МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА В МЫШИНОЙ МОДЕЛИ «ЗАПАДНОЙ ДИЕТЫ» И ПРИ ДЕФИЦИТЕ СЕРОТОНИНОВОГО ТРАНСПОРТЕРА

Метаболический синдром (МС) – симптомокомплекс, включающий снижение толерантности к глюкозе, инсулинорезистентность, дислипидемию и абдоминальное ожирение. В мире наблюдается быстрый рост распространения метаболических расстройств и, что существенно, доказана их связь с тяжелым течением и смертностью от COVID-19. Эти факты приводят в том числе и ко все увеличивающимся расходам системы здравоохранения на лечение метаболического синдрома и сопутствующих расстройств. Часто признаки МС сопровождаются нейропсихиатрическими отклонениями, что приводит к ухудшению качества жизни, снижению активности и, наконец, невозможности выполнять ежедневные задачи. Наиболее важные внешние факторы развития МС – значительное превышение количества потребляемых калорий над количеством расходуемых, а также склонность к употреблению так называемой «западной диеты», богатой легкоусвояемыми углеводами (глюкозой, фруктозой), насыщенными жирными кислотами и холестерином, а также бедной клетчаткой, ненасыщенными жирными кислотами и белком. В связи с высокими темпами современной жизни, все больше людей питаются в ресторанах быстрого питания, употребляют высококалорийную пищу в сочетании с низкими ежедневными физическими нагрузками. Помимо внешних факторов, генетические механизмы играют большую роль в предрасположенности к МС. В качестве одного из таких механизмов может рассматриваться сниженная активность серотонинового транспортера (SERT). Серотониновый транспортер осуществляет обратный захват 5-гидрокситрипатамина (серотонина) пресинаптическим нейроном, тем самым повышая его доступность для клетки. Дефицит активности SERT в ЦНС и периферических тканях, обусловленный генотипом s/s или s/l по локусу SERTPR, имеется в среднем у 20-60% популяции и связан с повышенным риском развития инсулинорезистентности и диабета 2 типа (Д2Т), особенно проявляющихся при старении, а также более выраженного у женщин и сопровождающегося повышенным риском развития поведенческих и психических расстройств. Генетический дефицит SERT был воспроизведен на мышах с полным или частичным отсутствием этого гена; ранние и недавние работы показали возможность развития некоторых признаков МС у этих животных, причём симптомы развиваются у животных при старении и усугубляются содержанием на высококалорийном питании, имитирующем «западную диету». Таким образом, развитие МС обусловлено как генетическими факторами, так и условиями окружающей среды. Особенно актуальным видится изучение взаимодействия этих двух факторов, так как сочетание генетически обусловленной сниженной активности SERT и высокого уровня потребления «западной диеты» часто встречаются в человеческой популяции и усугубляются с возрастом. Наличие экспериментальной модели на животных, в которой воспроизводятся и генетическая, и алиментарная составляющие данного взаимодействия, позволяет изучать метаболические, молекулярные и поведенческие последствия, а также делать выводы о возможных механизмах развития МС и сопутствующих отклонений. Поскольку влияние на наследственный аппарат с целью коррекции развития МС представляется на данный момент невозможным, а изменение пи-щевых привычек затруднительно, актуален поиск дополнительных подходов к профилактике МС, в том числе фармакологических. В настоящее время предложено немало средств такого рода, однако их применение и эффективность при МС остаются ограниченными. Определение механизмов развития МС, в том числе связанных с функционированием инсулиновой и лептиновой систем, работой ферментов, определяющих уровень синтеза оксида азота, а также провоспалительными изменениями расширит возможности поиска новых лекарственных соединений, действующих на ранее малоизученные звенья патогенеза МС. Целью данной работы является изучение нейробиологических и метаболических изменений при развитии МС, обусловленного генетическим дефицитом Sert, в модели на генетически модифицированных мышах на фоне старения и при подаче экспериментальной «западной диеты». В своей работе я проводил изучение биохимических, молекулярных и физиологических факторов развития МС у стареющих самок мышей с генетическим дефицитом SERT в модели потребления «западной диеты». В то время как ранее были показаны некоторые метаболические отклонения в мышиной модели сниженной экспрессии SERT, эффекты взаимодействия этого фактора с фактором «западной диеты», в особенности на фоне старения, исследованы недостаточно. Так, до настоящего момента не была изучена роль лептиновой, инсулиновой и NO-зависимой систем сигнализации, в том числе в ЦНС, в формировании метаболических отклонений при генетически обусловленном дефиците Sert и содержании мышей на «западной диете». Кроме того, данная работа демонстрирует ранее неизвестные эффекты изучаемых факторов на биохимические показатели крови и поведенческие параметры в данной модели.