ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный̆ университет»
Кафедра акушерства, гинекологии и репродуктологии
Допускается к защите
Заведующий̆ кафедрой̆:
_______________Д. А. Ниаури
«
»________________ 20__г.
ВЫПУСКНАЯ КВАЛИФИКАЦИОННАЯ РАБОТА
НА ТЕМУ: МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СОСТОЯНИЯ
ПЛАЦЕНТЫ У ЖЕНЩИН С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ.
Выполнила студентка
Шпак Анна Аркадьевна
608 группы
Научный̆ руководитель
д.м.н. проф. Аржанова Ольга Николаевна
Санкт-Петербург
2016
ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ..................................................................................... 3
ВВЕДЕНИЕ..............................................................................................................4
1. Актуальность проблемы............................................................................... 4
2. Цель и задачи исследования.........................................................................5
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.......................................................................... 6
1.1. Классификация бронхиальной астмы......................................................... 6
1.2. Патогенез бронхиальной астмы...................................................................8
1.3. Диагностика бронхиальной астмы..............................................................9
1.4. Современные подходы к терапии бронхиальной астмы.........................12
1.5. Препараты выбора в терапии бронхиальной астмы у беременных.......14
1.6. Течение беременности и родов у
беременных с бронхиальной
астмой..................................................................................................................17
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ................................................................27
2.1. Материалы исследования...........................................................................27
2.2. Методы исследования.................................................................................28
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ..................................................... 30
3.1. Общая характеристика исследуемых женщин.........................................30
3.2. Особенности морфологического состояния плаценты родильниц
исследованных групп.........................................................................................32
3.3. Иммуноморфологическое исследование плаценты.................................33
Заключение.............................................................................................................36
Выводы................................................................................................................... 39
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ......................................................................................40
2
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АСК – ацетилсалициловая кислота
АФС – антифосфолипидный синдром
БА - бронхиальная астма
БАЛТи – бронхиальная астма легкое интермиттирующее течение
БАЛТп – бронхиальная астма легкое персистирующее течение
БАСТп – бронхиальная астма среднетяжелое персистирующее течение
БАТТп – бронхиальная астма тяжелое персистирующее течение
ВОЗ - всемирная организация здравоохранения
ГКС – глюкокортикостероиды
иГКС – ингаляционные глюкокортикостероиды
НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты
ОФВ1 – объём форсированного выдоха за 1 секунду
ПИК – патологические иммунные комплексы
ПСВ – пиковая скорость выдоха
ФВД – функция внешнего дыхания
ХПН – хроническая плацентарная недостаточность
3
ВВЕДЕНИЕ
1. Актуальность проблемы
Бронхиальная астма (БА) - одно из самых распространенных
хронических заболеваний дыхательной системы в мире. БА - хроническое
воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором принимают
участие многие клетки и клеточные элементы. Наличие хронического
воспаления бронхов вызывает их гиперреактивность, которая проявляется
появлениями эпизодической одышки, хрипов и кашля (Global Strategy for
Asthma Management and Prevention (GINA), 2014) [25].
По данным ВОЗ на 2013 год от бронхиальной астмы страдают около
235 млн. людей по всему миру. В настоящее время, бронхиальная астма
является важной медико-социальной проблемой не только для развитых
стран, но и для стран, с развивающейся экономикой[10].
Встречаемость бронхиальной астмы у беременных женщин растет по
всему миру, на 2011 год показатели заболеваемости среди беременных в
Европе - 4%, в США встречаемость БА у беременных возросла с 3% до 8%
до 1994 года. В РФ среди беременных женщин БА страдают 0,4-5,2%, в
зависимости от региона. По данным скринингового исследования,
проведенного в женских консультациях Санкт-Петербурга, частота
встречаемости симптомов БА составила 11,9%. Таким образом, можно
сказать, что БА является самым частым заболеванием дыхательной
системы у беременных. Адекватное лечение астмы и тщательное
наблюдение за беременными является ключом к благоприятному исходу
беременности как для будущих матерей, так и для их детей [18].
4
2. Цель и задачи исследования
Цель исследования:
Выявить особенности морфологического состояния плаценты у
женщин с бронхиальной астмой.
Задачи исследования
И зу ч и т ь ч а с т от у р а з в и т и я х р о н и ч е с ко й п л а ц е н т а р н о й
недостаточности у беременных с различной степенью тяжести
течения бронхиальной астмы.
Выявить особенности морфологического состояния плаценты у
женщин с бронхиальной астмой.
Изучить характер экспре ссии С3-фракции комплимента,
фибриногена, IgA, IgG, IgM, IL-4, IL-6, в тканях плаценты у женщин
с бронхиальной астмой.
5
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Классификация бронхиальной астмы
БА - это гетерогенное заболевание, Еще в начале ХХ века F.M.
R a c k e m a n n предложил выделять экзогенную и эндогенную БА,
основываясь на этиологической̆ концепции, которая и в настоящее время
используется для идентификации клинических фенотипов аллергической̆ и
неаллергической̆ БА[10].
В Р о с с и и долгое время использовалась классификация БА,
предложенная А.Д. Адо и П.К. Булатовым, основанная на этиологической
концепции и выделяющая инфекционно-аллергическую и неинфекционноаллергическую (атопическую) БА. В конце 1970-х годов M. Turner-Warwick
выделил под- группы пациентов с БА, основываясь на функциональных
нарушениях и клинических симптомах у разных групп пациентов:
“хрупкая астма” (“brittle asthma”), “необратимая астма” (“irreversible
asthma”) и “астма с выраженным утренним снижением легочной функции”
(“the morning dipper”). Однако, в основу почти всех современных
классификаций БА вошла классификация фентотипов БА, предложенная
Г.Б. Федосеевым в 1982 г. Он представил клинико-патогенетические
варианты БА и стратегию терапии заболевания с учетом этих вариантов[11;
12].
В настоящее время варианты интермиттирующей, легкой, средней̆ и
тяжелой персистирующей БА выделяют на основании выраженности и
частоты симптомов, нарушений функции легких, объема требуемой̆
терапии и ограничения активности пациента. Еще более важное деление
БА на клинические варианты является определение этиологических
фенотипов БА. В соответствии с номенклатурой аллергических болезней,
предложенной EAACI (European Academy of Allergy and Clinical
Immunology – Европейская академия аллергии и клиниче ской
иммунологии), БА, опосредованную иммунологическими механизмами,
6
следует называть аллергической. Если доказано участие IgE-антител в
формировании БА, то следует обозначать ее как IgE-опосредованную
аллергическую БА или, как атопическую БА. в данном случае атопия
подразумевает генетическую предрасположенность к синтезу IgE-антител.
Бронхиальная астма, основу патогенеза которой не составляют IgEантитела, является не-IgE-обусловленной или неатопической. К
неаллергической БА относят аспириновую БА, основу патогенеза которой
со ставляет неаллергиче ская неиммунная неперено симо сть
а ц е т и л с а л и ц и л о в о й к и с л о т ы ( А С К ) и н е с т е р о и д н ы х
противовоспалительных препаратов (НПВП), приводящая к нарушению
нормального обмена арахидоновой кислоты и избыточное образованию
цистеиниловых лейкотриенов[12; 25 32].
Табл. 1 Ступени тяжести бронхиальной астмы
Дневные симтомы
Ступень 1
<1 в неделю
Интермиттирующая
Нет
симптомов
Ночные
ПСВ или ОФВ
симтомы
Вариабельность
2
ПСВ
в ≥ 80%
и месяц
< 20%
≤
нормальная ПВС вне
Ступень 2
обострения
> 1 в неделю, но < 1в день
Легкая
О б о с т р е н и я м о г у т месяц
персистирующая
Ступень 3
нарушать активность
Ежедневно
>
>
2
1
в
≥ 80%
20-30%
в 60-80%
С р е д н е й т я ж е с т и Обо ст рения нарушают неделю
>30%
персистирующая
Ступень 4
активность
Постоянные
<60%
тяжелая
Ограничение физической
персистирующая
активности
Частые
>30%
1.2. Патогенез бронхиальной астмы
7
Патогенез развития БА на данный момент остается не совсем ясным,
с течением времени было предложено множество теорий возникновения
данного заболевания, но на сегодняшний день в патогенезе БА выделяют
генетические факторы риска в сочетании с воздействием факторов
окружающей среды, вызывающими аллергическую реакцию или
раздражение дыхательных путей. К основным факторам внешней среды
относят бытовые аллергены(домашнюю пыль), пыльцу растений,
сигаретный дым, химические агенты на производствах, загрязнение
воздуха в городах. К менее значимым факторам в патогенезе БА относят
холодный воздух, эмоциональное напряжение[6;44].
Немаловажную роль в развитии БА может играть и применение
различных препаратов, в частности аспирин и другие нестероидные
противовоспалительные препараты, бета-блокаторы и др. С течением
заболевания и развитием гиперреактивности бронхов все эти факторы
могут провоцировать приступы астмы, проявляющиеся одышкой, кашлем и
хрипамих [30].
Бронхоспастический ответ на антигенное воздействие протекает в
две фазы - раннюю и позднюю. В основе появления ранней реакции,
развивающейся сразу после антигенной стимуляции, лежит бронхоспазм,
обусловленный выходом из тучных клеток биологически активных
веществ (гистамин, лейкотриены и др.). Поздняя реакция характеризуется
повышением неспецифической реактивности бронхов и связана с
миграцией в стенку бронхов клеток воспаления (эозинофилы,
тромбоциты), выделением имицитокинов и развитием отека слизистой
бронхов [6; 44].
У значительной части больных бронхиальной астмой изменение
реактивности и чувствительности бронхов происходит в результате
аллергической реакции в бронхиальном дереве. При бронхиальной астме
развиваются в основном аллергические реакции I, III и IV типов [31;37].
8
I тип иммунологического реагирования (анафилактический) связан с
повышенной выработкой иммуноглобулина Е при подавлении
супрессорной функции Т-лимфоцитов. Одновременно с этим происходит
повышение чувствительности тканей к антителам иммуноглобулина Е.
Особенно высок уровень иммуноглобулина Е при атопической астме.
Подавление функции Т-супрессоров происходит под влиянием вирусной
инфекции, при действии аллергенов, метеорологических и других
факторов [37].
Аллергические реакции III типа (иммунокомплексные) формируются
циркулирующими антителами иммуноглобулинов G, A, M и антигенами в
присутствии комплемента и при избытке антигена. Этот тип иммунного
реагирования чаще встречается при пылевой (домашняя пыль)
сенсибилизация, а также при инфекционном (бактериальном, грибковом)
процессе.
Участие аллергических реакций IV типа чаще всего связано с
микробной аллергизацией [31;37].
Развитие бронхиальной астмы в значительной мере определяется
воздействие генетических и средовых факторов. С позиции клинической
генетики бронхиальная астма рассматривается как мультифакториальное
полигенное заболевание. Генетические факторы наибольшее влияние
оказывают на синтез общего и специфических IgE, продукцию
п р о в о с п а л и т е л ь н ы х ц и т о к и н о в , р а з в и т и е б р о н х и а л ь н о й
гиперреактивности, экспрессию рецепторов к IgE на иммунокомпетентных
клетках, b2 андренорецепторный полиморфизм [37].
1.3. Диагностика бронхиальной астмы
«Классические» симптомы БА, отмечаемые большинством
пациентов, включают: экспираторную одышку, свистящее дыхание, кашель
и заложенность в груди. Как правило эти симптомы проявляются ночью
9
или сразу после пробуждения, а также после физической нагрузки, что
зачастую приводит к ограничению физической активности пациентов [6].
Одним из важных этапов клинической диагностики БА является
оценка внелегочных проявлений аллергии у пациента – прежде всего
аллергического ринита, конъюнктивита, атопического дерматита. Диагноз
БА устанавливается на основании жалоб и анамнестических данных
пациента, клинико-функционального обследования с оценкой обратимости
бронхиальной обструкции, специфического аллергологического
обследования (кожные тесты с аллергенами и/или специфический
иммуноглобулин класса Е (IgЕ) в сыворотке крови) и исключения других
заболеваний [19].
Важнейшим фактором диагностики является тщательный сбор
анамнеза, который укажет на причины возникновения, продолжительность
и разрешение симптомов, наличие аллергических реакций у пациента и его
кровных родственников, причинно-следственные о собенно сти
возникновения признаков болезни и ее обострений [21; 28; 35].
Начало заболевания БА в большинстве случаев приходится на
детский и юношеский возраст. Важно установить связь появления
симптомов БА после контакта с аллергеном, сезонную вариабельность
симптомов, сочетание с ринитом, наличие в семейном анамнезе атопии или
БА. Иногда встречается кашлевой вариант БА, когда единственным
п р о я в л е н и е м з а б о л е в а н и я я в л я е т с я к а ш е л ь , б е с п о ко я щ и й
преимущественно в ночные часы [8].
Клинические признаки, повышающие вероятность наличия БА:
• наличие более одного из следующих симптомов: хрипы, удушье, чувство
заложенности в грудной клетке и кашель, особенно в случаях ухудшения
симптомов ночью и рано утром; возникновение симптомов при
физической нагрузке, воздействии аллергенов и холодного воздуха;
возникновение симптомов после приема ацетилсалициловой кислоты
или β-блокаторов;
10
• наличие атопических заболеваний в анамнезе;
• наличие астмы и/или атопических заболеваний у родственников;
• распространенные сухие свистящие хрипы при аускультации;
• низкие показатели пиковой скорости выдоха (ПСВ) или объема
форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) (ретроспективно или в серии
исследований), необъяснимые другими причинами;
• эозинофилия периферической крови, необъяснимая другими причинами.
К специальным методам диагностики БА относится:
• исследование вентиляционной функции легких с оценкой обратимости
бронхиальной обструкции
• выявление бронхиальной гиперреактивности
• проведение специфического аллергологического обследования
При проведении спирометрии важным параметром является
ОФВ1(объем форсированного выдоха за первую секунду), указывающий на
степень бронхиальной обструкции. Бронходилатационный тест считается
положительным, если после ингаляции бронходилататора величина
прироста ОФВ1 составляет ≥12% от должного или абсолютный прирост
составляет 200 мл и более. Для заключения о положительном тесте
обязательно достижение обоих критериев [16;38].
У пациентов с показателями спирометрии в пределах нормы следует
провести дополнительное исследование для выявления бронхиальной
гиперреактивности – ингаляционный тест с метахолином. Тест является
высокочувствительным, поэтому положительный результат является
подтверждением БА. Мониторирование ПСВ используется для выявления
повышенной суточной вариабельности показателей, характерных именно
для БА (вариабельность показателей ПСВ или >30% в течение 1 сут).
Характерным признаком БА является эозинофилия периферической крови
(более 0,4х109/л), в анализах мокроты обнаруживаются также эозинофилы,
кристаллы Шарко – Лейдена, спирали Куршмана [16].
11
Среди дополнительных тестов стоит упомянуть аллергологическое
обследование, позволяющее выявить чувствительность к различным
аллергенам, определение общего и специфических IgE [3;10;33].
1.4. Современные подходы к терапии бронхиальной астмы
Основополагающими документами, в которых изложено, как
проводить диагностику, лечение и профилактику заболевания, являются
современные международные руководства и Федеральные клинические
рекомендации по диагностике и лечению БА. В соответствии с
рекомендациями Global Initiative for Asthma (GINA), объем базисной
терапии БА зависит прежде всего от уровня контроля заболевания.
Критерии контроля БА включают:
• выраженность хронических симптомов, в т. ч. ночных минимальных (в
идеале – симптомы отсутствуют);
• обострения минимальны (редки);
• потребность в неотложной помощи отсутствует;
• использование b2-агонистов короткого действия «по потребности» –
минимальное (в идеале – отсутствует);
• ограничения активности, в т. ч. физической, нет [25].
Если хотя бы один из этих критериев контроля БА не выполняется - это
может служить поводом для отнесения пациента в группу больных с
частичным контролем БА или в группу с неконтролируемой БА. Для
упрощения процедуры диагностики и оценки тяжести течения БА
разработаны различные опросники, Asthma Control Test (ACT) и Asthma
Control Questionnaire (ACQ) является более чувствительным при оценке
изменения уровня контроля симптомов БА [12].
Терапия астмы должна быть направлена на профилактику симптомов
заболевания, то есть на поддержание контроля за БА. Другой важной
целью лечения является поддержание нормального уровня активности
(включая физические нагрузки и другие виды деятельности), профилактика
12
обострений. В то же время, задачей врача является назначение таких
препаратов и их комбинаций, которые бы имели наименьшее количество
побочных эффектов для конкретного пациента [12;38].
В настоящее время наибольшее распространение получила
«ступенчатая» терапия БА: при первых клинических проявлениях
рекомендуется назначение больших доз препаратов - для достижения
оптимального уровня контроля БА, после достижения которого дозы
препаратов постепенно снижаются [14].
Таким образом, препараты для лечения БА принято подразделять на
группы для быстрого купирования симптомов БА и обострений, и группу
препаратов, направленную на долговременный контроль заболевания [6].
1. Препараты для быстрого купирования симптомов и обострений.
• β2-агонисты короткого действия — препараты выбора для купирования
острых симптомов и профилактики бронхоспазма физического усилии
[10].
• Антихолинергические средства — ипратропиум бромид может оказывать
некоторый аддитивный по отношению к ингаляционным β2-агонистам
эффект при тяжелых обострениях. Он может служить альтернативным
бронходилятатором для пациентов, не переносящих ингаляционные β2агонисты [14].
• Системные кортикостероиды —используются при обострениях
умеренной и тяжелой степени для достижения быстрого улучшения
состояния, а также для профилактики повторных обострений [14].
2. Препараты долговременной терапии для достижения и поддержания
ремиссии персистирующей астмы:
• ГКС — наиболее эффективные из имеющихся в настоящее время
противовоспалительных средств: ингаляционные формы используются
для долговременного контроля за астмой; системные кортикостероиды
применяются при терапии астмы для достижения быстрого эффекта (при
обострении), а также для лечения тяжелой персистирующей астмы [10].
13
• Кромолин-натрий и недокромил: противовоспалительные препараты со
слабым умеренным эффектом. Могут быть эффективны в начале
долговременной терапии астмы. Возможно также использование в
качестве как профилактического средства перед физической нагрузкой
или перед неизбежным контактом с известными аллергенами [10].
• β2-агонисты длительного действия: длительно действующие
бронходилятаторы используются вместе с противовоспалительными
препаратами для долговременного контроля за симптомами, особенно
ночными. Также предотвращают бронхоспазм физического усилия. Не
применяются для лечения остро возникающих симптомов или
обострений [10].
• Ксантины: препараты теофиллина с медленным высвобождением
являются низко или умеренно эффективными бронходилятаторами,
использующимися в основном для вспомогательной терапии с
ингаляционными кортикостероидами с целью профилактики ночных
симптомов астмы. Могут оказывать слабый противовоспалительный
эффект [14].
1.5. Препараты выбора в терапии бронхиальной астмы у беременных
Несмотря на устоявшиеся стандарты терапии БА, в случае ведения
беременности у пациентов с данным заболеванием следует более
тщательно подходить к выбору терапии. Контроль за течением заболевания
во время беременности, разумеется, является основным фактором в
профилактике развития осложнений течения беременности, встречаемость
которых гораздо меньше в группе пациенток с контролируемой БА.
Основные задачи при ведении беременных пациенток с БА включают в
себя мониторинг функции лёгких; ограничение факторов, вызывающих
п р и с т у п ы ; о б у ч е н и е п а ц и е н т о к ; п о д б о р и н д и в и д у а л ь н о й
фармакотерапии[16].
Бета-агонисты короткого действия.
14
Препараты этой группы традиционно используются для купирования
приступов удушья у больных с БА. Наиболее популярный препарат Сальбутамол может явится причиной тахикардии, гипергликемии у матери
и плода; гипотонии, отёка лёгких, застоя по большому кругу
кровообращения у матери, а также может вызывать гемодинмаические
нарушения у новорожденных. Учитывая эти нежелательные эффекты
следует ограничить прием беременной препаратов данной группы более,
чем 2-3 раза в неделю. При учащении приступов более целесообразно
назначение длительной базисной терапии для стабилизации состояния [12].
Бета-агонисты длительного действия.
Препараты этой группы чаще всего использует в комбинации с
ингаляционными глюкокортикостероилами при терапии умеренной и
тяжелой персистирующей астмы [12].
Ингаляционные глюкокортикоиды .
Ингаляционные глюкокортикоиды являются группой выбора у
беременных женщин с астмой, нужающихся в базисной терапии. Показано,
что эти препараты улучшают функцию лёгких и снижают риск обострения
симптомов. В то же время применение ингаляционных глюкокортикоидов
не ассоциировано с появлением каких-либо врождённых аномалий у
новорождённых. Препаратом выбора является будесонид – это
единственный препарат данной группы, относящийся к категории
безопасности В по классификации FDA, что связано с тем, что он (в форме
ингаляций и назального спрея) был изучен в проспективных
исследованиях. Все другие ингаляционные глюкокортикоиды,
применяемые для лечения астмы, относятся к категории С. Тем не менее,
данных о том, что они могут быть небезопасны при беременности нет [16].
Глюкокортикостероиды для системного применения.
15
Все глюкокортикоиды для перорального применения относятся к
категории С по классификации безопасности FDA. Группа по изучению
астмы при беременности рекомендует добавление пероральных
глюкокортикоидов к высоким дозам ингаляционных глюкокортикоидов у
беременных женщин с неконтролируемой тяжёлой персистирующей
астмой [16].
При необходимости применения препаратов этой группы у
беременных не следует назначать триамцинолон вследствие высокого
риска развития миопатии у плода. Также не рекомендуются длительно
действующие препараты, такие как дексаметазон и бетаметазон (оба
категории С по классификации FDA). Предпочтение следует отдавать
преднизолону, концентрация которого при прохождении через плаценту
снижается более чем в 8 раз.
Д ру г и е во зм ож н ы е о с л ож н е н и я , с вя з а н н ы х с п р и ём ом
глюкокортикоидов во время беременности, включают преэклампсию,
преждевременные роды, низкий вес новорождённых [16].
Препараты теофиллина
Являются альтернативой ингаляционным глюкокортикоидам у
беременных пациенток с лёгкой перстстирующей астмой. Также
теофиллин можно добавить к глюкокортикоидам при лечении умеренной и
тяжёлой персистирующей астмы.
Следует учитывать, что теофиллин свободно проходит через
плаценту, его концентрация в крови плода сопоставима с материнской, при
его применении в высоких дозах незадолго до родов у новорождённого
возможна тахикардия, а при длительном применении – развитие синдрома
отмены [21].
Кромоны
16
Безопасность применения препаратов кромогликата натрия при
беременности изучена недостаточно. Кромоны не являются группой
выбора у беременных пациенток из-за меньшей эффективности по
сравнению с ингаляционными глюкокортикоидами [21].
Блокаторы лейкотриеновых рецепторов
Информация о безопасности препаратов этой группы при
беременности ограничена. Допускается применение этой группы
препаратов в минимальной терапевтической дозе у беременных с легкой
персистирующей БА, или в комбинациях с ингаляционными
глюкокортикоидами при умеренной персистирующей БА [21].
1.6. Течение беременности и родов у беременных с бронхиальной
астмой
Анализ течения беременности и родов, проведенный рядом
исследователей, показал, что у беременных с бронхиальной астмой, чаще
чем в общей популяции наблюдались различные осложнения
беременности: гестоз, угроза прерывания беременности. У женщин с
бронхиальной астмой достаточно часто имеется внутриутробное страдание
плода — гипоксия, гипотрофия, синдром задержки развития. Среди
новорожденных от матерей с БА отмечается задержка внутриутробного
развития плода, нарушения мозгового кровообращения различного генеза;
а так же высокий риск развития инфекционных осложнений в раннем
постнатальном периоде [6].
При сравнении особенностей течения беременности у больных с
различным течением бронхиальной астмы установлено, что количество
осложнений беременности связано не только с тяжестью течения болезни,
но и со степенью ее медикаментозной компенсации и наличия обострений
во время беременности. Наиболее неблагоприятным является обострение
заболевания в третьем триместре беременности и особенно в последние
дни перед родами, так как имеется высокий риск развития бронхоспазма в
р од а х . В о з н и ка е т н е о бход и м о с т ь в и с п ол ь зо ва н и и в р од а х
17
бронхолитических средств, ослабляющих сократительную деятельность
матки. В ряде случаев требуется ограничение или исключение потуг во
втором периоде родов [15; 20].
Течение родов у беременных с бронхиальной астмой легкой степени
тяжести и при среднетяжелой форме заболевания, получающих адекватную
базовую противовоспалительную терапию и не имевших обострение астмы
во время беременности, не имело достоверных отличий от такового у
здоровых беременных. С целью осуществления полноценного наблюдения
за характером родовой деятельности, состоянием рожениц и при
н е о б х о д и м о с т и б ы с т р о г о о к а з а н и я с п е ц и а л и з и р о в а н н о й
пульмонологической помощи, по возможности осуществлялось плановое
р од о р а з р е ш е н и е п р и д о н о ш е н н о й б е р е м е н н о с т и . С ц е л ь ю
родовозбуждения у этой группы беременных часто производилась
амниотомия. Учитывая отягощенный аллергоанамнез, наличие
аллергических реакций на различные лекарственные препараты, роды
проводились под эпидуральной анестезией. Вместо метилэргометрина,
обладающего бронхоспастическим эффектом, для профилактики
кровотечения в конце второго периода родов использовали окситоцин[3;
10; 34].
При наличии у беременной БА среднетяжелого течения, без должной
медикаментозной коррекции показана целесообразность применения
эпидуральной анестезии. Помимо положительного эффекта на сам родовой
а к т, п р и м е н е н и е а н а л ге з и и в р од а х д о с то в е р н о у с и л и ва е т
бронхолитическую терапию, а так же оказывает положительное
воздействие не гемодинамику роженицы - происходит увеличение ударного
выброса левого и правого желудочков, снижение общего периферического
сопротивления. При исследовании плодового кровотока выявлено
снижение резистентности кровотоку в сосудах пуповины и аорте плода.
Таким образом, применение эпидуральной анестезии в комбинации с
18
бронхолитической терапией позволяет значительно снизить процент
родоразрешений путем операции кесарева сечения в группе беременных с
среднетяжелым течением БА и наличием
обструктивных нарушений.
Благодаря положительному влияниию на геодинамику в малом круге
кровообращения так же снижается необходимость выполнения
перинеотомии для укорочения второго периода, что в свою очередь
позволяет уменьшить риск инфекционных осложнений послеродового
периода [12; 35].
БА может впервые проявиться во время беременности. Это, так
называемая, астма беременных. Причиной дебюта БА в период гестации
некоторые авторы считают повышенную чувствительность к эндогенному
простагландину. Приступы удушья при этом чаще развиваются в начале
беременности, но могут появиться и во время второй ее половины. БА,
возникнув в начале беременности, может исчезнуть к концу первой ее
половины (в этом случае прогноз для матери и плода более
благоприятный), но может принять настолько тяжелое течение, что
возникает вопрос о прерывании беременности [37]
Необходимо отметить, что при беременности происходят и
физиологические изменения в дыхательной системе женщины. Происходит
пере стройка механики дыхания, изменяются вентиляционноперфузионные отношения. В первом триместре беременности возможно
развитие гипервентиляции вследствие гиперпрогестеронемии, изменения
газового состава крови – повышения содержания РаСО2. Появление
одышки на поздних сроках беременности во многом обусловлено
развитием механического фактора, который является следствием
увеличения объема матки [2].
В результате данных изменений усугубляются нарушения функции
внешнего дыхания, снижаются жизненная емкость легких, форсированная
жизненная емкость легких, объем форсированного выдоха за 1-ю с
(ОФВ1). По мере увеличения срока гестации повышается сопротивление
19
сосудов малого круга кровообращения, что также способствует развитию
одышки.
В связи с этим одышка вызывает определенные трудности при
проведении дифференциальной диагностики между физиологическими
изменениями функции внешнего дыхания на фоне беременности и
проявлениями бронхообструкции [21].
Нередко у беременных без соматической патологии развивается отек
слизистых оболочек носоглотки, трахеи и крупных бронхов. Данные
проявления у беременных с БА также могут усугублять симптоматику
заболевания [15].
Ухудшению течения БА часто способствует низкая комплаентность:
многие пациентки пытаются отказаться от приема ингаляционных
глюкокортикостероидов (ИГКС) из-за боязни их возможного побочного
действия.
Симптомы астмы могут впервые появиться во время беременности
вследствие измененной реактивности организма и повышенной
чувствительности к эндогенному простагландину F2α (PGF2α). Приступы
удушья, впервые возникшие в период беременности, могут исчезать после
родов, но могут и трансформироваться в истинную БА. Среди факторов,
способствующих улучшению течения БА на фоне беременности, следует
отметить физиологическое повышение концентрации прогестерона,
обладающего бронходилатационными свойствами. Благоприятно влияют
на течение заболевания увеличение концентрации свободного кортизола,
циклического аминомонофосфата, повышение активности гистаминазы.
Данные эффекты подтверждаются улучшением течения БА во второй
половине беременности, когда в кровоток матери в большом количестве
поступают глюкокортикоиды фетоплацентарного происхождения.
Некоторые исследователи приводят данные, что при БА легкого
течения более 50% беременных отмечают улучшение самочувствия, тогда
как ухудшение – всего 9 % женщин. При БА средней степени тяжести в
равной̆ степени отмечается улучшение, ухудшение или же состояние без
20
перемен, при тяжелом же течении БА улучшение самочувствия отмечают
до 24% беременных, в то время как ухудшение – до 8 3 % женщин.
Существует мнение, что клиническое течение БА при беременности может
прогнозироваться состоянием женщины в первом триместре. Так,
наблюдая динамику течения БА во время беременности, отдельные авторы
отметили, что при улучшении течения БА в начале беременности в
последующем ее течение также улучшалось, а при ухудшении отмечалось
дальнейшее утяжеление БА, главным образом, в период с 29 по 36 недели
беременности [36; 37; 38].
При изучении характера течения беременности и родов у женщин с
БА в зависимости от функциональной активности иммунной̆ и
фибринолитической систем, отмечается, что беременность и роды
усугубляют латентные нарушения иммунного и фибринолитического
статуса и провоцируют обострения бронхолегочных заболеваний. При
этом, во время беременности у больных БА имеют место патологи- ческие
сдвиги со стороны иммунной̆ системы, которые оказывают негативные
влияния как на течение болезни, так и беременности: угнетение активности
Т-лимфоцитов, особенно Т-супрессоров (снижение их функции
объясняется блокированием рецепторного аппарата патологическими
циркулирующими имунными комплексами), снижение концентрации IgG,
плазменного фибронектина и активности интерлейкина 2 [23].
Имеются данные об утяжелении симптомов аспириновой
бронхиальной астмы во время беременности, что связано с воздействием
эм бри он а л ь н ого α- ф етопротеина, я вля ю щего ся инг ибитором
циклооксигеназы и воздействующим на клетки крови аналогично
нестероидным противовоспалительным препаратам. Таким образом,
можно предположить, что увеличение уровня α-фетопротеина во время
беременности у больных аспириновой БА вызывает подобное
нестероидным противовоспалительным препаратам действие на
метаболизм арахидоновой кислоты, что проявляется угнетением
21
активности циклооксигеназы и активированием липооксигеназного пути
метаболизма с накоплением лейкотриенов, вызывающих бронхоспазм [23;
24].
Согласно положениям GINA-2014, основными задачами контроля БА
у беременных являются:
• клиническая оценка состояния матери и плода;
• устранение и контроль триггерных факторов;
• фармакотерапия БА в период беременности;
• образовательные программы;
• психологическая поддержка беременных.
С учетом важности достижения контроля над симптомами БА в
Федеральных клинических рекомендациях по диагностике и лечению БА
регламентированы обязательные осмотры пульмонологом в период 18–20
нед. гестации, 28–30 нед. и перед родами, в случае нестабильного
течения БА – по мере необходимости. При ведении беременных с БА
следует стремиться к поддержанию функции легких близкой к
нормальной. В качестве мониторинга дыхательной функции
рекомендуется проведение пикфлоуметрии [16].
Из-за высокого риска развития фетоплацентарной недостаточности
необходимо регулярно оценивать состояние плода и маточноплацентарного комплекса с применением ультразвуковой фетометрии,
ультразвуковой допплерометрии сосудов матки, плаценты и пуповины. С
целью повышения эффективности терапии пациенткам рекомендуется
принимать меры по ограничению контакта с аллергенами, отказаться от
курения, в т. ч. и пассивного, стремиться предупреждать острые
респираторно-вирусные инфекции, исключить чрезмерные физические
нагрузки [7].
В отдельных публикациях прослеживается возможность предвидения
характера течения БА во время беременности, исходя из следующего:
и м е ю щ е йс я тя же с т и з а б ол е ва н и я д о бе р е м е н н о с т и ; у р о в н я
22
иммуноглобулина Е (IgE) в сыворотке крови: если уровень IgЕ во время
беременности снижается (что характерно для здоровых беременных),
вероятнее улучшение течения БА, если же уровень IgЕ не изменяется во
время беременности или повышается, то течение БА будет ухудшаться [8].
По данным различных исследований, БА у беременных может
сопровождаться различными патологическими состояниями плода. В
частности, беременность при наличии БА может осложняться токсикозом
(до 37%), гестозом (до 43%), угрозой прерывания (до 26%), хронической
плацентарной недостаточностью (до 29%), преждевременными родами (до
19%). У беременных с тяжелыми формами БА повышается риск рождения
детей с с гипотрофией, асфиксией, неврологическими расстройствами,
врожденными пороками развития. Однако, нельзя с уверенностью сказать,
что наличие БА приводит ко всем этим акушерским осложнениям во время
беременности, безусловно, свой вклад в патологию беременности вносит и
терапия БА. До сих пор в зарубежной литературе можно встретить
разнообразные выводы о безопасности и эффективности терапии БА у
беременных женщин. В одних исследованиях было показано, что
традиционная терапия с применением ингаляционных
глюкокортикостероидами, β-адреномиметиков и теофиллина не приводит к
увеличению частоты акушерской патологии, но в то же время и не снижает
ее встречаемость у женщин с БА. В противоположность этому можно
привести данные других исследований, в которых было отмечено
увеличение риска развития акушерской патологии на фоне применения
высоких доз тех же препаратов [5;32;33;43].
Пл ац ен т а - самый важный орган для нормального течения
беременности, именно плацента обеспечивает защитную и питательную
функцию плода. В ходе ряда исследований было показано. что этот орган
очень подвержен влияниям внешней среды, таким как инфекция. Однако,
достаточно значимое влияние на функционирование плаценты оказывает и
наличие у беременной соматических заболеваний, наряду с сахарным
23
диабетом, артериальной гипертонией. Это утверждение относится и к БА.
В ряде научных работ было показано, что возникновение аллергии, то есть
иммунных реакций у детей, было в большей степени связано с
воздействием внешних факторов на плаценту, чем воздействием этих же
факторов в период лактации. Так как БА - иммунно-опосредованное
заболевание, механизм воздействия на плод через плаценту при этом
заболевании реализуется двумя путями: в первую очередь, плацента сама
является органом, подверженным влиянию цитокинов, и она же является
основным путем передачи цитокинов от матери к плоду [9;42].
Развитие осложнений беременности и перинатальной патологии
связано с тяжестью протекания бронхиальной астмы у матери, наличием
обострений данного заболевания во время беременности и качеством
проводимой терапии. У женщин, имевших обострения бронхиальной
астмы во время беременности, вероятность возникновения перинатальной
патологии в три раза выше, чем у пациенток со стабильным течением
болезни. К непосредственным причинам осложнённого течения
беременности у больных бронхиальной астмой относят:
• изменения ФВД (гипоксия);
• иммунные нарушения;
• нарушения гемостатического гомеостаза;
• метаболические нарушения.
Изменения ФВД — главная причина гипоксии. Они напрямую связаны с
тяжестью бронхиальной астмы и качеством проводимого в период
беременности лечения. Иммунные нарушения способствуют развитию
аутоиммунных процессов (АФС) и снижению противовирусной
противомикробной защиты. Перечисленные особенности — главные
причины часто встречаемой внутриутробной инфекции у беременных с
бронхиальной астмой [18].
В период беременности аутоиммунные процессы, в частности АФС,
могут вызывать поражения сосудистого русла плаценты иммунными
24
комплексами. В результате возникает плацентарная недостаточность и
задержка развития плода [18].
Гипоксия и поражение сосудистой стенки вызывают расстройство
гемостатического гомеостаза (развитие хронического ДВС-синдрома) и
нарушение микроциркуляции в плаценте [1].
Ещё одна важная причина формирования плацентарной
недостаточности у женщин с бронхиальной астмой — метаболические
нарушения. Исследования показали, что у больных бронхиальной астмой
усилено перекисное окисление липидов, снижена антиокислительная
активность крови и уменьшена активность внутриклеточных ферментов.
В ря д е и с с л ед ова ний б ыли от м еч е ны с т руктурные и
функциональные изменения в планете, которые были связаны с наличием у
беременных соматических заболеваний, в конечном итоге эти изменения в
большинстве случаев являлись причиной хронической плацентарной
недостаточности, которая в свою очередь и приводила к возникновению
осложнений беременности. В большинстве случаев, у беременных с БА
отмечались нарушения кровообращения в плаценте, а так же нарушения
метаболизма кортизола в этом органе, в свою очередь эти нарушения
вносили существенный вклад в развитие хронической плацентарной
недостаточности и, как итогу - к гипотрофии плода. К примеру, в
плацентах у беременных с БА было отмечено значительное снижение
активности фермента 11ß-гидроксистероиддегидрогеназы тип 2, которое
было ассоциировано с задержкой внутриутробного развития плода у
женщин, не получавших должного лечения БА во время беременности [13].
По данным крупного мета-анализа частота предложения плаценты у
беременных с БА составила 23%, риск отслойки нормально расположенной
плаценты - на 29% выше, чем у беременных без симптомов БА. Так же у
беременных с БА был отмечен повышенный риск развития
хорионамнионита. Уменьшение количества Т-димфоцитов у беременных с
БА связывается с аутоимунной реакцией, направленной против плодного
25
яйца, развитием преэклампсии и задержкой внутриутробного развития
плода [38;39;43].
С нарушениями иммунной системы так же ассоциировано частое
развитие инфекционных осложнений у беременных с БА, что в свою
очередь влияет на состояние плода. Более высокий риск и частота развития
акушерских осложнений у беременных с БА объясняет тот факт, что в
группе беременных с БА более высокий процент родоразрешения путем
операции кесарева сечения [39].
26
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Материалы исследования
Работа была проведена на базе Научно-Исследовательского
Института Акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д. О. Отта
в период с 2015 по 2016 годы. Вид исследования – ретроспективный, по
степени охвата исследование – не сплошное.
Было проанализировано 83 историй родов женщин. По результатам
исследования были сформированы 2 группы беременных:
1) Основная группа – беременные с БА- 58 человек, которая была
разделена на 3 подгруппы: с легким интермиттирующим/персистирующим
течением БА (БАЛТи/БАЛТп) – 25; со среднетяжелым персистирующим
течением БА(БАСТп)- 21; и тяжелым персистирующим течением БА
(БАТТ) – 12.
2)Контрольную группу составили 25 беременных без сопутствующей
патологии.
Исследуемый период 2008-2014 гг.
Критериями включения в исследование являлись следующие факторы:
беременные женщины с бронхиальной астмой с различной
степенью тяжести в анамнезе.
Возраст от 20 до 40 лет.
Критериями исключения из исследования являлись следующие факторы:
онкологические заболевания, сахарный диабет, почечная и печеночная
недостаточность, ишемическая болезнь сердца, острое нарушение
мозгового кровообращения, алкоголизм, наркомания.
27
2.2. Методы исследования
В ходе исследования материала учитывались данные следующих
видов исследования:
клинико-анамнестическое обследование;
соматический анамнез: наличие сопутствующих соматических
заболеваний;
результаты гистологического и иммуноморфогического
исследований плаценты;
статистическая обработка полученных результатов;
Все пациентки были консультированы врачом-терапевтом, где им был
определен клинико-патогенетический вариант БА астмы.
Гистологическое исследование проводили методом полутонких
срезов и по общепринятой методике. Для получения полутонких срезов
материал заливали в аралдит. Срезы изготавливали на ультратоме (LKB,
Швеция), окрашивали толуидиновым синим, и анализировали в
микроскопе Eclipse E 400 (Nikon, Япония).
Иммуноморфологическое исследование образцов центрального и
периферического отделов плаценты проводили на криостатных срезах с
использлванием метода прямо и не прямой иммунофлюресценции с
применением специфических сывороток провоспалительным цитокинам
IL-4, IL-6, IL-10. С3- фракции комплемента человека, фибриногена (ICN,
США), а также моноклональных антител к IgA, IgM, IgG (титр 1:10),
меченных флюоресцеинизоиоцианатом (Протеиновый контур, Россия).
Препараты изучали в люминесцентном микроскопе Axiostar Plus HBO
50/AC (Zeiss, Германия) и фотографировали с помощью фотокамеры DXM
1200 (Nikon, Япония). В полученных снимках с помощью компьтерной
п р о г р а м м ы Video-Test-
Master (Видеотест, Россия) интенсивность
оценивали в условных единицах, интенсивность свечения считали
значительно выраженной при более 30 отн. ед. ( миксимальная степень
28
свечения 320 отн. ед.).
Статистическую обработку данных проводили с использованием
методов параметрической и непараметрической статистики, с помощью
пакетов прикладных программ Microsoft Excel 2013 и Statistica 7.0.
Параметры распределения выборки оценивались с помощью
критерия Колмогорова-Смирнова. Для определения статистической
зн ачи мо сти разл и чи й меж ду количе ственными парамет рами
распределенных данных исследуемых групп использовался критерий
Стьюдента.
Для проверки нулевой гипотезы о равном распределении всех
совокупностей изучаемых групп использовался критерий КраскелаУоллиса.
Для проверки гипотезы о независимости дискретных или
качественных данных друг от друга строились таблицы сопряженности с
п о с л е д у ю щ и м п р и м е н е н и е м к р и т е р и я х и - к в а д р ат. Критерием
статистической достоверности получаемых результатов считали
общепринятую величину (p<0.05).
29
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
3.1. Общая характеристика исследуемых женщин
Основная группа – беременные с БА- 58 человек, которая была
разделена на 3 подгруппы:
1) С легким интермиттирующим/персистирующим течением БА
(БАЛТи/БАЛТп) – 25;
2) Со среднетяжелым персистирующим течением БА(БАСТп)- 21;
3) С тяжелым персистирующим течением БА (БАТТ) – 12.
Контрольную группу составили 25 беременных.
Средний̆ возраст обследованных пациенток составил 30,4±0,5 года в
основной̆ группе и группе контроля – 29,6±0,6 лет.
В результате определения клинико-патогенетического варианта БА,
обнаружено, что у пациенток с БАЛТ и БАСТ чаще встречалась БА
аллергической природы 88% и 57% соответственно, при БАТТ чаще
встречалась БА смешанной природы 67%. Так же в 4 случаях была
диагностирована аспириновая БА (рис. 1).
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
12%
11%
29%
67%
88%
59%
22%
БАЛТ
аллергичская
БАСТ
смешанная
БАТТ
аспириновая
Рисунок 1. Форма бронхиальной астмы
30
Анализ основных сопутствующих аллергических заболеваний у
пациенток с БА показал, что у 33,5% женщин с БАЛТ встречался
аллергический ринит, реже встречался атопический дерматит 12,3%. В
группе женщин с БАСТ
у 36,7% сопутствующим заболеванием был
аллергический ринит, у 11,3% - атопический дерматит и 5,8% имели
поливалентную аллергию. 46,4% женщин с БАТТ имели аллергический
ринит а анамнезе, 19,7% и 9%- атопический дерматит и поливалентную
аллергию соответственно (рис. 2).
БАТТ
46.4%
БАСТ
36.7%
БАЛТ
0%
19.7%
11.3%
33.5%
10%
9.0%
12.3% 5.8%
20%
30%
аллергический ринит
40%
50%
60%
атопический дерматит
70%
80%
90%
100%
поливалентная аллергия
исунок 2. Сопутствующие аллергические заболевания
Частота хронической̆ плацентарной̆ недостаточности (ХПН) нарастала
с утяжелением БА, при БАСТ и БАТТ составила 38% и 44%
соответственно, при БАЛТ встречаемость составила 20% и 8% в группе
контроля (табл. 2).
Таблица 2. Частота хронической плацентарной недостаточности
есть
БАЛТ
БАСТ
БАТТ
контроль
20 %
38 %
44 %
8%
31
нет
80 %
62 %
56 %
92 %
3.2. Особенности морфологического состояния плаценты родильниц
исследованных групп
Во всех образцах плаценты женщин страдающих БА были
обнаружены С3-фракция комплемента, фибриноген, IgA и IgG,
провоспалительные цитокины IL-4, IL-6, наблюдались дистрофические
процессы, массивное отложение фибриноида; признаки циркулярторных
нарушений - наличие кровоизлияний, тромбов и очагов некроза. При этом
в ворсинах хориона имелись ишемические инфаркты различной давности,
фиброзиование стромы, отмечено так же утолщение стенок сосудов,
разрыхление и утолщение базальной мембраны эндотелия. В большинстве
случаев плацентарный барьер был сохранен. В некоторых наблюдения в
местах отложения ПИК в плаценте пациенток с БА были обнаружены
очаговые повреждения синцитиотрофобласта и базальных мембран
эндотелия сосудов ворсин хориона.
В плаценте женщин с БАТТ в 78% наблюдалось массивное отложение
фибриноида в межворсинчатом и субарахноидальном пространствах, при
БАСТ оно было умеренным в 76% и в группе с БАЛТ и контроле было
минимальным в 71% и 85% соответственно (рис.3).
0%
легкое течение(I)
1.0%
10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
28.0%
20.8%
3.0%
76.2%
среднетяжелое течение(II)
тяжелое течение(III)
71.0%
22.2%
85.0%
77.8%
контроль(IV) 15.0%
низкое содержание
умеренне содержание
высокое содержание
32
Рисунок 3.Содержание фибриноида в межворсинчатом и субарахноидальном
пространствах; PI-II <0,05; PI-III <0,01; PI-IV н.д;. PII-IV <0,05; PIII-IV <0,01;
3.3. Иммуноморфологическое исследование плаценты
Отложение С3-фракции комплемента, свидетельствующее о наличии
патогенных иммунных комплексов (ПИК), локализованных на мембранах
синцитиотрофобласта, базальной̆ мембране сосудов ворсин хориона,
сопровождалось дистрофическими процессами, циркуляторными
нарушениями, а также разрушением синцитиотрофобласта.
Свечение ПИК как в центральной, так и в периферической части
плаценты было достоверно выше у больных БАТТ (77% и 78%), в группе с
БАСТ было умеренным в 53,2% и 70% соответственно (рис. 4; рис.5).
100%
90%
80%
70%
60% 62.0%
50%
40%
30%
22.0%
20%
10%
0.0%
0%
г
ле
е
ко
I)
е(
и
н
че
е
т
ло
е
ж
тя
е
н
ед
р
с
77.0%
53.1%
23.8%
25.0%
23.0%
9.5%
)
(II
е
и
ен
ч
е
ет
е
ло
е
ж
тя
I)
(II
е
и
ен
ч
те
0.0%
0.0%
)
IV
(
ь
ол
р
нт
ко
низкое
среднее
высокое
Рисунок 4. Частота отложения патологических иммунных комплексов в
центральной части плаценты; PI-II <0,05; PI-III <0,01;
PI-IV <0,05;.
PII-IV <0,05;
PIII-IV <0,01;
В группе пациенток с БАЛТ свечение ПИК было низким в 62% в
центральной части плаценты и 44% на ее периферии. В контрольной
группе – единичные случаи свечения указанных маркеров (рис. 4; рис.5).
33
100%
90%
80%
70%
60%
50%
48.0%
40% 44.0%
30%
20%
10%
0.0%
0%
е
ко
г
ле
е
ни
е
ч
те
(I)
е
дн
е
ср
ло
е
ж
тя
78.0%
70.4%
19.5%
22.2%
4.6%
)
(II
е
и
ен
ч
е
ет
о
ел
ж
тя
)
III
(
е
ни
е
еч
т
е
17.7%
0.0%
0.0%
)
(IV
ь
ол
р
нт
ко
низкое
среднее
высокое
Рисунок 5. Частота отложения патологических иммунных комплексов в
периферической части плаценты; PI-II <0,05; PI-III <0,01; PI-IV <0,05;. PII-IV <0,05;
PIII-IV <0,01;
Свечение фибриногена так же было достоверно выше в группе с
БАСТ и БАТТ в 79% случаев в центральной части, в периферической части
- 65% (P<0,05).
Во всех группах женщин с БА в плаценте были обнаружены IgA и
IgG в максимальном количестве. Иммуноглобулины классов A, G,
наблюдавшиеся достоверно чаще при БА, чем в группе контроля, особенно
в случаях БАСТ и БАТТ. Наиболее часто обнаруживалось присутствие IgG:
в 80% при БАТТ и в 70% БАСТ. Частота обнаружения при БАЛТ и в группе
контроля составила 37% и 13% соответственно (P<0,05) (рис. 6).
34
100%
80%
60%
40%
20%
0%
69% 80%
65% 70%
31% 37%
11% 13%
IgA
IgG
Рисунок 6. Встречаемость IgA и IgG в плаценте; PI-II <0,05; PI-III <0,01; PI-IV
<0,05;. PII-IV <0,05; PIII-IV <0,01;
Так же во всех образцах плаценты в местах отложения ПИК
выявлены провоспалительный цитокин IL-4 и проивовоспалительный
цитокин IL-6, причем IL-4 наблюдался во всех группа с максимальной
частотой, противовоспалительный цитокин IL-10 во всех группах
встречался с наименьшей частотой (P<0,05) (рис. 7).
ое
гк
е
л
100%
90%
80%
70%
65%
60%
50%
40%
30%
24%
20%
10%
0%
(I)
е
ни
че
е
т
е
ло
е
ж
тя
е
н
ед
р
с
98%
83%
80%
69%
(
ие
н
че
те
II)
л
же
я
т
ое
и
ен
ч
те
е(
)
III
нт
ко
1% 3%
)
(IV
ь
л
ро
IL-4
IL-6
Рисунок 7. Частота обнаружения IL-4 и IL-6 в плаценте; PI-II <0,05; PI-III <0,01;
PI-IV <0,05;. PII-IV <0,05; PIII-IV <0,01;
35
Заключение
Бронхиальная астма является самым частым заболеванием
дыхательной системы у беременных. Адекватное лечение астмы и
тщательное наблюдение за беременными является ключом к
благоприятному исходу беременности как для будущих матерей, так и для
их детей.
В соответствии с задачами исследования был проведен анализ 83
историй родов и заключений патоморфологического исследований у
женщин, страдающих БА, которые впоследствии были разделены на 2
группы: в основную группу вошли беременные с БА различной тяжести
(58 человек), группу контроля составили 25 беременных без
сопутствующей патологии.
Средний̆ возраст обследованных пациенток составил 30,4±0,5 года в
основной̆ группе и группе контроля – 29,6±0,6 лет.
В результате определения клинико-патогенетического варианта БА,
обнаружено, что у пациенток с БАЛТ и БАСТ чаще встречалась БА
аллергической природы 88% и 57% соответственно, при БАТТ чаще
встречалась БА смешанной природы 67%. Так же в 4 случаях была
диагностирована аспириновая БА.
Серьезным осложнением беременности являлась хроническая
плацентарная недостаточность, частота которой составляла 38% и более в
группе больных с БА, чем в группе контроля (8%).
В подавляющем числе наблюдений
массивное отложение
фибриноида в межворсинчатом и субарахноидальном пространствах
наблюдалось в каждой второй плаценте в группах с БАСТ и БАТТ, так же
как циркуляторные нарушения. В то время как, в плацентах родильниц
контрольной группы эти проявления встречались в единичных случаях.
36
Обнаружение патологических иммунных комплексов (ПИК),
сорбирующих С3- фракцию комплемента, а также фибриногена в
структурах плацентарного барьера наблюдалось во всех группах с БА,
особенно при БАСТ+БАТТ как в центральной части плаценты, так и на
периферии. Сама по себе фиксация иммунных комплексов, содержащих
С3-фракцию комплемента, играет патогенную роль за счет индукции
патологических процессов в местах его отложения, главным образом, в
виде иммунного воспаления. Образование аллерген-специфических
антител, циркулирующих иммунных комплексов является ключевым в
патогенезе БА, и именно в области отложения иммунных комплексов были
отмечен: дистрофия стромы ворсин, разрушение синцитиотрофобласта,
избыточное отложение фибриноида, циркуляторные нарушения с наличием
кровоизлияний, тромбов, повреждении базальной мембраны [23;27;29].
В местах отложения ПИК в плацентах больных БА (особенно при
БАСТ и БАТТ) были обнаружены иммуноглобулины классов A и G.
Иммуноглобулины класса М выявлялись во всех группах в небольшом
проценте случаев.
Продукция цитокинов в плаценте обеспечивается резидентными
макрофагами, трофобластом и эндотелиальными клетками. Известно, что
для БА характерно увеличение активности провоспалительного цитокина 4
способствующее образованию IgE. Провоспалительный цитокин 6
относится к цитокинам острой фазы воспаления. Иммуноморфологическое
исследование плаценты показало, что IL-4 и IL-6 достоверно чаще
обнаруживались в плаценте больных с БАСТ и БАТТ [39].
IL-10 является мощным противовоспалительным цитокином,
продуцируемом моноцитами, лимфоцитами, тучными и дендритными
клетками. При этом считается, что высокая экспрессия IL-10 данными
типами клеток способствует формированию адекватной реакции на
аллергический процесс. В исследовании свечение IL-10 было наименьшим,
37
чем IL-4 и IL-6 [27].
БА любой степени тяжести не является противопоказанием к
беременности. Важной задачей является обеспечение мероприятий по
профилактике заболевания. Но в тоже время БА относится к заболеваниям
с наследственной предрасположенностью. В литературе имеются сведения
о передаче резистентности к аллергическим заболеваниям дыхательной
системы потомству при стимуляции аллергенами в период беременности.
Однако правильно подобранная терапия и достижение контроля
заболевания в период беременности c ранних сроков, является
благоприятным фактором как для беременной, так и для плода [31].
38
Выводы
1) Хроническая плацентарная недостаточность встречалась
достоверно чаще (p<00,5) в группе у женщин, страдающих БА со
среднетяжелым (38%) и тяжелым течением (44%).
2) У пациенток с тяжелым течение бронхиальной астмой частота
обнаружения патологических иммунных комплексов была наибольшей- в
100% наблюдений как в центральной части плаценты, так и на ее
периферии. Также во всех образцах плаценты женщин с тяжелым течением
бронхиальной астмы были обнаружены фибриноген, Ig A и Ig G. Ig M
выявлялся во всех группах в небольшом проценте случаев.
3) В образцах плаценты женщин с бронхиальной астмой в местах
отложен и я п атологи че ских иммунных комплексов выявлены
провоспалительный цитокин IL-6 и противовоспалительный цитокин IL-4.
Содержание противовоспалительного цитокина IL-10 было наименьшем.
4) В ходе гистологического исследования в образцах плаценты
женщин с тяжёлым течением бронхиальной астмы в 78% наблюдалось
массивное отложения фибриноида межворсинчатом и субарахноидальном
пространствах, при БАСТ оно было умеренным в 76% и в группе с БАЛТ и
контроле было минимальным в 71% и 85% соответственно.
39
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Айламазян, Э.К. Функциональная морфология плаценты человека в
норме и при патологии (нейроиммуноэндокринологические аспекты)
/ Э.К. Айламазян, В.О. Полякова, И.М. Кветной. – СПб.: Изд-во Н-Л,
2012.
2. Акунц, В.Б. Особенности течения бронхиальной астмы у
беременных женщин / В.Б. Акунц, Е.Г. Гукасян // Пульмонология: X
нац. конгр. по болезням органов дыхания: сб. тез. СПб, 2000.
3. Бабцева, А.Ф. Динамика течения легкой персистирующей
бронхиальной астмы у беременных / А.Ф. Бабцева, О.Б. Приходько,
Е.Б. Романцова // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. –
2012.
4. Бирюкова Н.В. Прогнозирование перенатальной патологии у
беременных с бронхиальной астмой. Автореф. дис. канд. мед. наук. –
М. 2003.- 21с.
5. Галиева, Э.И. Комплексная оценка состояния здоровья детей от матерей, страдающих бронхиальной астмой: автореф. дисс. ... канд. мед.
наук: 14.00.09 / Галиева Эльвира Ильсуровна. – Пермь: 2008. – 24 с
6. Заболевания легких при беременности / В.В. Архипов [и др.]; под
ред. А.Г. Чучалина, В.И. Краснопольского, Р.С. Фассахова – М.:
Атмосфера, 2002
7. Зубжицкая Л.Б., Шаповалова Е.А., Дымарская Ю.Р., Лаврова О.В.
Иммуногистохимическое и гистологическое исследование плаценты
женщин при бронхиальной астме различной степени тяжести //
Материалы XV Всероссийского научного форума «Мать и дитя». –
М., 2014.
8. Зубжицкая, Л.Б. Иммуноморфологическое состояние плаценты при
акушерской патологии / Л.Б. Зубжицкая, Н.Г. Кошелева, В.В.
Семенов; под ред. Э.К. Айламазяна. – СПб.: Норд Медиздат, 2005.
40
9. К а п у с т и н , Р. В . О с о б е н н о с т и т еч е н и я б е р е м е н н о с т и и
функциональной морфологии плаценты при гестационном сахарном
диабете: дисс. … канд. мед. наук: 14.01.01 / Капустин Роман
Викторович. – СПб., 2014. – 164 с
10.Лаврова O.B. Клинико-диагностические и организационные подходы
к ведению беременных женщин. страдающих бронхиальной астмой,
как основа первичной профилактики аллергических заболеваний их
детей: автореферат дис. д-ра мед наук СПб., 2009. 38 с.
11.Локотникова, Л.Н. Особенности клинического течения бронхиальной
астмы у беременных женщин / Л.Н. Локотникова, В.И. Трофимов,
Б.Н. Новиков // Пульмонология (X Нац. конгр. по болезням органов
дыхания): Сб. рез. – 2000.
12.Ненашева М.Н. Фенотипы бронхиальной астмы и выбор терапии //
Практическая пульмонология М. 2014 N2
13.Плацентарная недостаточность: учебно-методическое пособие / Н.Г.
Павлова, О.Н. Аржанова, М.С. Зайнулина, А.В. Колобов; под ред.
Э.К. Айламазяна. – СПб.: Н-Л, 2007.
14.Распопина, Н.А. Бронхиальная астма при беременности: автореф.
дис. д-ра мед. наук: 14.00.43 / Распопина Наталья Автандиловна. –
М., 2004. – 46 с.
15.Утешев, Д.Б. Бронхиальная астма и беременность: тактика ведения /
Д.Б. Утешев, И.А. Крылов, О.В. Буюклинская // Проблемы женского
здоровья. – 2007. – Вып. 2, № 4. – С. 34-37.
16. Федеральные
клинические рекомендации по диагностике и лечению
бронхиальной астмы [Электронный ресурс] / Российское
ре спираторно е обще ство. – 2013. – Режим до ступа:
http://www.pulmonology.ru/download/clinasthma22013.docx
17.Чучалин А.Г. Концепция развития пульмонологической помощи
населению Российской Федерации // Пульмонология. — 2007.
41
18.Шиляева Е.Г. Cостояние фетоплацентарного комплекса у
беременных женщин с бронхиальной астмой // Cовременные
наукоемкие технологии -Ижевск, 2010
19.Шиляева Е.Г. Особенности течения беременности и родов у женщин
с бронхиальной астмой // Материалы первого регионального
научного форума «Мать и дитя». Казань. 2007. С. 184.
20.Шугинин И.О., Тареева Т.Г. Ведение родов у беременных с
бронхиальной астмой //Гинекология: экстрагенитальная патология и
беременность. М., 2012
21.Belanger K., Hellenbrand M., Holford T. at al. Effect of Pregnancy on
Maternal Asthma Symptoms and Medication Use // Obstet Gynecol. 2010.
Vol. 115. P. 43–47.
22.Blais, L. Associations of maternal asthma severity and control with
pregnancy complications / L. Blais, F.Z. Kettani, A. Forget // J. Asthma. –
2014. – Vol. 51, N 4. – P. 391-398
23.Cytokine abundance in placental tissues: evidence of inflammatory
activation in gestational membranes with term and preterm parturition /
J.A. Keelan [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. – 1999. – Vol. 181, N 6. – P.
1530–1536.
24.Enriquez R., Wu P., Griffin M.R., Gebretsadik T. et al. Cessation of
asthma medication in early pregnancy // Am J Obstet Gynecol. 2006. Vol.
195, N 1. P. 149–53.
25. Global
Strategy for Asthma Management and Prevention. Global
Initiative for Asthma (GINA). Updated 2014 // www.ginasthma.com
26.GluckJ.C.,GluckP.A. Asthma controller therapy during pregnancy//AmJ
Obstet Gynecol. 2012. Vol. 324.
27.Identification of placental cytokine-producing cells in term and preterm
labor / A. Steinborn [et al.] // Obstet. Gynecol. – 1998. – Vol.91, N3. – P.
329–335.
42
28.Juniper, E.F. Effect of pregnancy on asthma: a systematic review and
metaanalysis / E.F. Juniper, M.T. Newhouse // Asthma and immunological
diseases in pregnancy and early infancy. – New York. – 1993. – P.404427.
29.Male, D. Immunology: an illustrated outline. 5th edition. / D. Male // [S.
l.]: Garland Science, Taylor and Francis Group, LLC, 2014. – 147 p
30.Martino, D., Epigenetics and prenatal influences on asthma and allergic
airways disease / D. Martino, S. Prescott // Chest. – 2011. – Vol. 139, N 3.
– P. 640-647
31.Maternal Transmission of Resistance to Development of Allergic Airway
Disease / A.P. Matson [et al.] // J. Immunol. – 2007. – Vol. 179, N 2. – P.
1282-1291
32.Murphy V.E., Namazy J.A., Powell H. et al. A meta-analysis of adverse
perinatal outcomes in women with asthma // BJOG. — 2011.
33.Murphy V.E., Wang G., Namazy J.A. et al. The risk of congenital
malformations, perinatal mortality and neonatal hospitalisation among
pregnant women with asthma: a systematic review and meta-analysis //
BJOG. — 2013.
34.Nathan R.A. Philip J. Thompson et al. Taking Aim at Asthma Around the
World: Global Results of the Asthma Insight and Management Survey in
the Asia-Pacific Region, Latin America, Europe, Canada, and the United
States // J ALLERGY CLIN IMMUNE 2015 N1
35.Pregnancy and asthma // Asthma Management Handbook. Melbourne,
National Asthma Council Ltd. – 2006. – P. 101–103.
36.Schatz M., Zeiger R.S. Improving asthma outcomes in large populations //
J. Allergy Clin. Immunol. — 2011.
37.Schatz, M. Asthma and pregnancy / M. Schatz // The Lancet. – 1999. –
Vol. 353, N 9160. – P. 1202–1204
43
38.Schatz, M. Clinical practice. Asthma in pregnancy/ M. Schatz, M.P.
Dombrowski // New Engl. J. Med. – 2009. – Vol. 360, N 18. – P. 1862–
1869.
39.Tamási, L. Asthma in pregnancy – Immunological changes and clinical
management / L. Tamási, I. Horváth, A. Bohács // Resp. Med. – 2011. –
Vol. 105, N 2. – P. 159- 164.
40.The epidemiology of asthma during pregnancy: prevalence, diagnosis, and
symptoms / H.L. Kwon [et al.] // Immunol. Allergy Clin. North Am. –
2006. – Vol.26, N 1. – P.29-62
41.The risk of maternal and placental complications in pregnant women with
asthma: a systematic review and meta-analysis / G. Wang [et al.] // J.
Matern. Fetal Neonatal Med. – 2014. – Vol. 27, N 9. – P. 934-942.
42.Vambergue, A. Consequences of gestational and pregestational diabetes
on placental function and birth weight / A. Vambergue, I. Fajardy // World
J. Diabetes. – 2011. Vol. 2, N 11. – P. 196-203.
43.Wen, S.W. Adverse outcomes in pregnancies of asthmatic women: results
from a Canadian population / S.W. Wen, K. Demissie, S. Liu //
Ann.Epidemiol. – 2001. – Vol. 11, N 1. – P. 7-12.
44. Young,
B.C. Pathogenesis of preeclampsia / B.C. Young, R.J. Levine, S.A.
Karumanchi // Ann. Rev.Pathol. – 2010. – N 5. – P. 173–192.
44
Отзывы:
Авторизуйтесь, чтобы оставить отзыв