивы На выполнение научно-исследовательской работы было затрачено определенное количество химических реактивов. 39

К материальным ресурсам относятся химические реактивы, исходное сырье, химическая посуда, вспомогательные материалы. Они исчисляются на основе расхода на единицу исследуемого или полученного продукта и соответствующих цен. Расчеты стоимости исходных реактивов, химической посуды и вспомогательных материалов представлены в таблицах 7 и 8, соответственно. Таблица 7 – Расчет расходов по статье «Реактивы» Наименование Единица Цена за реактивов измерения единицу, руб. 1 2 3 Ацетат натрия кг 115 Ацетон л 163 Гексан л 640 Гидразин гидрат л 930 Диэтиловый л 448 эфир Диэтилфталат л 2000 Карбонат калия кг 45 Натрий кг 1500 Нитрит натрия кг 75 Оксид кальция кг 170 Паракг 11100 нитроанилин Серная кислота л 180 Сода кг 64 Соляная кислота л 96 Хлорид кальция кг 35 Щавелевая кг 106 кислота Этанол л 57 Этилацетат л 200 Итого Расход Сумма, руб. 4 0,022 0,0115 0,01 0,00015 5 2,53 1,87 6,4 0,14 0,15 67,2 0,00688 0,05 0,0125 0,00069 0,06 13,76 2,25 18,75 0,05 10,2 0,00138 15,32 0,005 0,01 0,01 0,05 0,9 0,64 0,96 1,75 0,06 6,36 0,24 0,02178 13,68 4,36 167,12 Согласно данным таблицы 7, стоимость исходных реактивов составляет 167,12 рублей на проведение одного опыта. В ходе исследования было проведено 5 опытов и, следовательно, затрачено 835,6 рублей. Таблица 8 – Расчет стоимости химической посуды и вспомогательных материалов Цена за ед., Кол-во, Стоимость, Наименование руб. шт. руб. 1 2 3 4 1 Химическая посуда 1.1 Аллонжи: «Паук» АП-14/23-14/23 139,24 1 139,24 Изогнутый АИ-19/26-70 70,8 1 70,8 Изогнутый с отводом АИО-29/32-29/32-75 236 1 236 40

1 2 1.2 Бюксы: СВ-14/8 СВ-19/9 1.3 Воронки: стеклянные: В-36-50 В-75-110 Бюхнера 1400 мл делительные: ВД-1 125 мл ВД-3 125 мл ВД-3 500 мл фильтровальная (Шотта) со шлифом 19/26 1.4 Выпарные чаши: 50 мл 250 мл 1.5 Дефлегматор 500-19/26-29/32 1.6 Дозатор фиксированного объема 0,01 мл 1.7 Зажим для лапок и колец к штативу ПЭ-2700 1.8 Капилляры стеклянные 1.9 Колба Бунзена 1000 мл с тубусом 1.10 Колбы конические: КН-1-50-19/26 КН-1-100-29/32 КН-1-500-29/32 КН-1-1000-29/32 круглодонные со шлифом: 50 мл 19/26 50 мл 29/32 100 мл 29/32 250 мл 29/32 500 мл 29/32 1000 мл 29/32 1.11 Кольцо-держатель к штативу ПЭ-2700 1.12 Лабораторные химические стаканы: В-1-100 В-1-250 1.13 Лапки для штатива: двупалая ПЭ-2700 трехпалая ПЭ-2700 1.14 Наконечники для дозаторов на 0,01 мл 1.15 Насадка Кляйзена Н2-29/32-14/23 1.16 Мерная пробирка со шлифом П-2-15-10/19 с пробкой 1.17 Палочка стеклянная 220*6 мм 1.18 Пробка стеклянная пустотелая КШ-29/32 1.19 Пинцет ПА-250*2,5 мм 1.20 Скальпель медицинский 41 Продолжение таблицы 8 3 4 76,23 88,26 4 2 304,92 176,52 110 220 3662 1 1 1 110 220 3662 679 738 1180 4420 1 1 1 1 679 738 1180 4420 20 58 2761 4430 305,09 643 300 2 1 1 1 5 1 1 40 58 2761 4430 1525,45 643 300 127 207 284 399 2 1 3 1 254 207 852 399 980,68 1069,84 1337,3 1604,75 1783,06 2407,13 813,56 1 3 1 3 2 1 1 980,68 3209,52 1337,3 4814,25 3566,12 2407,13 813,56 21 44 1 1 21 44 661,02 683,07 360 478 4 1 1 1 2644,08 683,07 360 478 39 5 195 25 90 205,54 180 2 4 1 1 50 360 205,54 180

1 1.21 Термометр лабораторный с конусным шлифом ТЛ-50 1.22 Трубка хлоркальциевая изогнутая со шлифом 19/26 1.23 Тигельные щипцы 450 мм 1.24 Холодильник обратный 29/32-14/23 1.25 Холодильник прямой (Либиха) ХПТ-1-400-14-14 1.26 Цилиндры мерные на пластиковой основе: 50 мл 250 мл 1.27 Чашка Петри 1.28 Штатив лабораторный 1.29 Эксикатор вакуумный с краном Итого по пункту 1 2 Вспомогательные материалы 2.1 Вакуумная смазка 2.2 Вата 2.3 Ерш для мытья 2.4 Индикаторная бумага универсальная pH 0-12 2.5 Кипелки 2.6 Пакет полиэтиленовый 2.7 Порошок чистящий «Пемолюкс» 2.8 Свеча парафиновая 2.9 Фильтры обеззоленные 2.10 Хроматографические пластины Sorbfil ПТСХ-П-А УФ Итого по пункту 2 Всего = Итого по пункту 1 + Итого по пункту 2 Окончание таблицы 8 3 4 2 15250 1 15250 666 1 666 410 1250 420 1 1 1 410 1250 420 292 331 270 893 950 1 1 1 3 1 292 331 270 2679 950 68373,18 280 35 219 158 1250 239,58 53 16 87 0,001 0,5 1 0,1 0,005 0,287 0,3 1 0,4 0,28 17,5 219 15,8 6,25 68,76 15,9 16 34,8 2250 0,05 112,5 506,79 68879,97 5.2.2 Расчёт расходов по статье «Энергетические ресурсы» Энергетические ресурсы играют важную в себестоимости готовой продукции химической промышленности. Их вес доходит до 30 %. Рациональное использование имеет большое экономическое значение. Для обеспечения этой экономии необходим, прежде всего, учет расхода энергоресурсов [41]. Расчет расходов энергетических ресурсов НИР осуществляется с учетом условий технологического процесса и указан в таблице 9. Таблица 9 - Расчёт потребности в электроэнергии Количество Наименование Мощность, часов работы оборудования кВт в день 1 2 3 Вакуумный насос 2.5 L 0,12 1 Вытяжной шкаф ШВ-900 2,2 8 42 Количество дней работы Потребление, кВт*ч 4 17 40 5 2,04 704

1 Магнитная мешалка MHS-C Прибор для измерения температуры плавления ПТП (М) Сушильный шкаф ШС-80-02 СПУ Уф лампа УФО-254 Холодильник БИРЮСА 180НТ Электрическая мешалка Электрические весы DL-300WP Электроплита SYPRA Итого Окончание таблицы 9 4 5 30 13,5 2 0,15 3 3 0,25 0,5 7 0,875 1,6 0,3 18 8,64 0,004 0,075 5 0,0015 0,55 24 40 528 0,5 9 4 18 0,015 0,1 15 0,0225 1 2,5 25 62,5 1337,58 Расчет стоимости потребляемой электроэнергии и затрат на водоснабжение за период выполнения научно-исследовательской работы приведен в таблице 10. Таблица 10 – Расчёт затрат по статье «Энергетические ресурсы» Показатель Единица измерения Потребность Цена за единицу, руб. 1 2 3 4 Электроэнергия кВт∙ч 1337,58 1,81 3 Вода холодная м 28 12 Вода горячая м3 4 21 3 Промстоки м 35 9 3 Вывоз отходов м 0,007 1139,18 Итого Сумма, руб. 5 2421,03 336 84 315 7,97 3164 Затраты на энергоснабжение и водообеспечение составляют 3164 рубля. 5.2.3 Расчет затрат на оплату труда Согласно статье 129 трудового кодекса Российской Федерации, такие понятие как «заработная плата» и «оплата труда» связаны на прямую между собой и, таким образом, являются синонимами и определяются как совокупность трех элементов: вознаграждение за труд, компенсация и стимулирующие выплаты [42]. Общий фонд заработной платы научного и вспомогательного персонала, рассчитываемый по каждой конкретной научно-исследовательской работе, включает фонд заработной платы и социальные отчисления в размере 34%. Затраты на оплату труда научным работникам рассчитывали исходя из месячных окладов руководителя, исполнителя, консультантов по экономике и безопасности жизнедеятельности и их фактически затраченного времени. 43

В месяце в среднем 25,5 рабочих дней; продолжительность рабочего дня равна 6 часам; по нормативам время на руководство НИР для руководителя составляет 22 часа, для консультантов – 2 часа. Затраты на оплату труда для каждой категории работников рассчитываются по формуле З= О∙Ч , 25,5∙6 (1) где З – затраты на заработную плату, руб.; О - месячный оклад работника (со всеми начислениями), руб.; Ч – нормативное время работы, часы. Таким образом, оплата рабочего времени руководителя Зр составила Зр = 26500∙22 =3810,46 руб. 25,5∙6 Оплата рабочего времени консультанта по экономике Зк и консультанта по безопасности жизнедеятельности Збж составила Зк = Збж= 30000∙2 =392,16 руб. 25,5∙6 Оплата рабочего времени исполнителя Зи составила Зи = 3570∙106 =2473,33 руб. 25,5∙6 Расходы на отчисления по единому социальному налогу (ЕСН) составляют 34% от общей суммы, которые определяется по формуле ЕСН = (Зр+Зк+Збж+Зи)∙34 , 100 ЕСН = (3810,46+392,16+392,16+2473,33)∙34 = 2403,16 руб. 100 (2) Общие результаты расчетов трудовых затрат на проведение исследований представлены в таблице 11. 44

Таблица 11 – Расчет затрат на оплату труда Оклад, Среднедневная Среднечасовая Отработанное Должность руб. зарплата, руб. зарплата, руб. время, часы 1 2 3 4 5 Руководитель 26500 1039,22 173,20 22 Исполнитель 3570 140,00 23,33 106 Консультант по безопасности 30000 1176,47 196,08 2 жизнедеятельности Консультант по 30000 1176,47 196,08 2 экономике Итого 90070 3532,16 588,69 132 ЕСН (34% от Итого) Всего Сумма, руб. 6 3810,46 2473,33 392,16 392,16 7068,11 2403,16 9471,27 Затраты на оплату труда составили 9471,27 рублей. 5.2.4 Расчёт затрат по статье «Прочие расходы» В данном разделе рассчитываются затраты на охрану труда, технику безопасности и прочие накладные расходы. Результаты расчета представлены в таблице 12. Таблица 12 - Затраты на охрану труда и технику безопасности Наименование Цена, руб. 1 Огнетушитель ОУ-5 Кошма противопожарная Противопожарный ящик для песка Халат Защитные очки Перчатки резиновые Аптечка для оказания первой помощи Защитная пластиковая маска Итого 2 785 430 1250 1000 250 40 470 450 Количество, шт. 3 1 1 1 1 1 2 1 1 Сумма, руб. 4 785 430 1250 1000 250 80 470 450 4715 Принимаем затраты на накладные расходы в размере 80% от затрат на оплату труда. Затраты по статье на накладные расходы рассчитываются по формуле Зп.н.р. = ∑о.т. ∙80, руб., 100 (3) где ∑о. т. – сумма затрат на оплату труда, руб. Зп.н.р. = 9471,27 ∙80=7577,02 руб. 100 45

5.3 Расчет амортизации основных фондов Основные фонды - это средства труда, которые неоднократно участвуют в производственном процессе, сохраняя при этом свою натуральную форму, а их стоимость переносится на производимую продукцию частями, в течение всего срока службы. К ним относятся: здания, оборудование, инструменты и т.д. [43]. Амортизационные отчисления производятся ежемесячно исходя из установленных норм амортизации и балансовой стоимости основных фондов по отдельным группам или инвентарным объектам, состоящим на балансе предприятия (организации). Норма амортизации представляет собой установленный годовой процент погашения стоимости основных фондов и определяет сумму ежегодных амортизационных отчислений. Иначе говоря, норма амортизации – это отношение суммы годовых амортизационных отчислений к стоимости основных фондов, выраженное в процентах [40]. Поскольку здание и оборудование используется не весь год, а только в период выполнения работы, срок его использования учитывается при расчете суммы амортизации. Расчет производился по формуле А= Ф∙Н∙Т , 12∙100 (4) где А – амортизация, руб.; Ф – стоимость конкретной группы основных фондов, руб.; Н – норма амортизации, %; Т – время использования, месяц(ев). Норму амортизации для помещения лаборатории принимаем в размере 3%, для оборудования – 15%. Расчет стоимости лаборатории производился по формуле Фл = a∙b∙c∙1000, (5) где а – длина лаборатории, м; b – ширина лаборатории, м; с – высота лаборатории, м; 1000 – стоимость 1 м3 лаборатории, руб. Таким образом, стоимость лаборатории составит Фл = 15∙6∙3∙1000 = 270000 руб. Сумма амортизации помещения лаборатории Ал равна 46

Ал = 270000∙3∙1,75 =1181,25 руб. 12∙100 Для расчета амортизации оборудования необходимо определить его стоимость. Результаты расчётов отражаются в таблице 13. Таблица 13 – Стоимость оборудования и мебели Наименование Цена, руб. 1 2 Вакуумный насос 2.5 L 1500 Водоструйный насос 150 Лабораторный стол 4780 Магнитная мешалка MHS-C 3600 Прибор для измерения температуры 10000 плавления ПТП (М) Стул 275 Холодильник БИРЮСА 180-НТ 6200 Шкаф вытяжной ШВ-900 14750 Шкаф сушильный ШС-80-02 СПУ 6000 Электрическая мешалка 2560 Электрические весы DL-300-WP 2950 Электроплита SYPRA 365 Итого Количество, шт. 3 1 1 1 1 Стоимость, руб. 4 1500 150 4780 3600 1 10000 1 1 1 1 1 1 1 275 6200 14750 6000 2560 2950 365 53130 Затраты на оборудование и мебель составляют 53130 рублей, тогда сумма амортизации оборудования и мебели Аоб составит Аоб= 53130∙15∙1,75 =1162,22 руб. 12∙100 Данные расчета амортизации основных фондов приведены в таблице 14. Таблица 14 – Расчет амортизации основных фондов Срок Группы Стоимость, использования, основных фондов руб. мес. 1 2 3 Лаборатория 270000 1,75 Оборудование 53130 1,75 Итого Норма амортизации, % 4 3 15 Амортизация, руб. 5 1181,25 1162,22 2343,47 Сумма отчислений на амортизацию, согласно таблице 14 составляют 2343,47 рублей. 47

5.4 Сводные затраты на выполнение научно-исследовательской работы Затраты на проведение научно-исследовательской работы приведены в таблице 15. Таблица 15 - Сводные затраты на выполнение НИР Наименование затрат Сумма, руб. 1 2 Материальные затраты 69715,57 - реактивы - лабораторная посуда - вспомогательные материалы Энергетические затраты Затраты на оплату труда Амортизация основных фондов Прочие затраты всего в том числе - затраты на ОТ и ТБ - прочие накладные расходы Итого Удельный вес затрат, % 3 71,88 835,6 68373,18 506,79 3164 9471,27 2343,47 12292,02 0,86 70,5 0,52 3,26 9,77 2,42 12,67 4715 7577,02 96986,33 4,86 7,81 100 Затраты на проведение научно-исследовательской работы относятся к материалоемким – 96986,33 рублей, из которых 71,88% приходится на материальные затраты. 5.5 Вывод Дипломная работа носит исключительно поисковый научноисследовательский характер. Полученный новый 3(5)-метил-4(4’-нитрофенилазо)-5(3)-этоксикарбонил-1Н-пиразол возможно будет внедрен в производство. Однако, на данном этапе выполнения работы невозможно дать технико-экономическую оценку от внедрения в производство полученного соединения. 48

ЗАКЛЮЧЕНИЕ В ходе выполнения научно-исследовательской работы были изучены реакции синтеза функционализированных пиразолов на основе модифицированного этилового эфира ацетилпировиноградной кислоты. Изучение циклоконденсации этилового эфира 3-(4’нитрофенил)гидразона-2,3,4-триоксопентановой кислоты с гидразин гидратом позволило синтезировать ранее неизвестный 3(5)-метил-4-(4’-нитрофенилазо)5(3)-этоксикарбонил-1Н-пиразол, строение которого доказано методами массспектрометрии Прогноз потенциальной положительной биологической активности показал, что 3(5)-метил-4-(4’-нитрофенилазо)-5(3)-этоксикарбонил-1Н-пиразол может оказаться потенциальным ингибитором пролиламинопептидазы, сахаропепсина, химозина и кутиназы. Таутомерная гидразоформа 4азотфункционализированного пиразола может проявлять потенциальную биологическую активность как ингибитор арилацетонитрилазы, арилдиалкилфосфатазы и уропорфириноген-III синтазы. Также этиловый эфир 3-(4’-нитрофенил)гидразона-2,3,4-триоксопентановой кислоты можно использовать как самостоятельное биологически активное соединение в качестве ингибитора глюконат-2-дегидрогеназы, 3-карбоксиэтилкатехол-2,3диоксигеназы и раздражителя слизистой оболочки глаз. В разделе «Безопасность и экологичность работы» был проведен анализ опасных и вредных производственных факторов при выполнении научноисследовательской работы, изучена токсическая характеристика веществ, используемых в экспериментах, дана оценка санитарно-гигиенических норм лаборатории и рассмотрены мероприятия по пожарной безопасности и безопасности жизнедеятельности в чрезвычайных ситуациях. В экономической части были рассчитаны затраты на проведение экспериментов, которые составили 96986,33 рублей, из которых 71,88% приходится на материальные затраты. 49

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ 1 Фишер Г., Орт Г., Химия пиролла. Т. 1. Пиррол и его производные соединения с несколькими пиррольными ядрами, не являющиеся красителями / Пер. с нем. Б. К. Долгого-Тромбецкого. - Ленинград : ОНТИ. Химтеорет, 1937. 494 с. – Текст : непосредственный. 2 Katritzky A.R., Wang Z., Wang M., Wilkerson C.R., Hall C.D., Akmedov N.G. J. Org. Chem. 2004, 69, 6617. 3 Шокова А.Э, Ким Дж.К., Ковалев В.В. 1,3-Дикетоны. Синтез и свойства. – Текст: непосредственный // ЖОрХ – 2015. – Т 51. – №6. – С. 773-847. – С. 180184. 4 Takei, H. A new Synthetic method for some Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines / H. Takei, Y Nobuyoshi, H. Takagaki // Bulletin of the Chem. Soc. of Japan. – 1979. – V. 52. – N. 1. – P. 208-211. 5 ВейгандХильгетак. Методы эксперимента в органической химии / под редакцией проф. Н.Н. Суворова ; перевод с третьего немецкого издания Л.В. Коваленко, А.А. Заликин. – Москва : Издательство «Химия», 1968. – 944 с. – Текст: непосредственный. 6 Левенец, Т.В. Синтез и противомикробная активность эфиров 3арилгидразоно-2,4-диоксоалкановых кислот / Т.В. Левенец, В.О. Козьминых // Хим.-фарм. журн. – 2013. – Т. 47. – № 10. – С. 25–29. – Текст : непосредственный. 7 He C., Guo S., Ke J., Hao J., Xu H., Chen H., Lei A. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 5766. 8 Liu W., Jiang H., Zhang M., Qi C. J. Org. Chem. 2010, 75, 966. 9 Nair D.K., Mobin S.M., Namboothiri I.N.N. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 3349. 10 Wang Y., Huang J., Chai Y., Liu Q., Liang Y., Dong D. J. Comb. Chem. 2008, 10, 511. 11 Гетероциклические соединения : в 8 томах / под редакцией Р. Эльдерфилда ; перевод с английского О.А. Реутова, И.Ф. Луценко, Н.К. Кочеткова, Г.Я. Кондратьевой. – Москва : Издательство иностранной литературы, 1961. – Т. 5. – 602 с. : ил. – Библиогр.: с. 98. – Текст : непосредственный. 12 Patil S., Jadhav S.D., Mane S.Y. Int. J. Org. Chem. 2011, 1, 125. 13 Doyle M.P., Colsman M.R., Dorow R.L. Effective methods for the syntheses of 2‐pyrazolines and pyrazoles from diazocarbonyl compounds. J. Heterocycl. Chem. 1983. Т. 20. № 4. С. 943-946. 14 Щегольков Е.В., Бургарт Я.В., Худина О.Г. и др. // 2(гет)арилгидразоно-1,3-дикарбонильные соединения в органическом синтезе. // Успехи химии, 2010. - Т. 79. - №1. - С. 33-64. – Текст : непосредственный. 15 Кузнецов Д.Н., Глотова М.О., Ручкина А.Г. и др. // Красители на основе 4-аминофенилазо-3,5-диметилпиразола: синтез и свойства. // Химия и хим технология. 2011. - Т. 54. - №81. - С. 90-94. – Текст : непосредственный. 16 Chandrakantha, B. Synthesis, characterization and antimicrobial activity of novel ethyl 1-(N-substituted)-5-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate derivatives. / B. 50

Chandrakantha, A. Isloor, P. Shetty, S. Isloor, S. Malladi, H. Fun // Med. Chem. Res. – 2012. – V. 21. – P. 2702–2708. 17 Zeng, L.-F. Efficient synthesis and utilization of phenyl-substituted heteroaromatic carboxylic acids as aryl diketo acid isosteres in the design of novel HIV1 integrase inhibitors / L.-F. Zeng, H.-S. Zhang, Y.-H. Wang, T. Sanchez, Y.-T. Zheng, N. Neamati, Y.-Q. Long // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2008. – V. 18. – P. 4521–4524. 18 D. S. Volkova, E. V. Root. A new method for the synthesis of 3-(4’nitrophenyl)hydrazone-2,3,4-trioxopentanoic acid ethyl ester / Applied and Fundamental Studies: Proceedings of the 21th International Academic Conference. April 5, 2020, St. Louis, Missouri, USA. Science and Innovation Center Publishing House, 2020. 19 Левенец, Т.В. Синтез, строение и pH-индикаторные свойства этилового эфира 3-(4-нитрофенил)гидразоно-2,4-диоксопентановой кислоты / Т.В. Левенец, Е.В. Листопад, В.О. Козьминых // Актуальные проблемы биологии, химии, физики: материалы Междунар. заочной науч.-практ. конф. – Новосибирск, 2011. – С. 126-129. – Текст : непосредственный. 20 Волкова Д.С., Роот Е.В. Синтез 3(5)-метил-4-(4’-нитрофенилазо)-5(3)этоксикарбонил-1Н-пиразола / Молодые ученые в решении актуальных проблем науки [Электронный ресурс]: сб. материалов Всерос. науч.-практ. конф. студентов, аспирантов и молодых ученых. 88 / под общ. ред. Ю. Ю. Логинова; СибГУ им. М. Ф. Решетнева. – Красноярск, 2020. - Выходит 1 раз в год.– Текст : электронный. 21 Way2Drug: сайт. – Москва, 2011 URL: http://www.pharmaexpert.ru/passonline (дата обращения: 08.03.2020). – Режим доступа: для зарегистрир. пользователей. – Текст: электронный. 22 Общий практикум по органической химии / под общ. ред. проф. А.Н. Коста. – Москва : Мир, 1965. – С. 678. – Текст : непосредственный. 23 Агрономов А.Е., Шабаров Ю.С. Лабораторные работы в органическом практикуме. / - Москва: Издательство «Химия», 1974. – С. 376. – Текст : непосредственный. 24 Балякина М. В., Жданович Е. С., Преображенский Н. А. Исследования в области синтеза витаминов группы B6. – «Труды ВНИВИ». – Москва: Издательство «Пищепромиздат», 1961, - Т. 7, С. 8-16. - Текст : непосредственный. 25 ГОСТ 12.0.003-2015 Система стандартов безопасности труда.(ССБТ). Опасные и вредные производственные факторы. Классификация = Occupational safety standards system. Dangerous and harmful working factors. Classification : национальный стандарт Российской Федерации : издание официальное : утвержден и введен в действие приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 9 июня 2016 г. N 602-ст : введен впервые : дата введения 2017-03-01/ разработан обществом с ограниченной ответственностью "Экожилсервис", ФГБОУВПО "Пермский национальный исследовательский политехнический университет". М.: Стандартинформ, 2019.– Текст : непосредственный. 51

26 ГОСТ 12.1.007-76 Система стандартов безопасности труда (ССБТ). Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности (с Изменениями N 1, 2) = Occupational safety standards system. Noxious substances. Classification and general safety requirements : национальный стандарт Российской Федерации : издание официальное : утвержден и введен в действие постановлением Государственного комитета СССР по стандартам от 10.03.76 N 579 : введен впервые : дата введения 1977-01-01 / разработан министерством химической промышленности. М.: Стандартинформ, 2007. – Текст : непосредственный. 27 Вредные вещества в промышленности. Справочник: в 3 томах / под ред. Н.В. Лазарева, Э.И. Левиной. – Ленинград : Издательство «Химия», 1976 . – Т.1 – 590 с., Т. 2 – 624 с.: табл. – Библиогр. : с.568-571, с. 591-593. – Текст : непосредственный. 28 Вредные вещества в промышленности. Справочник: в 3 томах / под ред. Н.В. Лазарева, И.Д Гадаскиной. – Ленинград : Химия, 1977 . – т. 3 – 608 с.: табл. – Библиогр.: с. 591-593. – Текст : непосредственный. 29 ГОСТ 12.1.030-81 Система стандартов безопасности труда (ССБТ). Электробезопасность. Защитное заземление. Зануление (с Изменением N 1) = Occupational safety standards system. Electric safety. Protective conductive earth, neutralling : национальный стандарт Российской Федерации : издание официальное : утвержден и введен в действие постановлением Государственного комитета СССР по стандартам от 15.05.81 N 2404 : введен впервые : дата введения 1982-07-01 / разработан Министерством монтажных и специальных строительных работ СССР. М.: ИПК Издательство стандартов, 2001. – Текст : непосредственный. 30 ГОСТ 30494-2011. Здания жилые и общественные. Параметры микроклимата в помещениях = Residential and public buildings. Microclimate parameters for indoor enclosures : национальный стандарт Российской Федерации : издание официальное : утвержден и введен в действие приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 12 июля 2012 г. N 191-ст : введен впервые : дата введения 2013-01-01 / разработан ОАО "СантехНИИпроект", ОАО "ЦНИИПромзданий". М.: Стандартинформ, 2019. Текст : непосредственный. 31 СП 52.13330.2016 Естественное и искусственное освещение. Актуализированная редакция СНиП 23-05-95*= Daylighting and artificial lighting: национальный стандарт Российской Федерации : издание официальное : утвержден и введен в действие приказом Министерства строительства и жилищно-коммунального хозяйства Российской Федерации от 7 ноября 2016 г. N 777/пp и введен в действие с 8 мая 2017 г. : введен впервые : дата введения 2017-05-08 / разработан федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт строительной физики Российской академии архитектуры и строительных наук" (НИИСФ РААСН) и Общество с ограниченной ответственностью "ЦЕРЕРА-ЭКСПЕРТ" (ООО "ЦЕРЕРАЭКСПЕРТ"). М.: Стандартинформ, 2016. - Текст : непосредственный. 52

32 ОСТ 107.12.028-2002 Система стандартов безопасности труда (ССБТ). Легковоспламеняющиеся, горючие, химически опасные и вредные вещества. Требования безопасности при применении, хранении и транспортировании (с Изменением N 1) : национальный стандарт Российской Федерации : издание официальное : утвержден и введен в действие Информационным письмом Российского агентства по системам управления /РАСУ/ 24 апреля 2002 г. N 1762 : введен впервые : дата введения 2002-10-01 / разработан ОАО "Авангард". М.: ИПК Издательство стандартов, 2001. - Текст : непосредственный. 33 ГОСТ Р 53291-2009 Техника пожарная. Переносные и передвижные устройства пожаротушения с высокоскоростной подачей огнетушащего вещества. Общие технические требования. Методы испытаний (с Изменением N 1) = Portable and movable devices of fire extinguishing with high-velosity submission of fire quenching matter. General technical requirements. Test methods : национальный стандарт Российской Федерации : издание официальное : утвержден и введен в действие приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 18 февраля 2009 г. N 67-ст : введен впервые : дата введения 2010-01-01 / разработан Федеральным государственным учреждением "Всероссийский ордена "Знак Почета" научноисследовательский институт противопожарной обороны" (ФГУ ВНИИПО МЧС России). М.: Стандартинформ, 2014. - Текст : непосредственный. 34 ГОСТ Р 53325-2012 Техника пожарная. Технические средства пожарной автоматики. Общие технические требования и методы испытаний (с Изменениями N 1, 2) = Fire techniques. Means of fire automatics. General technical requirements and test methods : национальный стандарт Российской Федерации : издание официальное : утвержден и введен в действие Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 22 ноября 2012 г. N 1028-ст : введен впервые : дата введения 2014-01-01 / разработан Федеральным государственным бюджетным учреждением "Всероссийский Ордена "Знак почета" научно-исследовательский институтпротивопожарной обороны МЧС России" (ФГБУ ВНИИПО МЧС России). М.: Стандартинформ, 2014. - Текст : непосредственный. 35 Бас В.И., Безопасность жизнедеятельности в ЧС [Текст] : учебное пособие / В.И. Бас [и др.] ; Сибирский государственный технологический университет – Красноярск, СибГТУ, – 200 с. – Текст : непосредственный. 36 Постановление администрации г. Красноярск №444 от 25.05.2006 «О порядке сбора, вывоза, утилизации и переработки быт., промышленных и прочих отходов в городе Красноярске». 37 Федеральный № 89 – ФЗ закон от 24.06.1998 Об отходах производства и потребления. 38 СанПиН 2.1.7.1322 - 03. Гигиенические требования к размещению и обезвреживанию отходов производства и потребления. Утверждено постановлением Главного государственного санитарного врача Российской Федерацииот 30 апреля 2003 года N 80. М.: Стандартинформ, 2005. - Текст : непосредственный. 53

39 Кузичкин С.И. Методические указания к выполнению экономической части выпускной квалификационной научно-исследовательской работы / С.И. Кузичкин ; Сибирский государственный технологический университет. – Красноярск : СибГТУ, 2009. – С. 12. – Текст : непосредственный. 40 Экономика предприятия: учебное пособие / И.В. Сергеев [и др.] – Москва: Финансы и статистика, 2003. – С. 304.– Текст : непосредственный. 41 Григорьев В.Д. Экономика предприятия химических отраслей промышленности [Текст]: Учебное пособие / В.Д. Григорьев, – Казан.гос.технол. ун-т. Казань : 2004 – 352 с. 42 Евдокимов, В. Б. Местные органы власти зарубежных стран: правовые аспекты / В. Б. Евдокимов, Я. Ю. Старцев. — Москва : Издательство «Спарк», 2001. — С. 251. 43 Абрамкин, В.В. Экономика предприятия. Часть 1 : / В.В. Абрамкин, Т.Л. Первушина, Ж.Г. Щербакова. – Красноярск : СибГТУ, 2005. – С. 128. 54

Рецензии:

Авторизуйтесь, чтобы добавить рецензию

Рецензия от Дарья Волкова

Описана актуальность научно-исследовательской работы, приведен процент актуальности выпускной квалификационной работы. Также дана характеристика студента, выполнившего работу.

почти 4 года назад

Отзывы:

Авторизуйтесь, чтобы оставить отзыв