МИНИСТЕРСТВО НАУКИ И ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ РОССИЙСКОЙ
ФЕДЕРАЦИИ
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ
ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ
«БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ»
ИНЖЕНЕРНЫЙ ФАКУЛЬТЕТ
КАФЕДРА ТЕХНИЧЕСКОЙ ХИМИИ И МАТЕРИАЛОВЕДЕНИЯ
ВЫПУСКНАЯ КВАЛИФИКАЦИОННАЯ РАБОТА
ПО ПРОГРАММЕ БАКАЛАВРИАТА
СМЕТАНИНА НАТАЛЬЯ ВИТАЛЬЕВНА
ПРЕВРАЩЕНИЕ ПЕРЕКИСНЫХ ПРОДУКТОВ ОЗОНОЛИЗА АЛКЕНОВ
ПОД ДЕЙСТВИЕМ ГИДРАЗИДОВ КАПРИНОВОЙ И БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТ
Выполнил:
Студент(ка) 4 курса очной формы обучения
Направление подготовки (специальность)
04.03.02 «Химия, физика, механика материалов»
Направленность (профиль)
«Медицинские и биоматериалы»
.
Руководители:
с.н.с. лаборатории биорегуляторов насекомых
УфИХ РАН, к.х.н. Мясоедова Ю. В.
к.х.н., доцент кафедры ТХиМ Ямансарова Э.Т.
УФА-2020
СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ .............................................................................................................. 3
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР ................................................................................... 5
Характеристика и биологическая активность некоторых гидразонов .................. 5
1.1. Общая характеристика гидразонов .................................................................. 5
1.2. Гидразоны, проявляющие антибактериальную активность ............................ 6
1.3. Гидразоны, проявляющие противотуберкулезную активность .................... 21
1.4. Гидразоны, проявляющие противогрибковую активность ........................... 25
2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ ................................................................... 30
2.1. Очистка и подготовка растворителей............................................................. 30
2.2. Общая методика проведения эксперимента. ................................................. 31
2.3. Озонолиз в тетрагидрофуране ........................................................................ 31
2.4. Озонолиз в метаноле ....................................................................................... 32
2.5. Озонолиз в CH2Cl2 ........................................................................................... 32
3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ...................................................................... 36
ВЫВОДЫ................................................................................................................ 41
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ ........................... 42
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ...................................................................................... 44
2
ВВЕДЕНИЕ
Гидразоны – огромный класс соединений, содержащих группу -NHN=CH-, присутствующую во многих биологически активных молекулах и
отвечающую за их различные фармацевтические свойства, такие как
антибактериальная,
противотуберкулезная,
противогрибковая,
противоопухолевая,
противовоспалительная,
противосудорожная,
противовирусная активность и антипротозойное действие. Поэтому синтез
новых гидразонов из различных субстратов и с различными заместителями, а
также оценка их биологической активности является актуальным направлением
современной органической химии.
С другой стороны, большой интерес представляют вещества, выделяемые
из возобновляемого растительного сырья. Так, распространенные по всему
миру хвойные растения семейства сосновых Pinaceae дают множество
полезных веществ, в том числе терпены и терпеноиды, которые находят
применение в синтезе веществ с полезными свойствами. α-Пинен и 3-карен –
это бициклические монотерпеновые соединения с эндоциклической
тризамещенной двойной связью. Удобным и эффективным методом
функционализации ненасыщенных соединений является их озонолитическое
расщепление.
Целью данной работы является озонолитический синтез новых
ацилгидразонов – производных каприновой и бензойной кислот – исходя из (-)α-пинена и (+)-3-карена.
В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:
1. Изучение превращений пероксидных продуктов озонолиза (+)-3карена и (-)-α-пинена под действием гидразидов каприновой и
бензойной кислот в метаноле.
2. Синтез новых диацилгидразонов озонолизом (+)-3-карена и (-)-αпинена в апротонных растворителях (СH2Cl2, ТГФ) с последующей
обработкой пероксидных продуктов гидразидами каприновой и
бензойной кислот.
В результате проведенного исследования было установлено, что при
восстановлении пероксидных продуктов, полученных озонолизом (-)-α-пинена
и (+)-3-карена в метаноле, гидразидами каприновой и бензойной кислот
образуются соответствующие кетоэфиры. В СH2Cl2 или ТГФ аналогичные
превращения приводят к образованию диацилгидразонов, полученных в
3
индивидуальном виде или в смеси с соответствующими кетокислотами.
Показано, что диацилгидразоны каприновой кислоты преимущественно
образуются в CH2Cl2, а бензойной – в ТГФ.
4
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
Характеристика и биологическая активность некоторых гидразонов
1.1. Общая характеристика гидразонов
Гидразоны – класс органических соединений, которые привлекают
внимание химиков и медиков, так как они содержат азометиновую группу (NH-N=CH-), связанную с карбонильной группой, отвечающей за их различные
фармацевтические свойства и делает возможным синтез различных
гетероциклических каркасов [1], таких как 1,3,4-оксадиазолины [2], азетидин-2оны [3], кумарины [4], 1,3-тиазолидин-4-оны [5,6] и 1,3-бензотиазин-4-оны [7].
Основным способом синтеза гидразонов является нагревание
производных гидразина, в том числе гидразидов карбоновых кислот, с
различными альдегидами или кетонами в органических растворителях, таких
как метанол, этанол, или бутанол [5-6,8-10].
Молекулярная структура синтезированных производных может быть
легко подтверждена различными спектральными методами. В ИК спектрах для
них наблюдаются три характерные полосы: пики около 1550 см-1 соответствуют
присутствию
группы
C=N,
карбонильная
группа
(C=O)
дает
характеристическую полосу около 1650 см-1, NH-группу можно найти в области
около 3050 см-1. В спектрах ЯМР 1H гидразид-гидразонов можно наблюдать
характерный синглетный сигнал в диапазоне δ 8–9 м.д. и второй синглетный
сигнал около δ 10–13 м.д., что соответствует =CH и NH-группам. В спектрах
ЯМР 13C сигнал для группы =CH обычно появляется около δ 145–160 м.д.,
тогда как в диапазоне δ 160–170 м.д. можно наблюдать сигнал для
карбонильной группы (C=O) [4, 9-10].
В последние годы многие биологически важные производные гидразонов
с рядом функциональных групп были синтезированы из различных
карбонильных соединений. Было обнаружено, что они обладают
противоопухолевым
[11-14],
противовоспалительным
[15],
противосудорожным [16], противовирусным [17] и антипротозойным [18]
действием. Наиболее часто в научной литературе встречается антимикробная
активность данного класса соединений. Кроме того, широко используются
химиотерапевтические агенты, такие как нитрофуразон [19], фуразолидон [2021] и нитрофурантоин [22-23], которые содержат типичный гидразид5
гидразоновый фрагмент или гидразид-гидразоновый фрагмент, в котором
карбонильная группа и атом азота включены в 1,3-оксазолидин-2-он или
имидазолидин-2,4-дионовое кольцо (рис. 1).
O
O2N
N
O
O2N
O
NH2
NH
O
N
N
O
A
B
O2N
O
N
O
N
NH
O
C
Рис. 1 Химическая структура лекарственных средств, содержащих гидразоновый
фрагмент: нитрофуразон (А), фуразолидон (В) и нитрофурантоин (С)
1.2. Гидразоны, проявляющие антибактериальную активность
Поиск эффективных и нетоксичных химиотерапевтических агентов попрежнему является очень важной проблемой из-за увеличения числа
мультирезистентных бактериальных штаммов [24]. Лечение бактериальных
инфекций вызывает сложности у пациентов с нарушенной иммунной системой
или с другими сопутствующими заболеваниями [25]. Известно, что некоторые
используемые в настоящее время антибактериальные агенты содержат
гидразоновый фрагмент [19-23] (рис. 1). В связи с этим целесообразно искать
новые антибактериальные средства среди различных производных гидразона.
Результаты скрининга in vitro синтезированных производных
бензимидазола, которые содержат гидразоновый фрагмент, показали, что
некоторые из соединений обладают
значительной антимикробной
активностью[26]. Среди синтезированных производных соединения 1 и 2
оказывали бактерицидное действие на рост S. typhimurium в два раза выше (для
1 MIC = 6,25 мкг/мл) или равное (для 2 MIC = 12,5 мкг/мл) активности
хлорамфеникола, использованного в качестве положительного контроля, MIC
которого равна 12,5 мкг/мл (рис. 2).
6
R
O
N
H
N
N
NH
Рис. 2 Бензимидазолы, проявляющие интересную активность в отношении S.
typhimurium. R = Cl (1); Br (2).
Активность этих соединений против других грамотрицательных
бактериальных штаммов, таких как E. coli, P. vulgaris, K. pneumoniae или P.
aeruginosa, была хорошей (MIC = 25–100 мкг/мл). Активность
грамположительных бактерий оценивали по четырем штаммам: L.
monocytogenes, S. aureus, E. faecalis и B. subtilis. Наилучшая активность, равная
активности хлорамфеникола, была обнаружена в отношении E. faecalis (MIC =
12,5 мкг/мл). По сравнению с другими грамположительными бактериальными
штаммами активность синтезированных соединений 1 и 2 была хорошей или
умеренной (MIC = 25–200 мкг/мл) [26].
В другом исследовании авторы статьи [27] синтезировали новые
гидразоны желчной кислоты и проверили их на антибактериальную активность
в отношении трех грамотрицательных и трех грамположительных
бактериальных штаммов (рис. 3).
H
OH
H H
HO
H3C H
O
CH3
OH H C
3
N N
H
R
Рис. 3 Новые производные желчной кислоты с гидразоновым фрагментом. R = 4ClC6H4 (3); 4-BrC6H4 (4); 4-NO2C6H4 (5); 3-ClC6 H4 (6); 4-Cl-3-NO2C6H3 (7)
Активность производных (3–7) в отношении E. coli была высокой (MIC =
3,91–7,81 мкг/мл), но слабее, чем у контрольного соединения – цефиксима.
Интересно, что ни одно из протестированных соединений не проявляло какойлибо активности в отношении P. aeruginosa и E. aerogenes. В свою очередь,
активность против грамположительной бактерии E. faecalis для соединений 3 и
6, 4 и 7 и 5 была почти в 16, 8 и 4 раза выше, соответственно, чем активность
цефаклора и цефиксима. Значения MIC для тестируемых соединений против
7
двух других грамположительных бактерий S. aureus и B. megaterium также
были хорошими, их можно сопоставить с химиотерапевтическими средствами,
используемыми в качестве контроля (табл. 1) [27].
Таблица 1
Результаты антибактериального скрининга in vitro гидразонов 3-7
№
MIC (мг/мл)
соедине
Грамотрицательн
ния
ые бактерии
Грамположительные бактерии
E. coli
S. aureus
E. faecalis
B. megaterium
3
3.91
62.5
1.96
31.25
4
3.91
62.5
3.91
7.82
5
7.81
31.25
7.82
31.25
6
3.91
31.25
1.96
31.25
7
7.81
31.25
3.91
31.25
Цефакл
неактивен
31.25
31.25
31.25
1.96
31.25
31.25
неактивен
ор
Цефикс
им
Авторы [28] оценили новые гидразоны 4-хлорфенилсульфониловой
кислоты на антибактериальную активность in vitro. Исследуемые соединения
(8, 9 и 10) показали умеренную или слабую антибактериальную активность на
основе измерения зоны ингибирования роста (ZOI = 10–21 мм) против двух
грамположительных (B. subtillis и S. aureus) и двух грамотрицательных (E. coli
и S. typhi) бактериальных штаммов (рис. 4). В качестве контроля использовали
ампициллин натрия (ZOI = 20–24 мм).
R
O
Cl
S
N N
H
O
O
Рис. 4 Гидразоны 4-хлорфенилсульфоновой кислоты с антибактериальной
активностью. R = 3-OCH3-C6H4 (8); 3-OH-C6H4 (9); 4-OH-3OCH3-C6H3 (10)
8
Наилучшая антибактериальная активность была продемонстрирована
соединением 8 (ZOI = 21 мм) против S. aureus (контрольный ZOI = 22 мм) и
соединением 10 (ZOI = 21 мм) против E. Coli (контрольный ZOI = 20 мм) (табл.
2) [28].
Таблица 2
Результаты исследований антибактериальной активности in vitro
производных 4-хлорфенилсульфониловой кислоты
№ соединения
R
Зона ингибирования роста (мм)
Грамотрицатель
Грамположител
ные бактерии
ьные бактерии
B.
S.
subtilis
aureus
E. coli
S. typhi
Грибы
C.
A.
albican niger
s
8
3-OCH3-
19
21
10
10
31
20
C6H4
9
3-OH-C6H4
17
20
11
14
26
21
10
4-OH-3-
19
16
21
19
26
18
24
22
20
21
–
–
–
–
–
–
30
22
OCH3-C6H3
Ампициллин
натрия
Клотримазол
«–» – непригоден
Среди
аналогов
изоникотиноилгидразида,
которые
были
синтезированыавторами статьи [29], соединение 11 оказалось наиболее
сильным антибактериальным средством. Это производноес ZOI = 16 мм
обладает сходной антибактериальной активностью ампициллина, ZOI которого
15 мм, против S. aureus (рис. 5).
9
O
N
N N
H
O
N
S
11
Рис. 5 Аналог изоникотиноилгидразида со значительной активностью в отношении S.
aureus
Активность в отношении других грамположительных (B. cereus) и
грамотрицательных бактерий (E. coli, S. thyphimurium, P. mirabilis и S. enterica)
была хорошей или умеренной (ZOI = 12–17 мм) по сравнению с
химиотерапевтическими средствами, взятыми в качестве контроля:
ампициллин, ципрофлоксацин, гентамицин и котримоксазол [29]. В другом
исследовании индолы, содержащие гидразоновый фрагмент (12, 13),
синтезированные авторами [30], показали также хорошую или умеренную
активность (MIC = 50–100 мкг/мл) против тестируемых бактериальных
штаммов (рис. 6).
OCH3
N
N
H
N
N
H
N
O
O
N
N
H3C
H3C
12
13
Рис. 6 Индолы, содержащиегидразоновый фрагмент
Авторы статьи [31] синтезировали ипровели оценку антимикробных проб,
а также проводили исследования QSAR для двадцати 3-этокси-4гидроксибензилиден-4-нитробензилиденгидразидов. Семь новых соединений
(14–20)
продемонстрировали
наиболее
высокую
антибактериальную
активность, по сравнению с ципрофлоксацином, используемый в качестве
контроля, против S. aureus, B. subtilis и E. coli (рис. 7) [31].
10
O
R
H N
N
R1
R5
R2
R4
R3
№
R
R1
R2
R3
R4
R5
14
CH3(CH2)9CH2-
H
OEt
OH
H
H
15
CH3(CH=CH)2-
H
OEt
OH
H
H
16
CH3(CH2)9CH2-
H
H
NO2
H
H
17
CH3(CH=CH)2-
H
H
NO2
H
H
соединения
X2
X1 O
X3
Y
X4
№
R5
N
H
N
R1
R4
R2
X5
R3
Y
X1
X2
X3
X4
X5
R1
R2
R3
R4
R5
18
CH=CH
H
H
H
H
H
H
H
NO2
H
H
19
–
H
CH3
H
H
H
H
H
NO2
H
H
20
–
H
H
CH3
H
H
H
H
NO2
H
H
соединения
Рис. 7 Новые 3-этокси-4-гидроксибензилиден-4-нитробензилиденгидразид-гидразоны
со значительной антибактериальной активностью
Два производных 1,2-дигидропиримидина (21, 22), синтезированные
авторами [32], имели значительную антибактериальную активность в
отношении группы грамположительных бактерий, включая B. subtilis, S. aureus
и M. luteus, и грамотрицательных бактерий, таких как E. coli и P. picketti (рис.
8). Значения MIC против данных бактериальных штаммов находились в
11
диапазоне от 0,08 до 1 мкг/мл, что можно оценить как очень сильную
антибактериальную активность.
O
S
O
N
O
O
O
N
H
N
N
H
NH
N
H
O
O
NH
O
H3C
N
H
CH3
21
O
22
Рис. 8 Производные 1,2-дигидропиримидина с антибактериальной активностью
Самое низкое значение MIC было представлено соединением 21 против
M. luteus (MIC = 0,08 мкг/мл) [32].
Авторы статьи [33] синтезировали новые гидразоны конденсацией 2,4диарил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-9-онов с гидразидом 4-аминобензойной
кислоты (рис. 9).
NH2
O
N
N
H
N
R
H
R
Рис. 9 Новые гидразоны, полученные из гидразида 4-аминобензойной кислоты. R = Br
(23); Cl (24); ОСН3 (25)
Полученные соединения были исследованы на антибактериальную
активность
in
vitro
против
восьми
бактериальных
штаммов
(грамотрицательных: S. thypimurium, E.coli, V. cholerae, S. typhi, P. aeruginosa и
K. pneumonia и грамположительных: B. subtilis и S. aureus). Среди
синтезированных производных два соединения 23 и 24 показали хорошую или
12
умеренную активность против всех бактериальных штаммов (MIC = 50-200
мкг/мл) (табл. 3) [33].
Таблица 3
Результаты антибактериального скрининга in vitro производных
гидразида 4-аминобензойной кислоты
№ соединения
MIC (мг/мл)
Грамотрицательные бактерии
Грамположитель
ные бактерии
S.
E.
typhim
coli
urium
V.
S.
chole typhi
rae
P.
K.
B.
S.
aerugi
pneu
subtilis
aureus
nosa
monia
e
23
200
100
200
50
50
200
200
50
24
200
50
100
200
100
200
50
50
Стрептомицин
25
50
50
25
50
20
12.5
25
В другом исследовании авторы[34] получили серию гетеробициклических
метилтиадиазолгидразонов и изучили их активность in vitro против
грамположительных
и
грамотрицательных
бактерий.
Активность
синтезированных соединений 26 и 27 (рис. 10)в отношении B. subtilis была в
два раза выше, чем активность стрептомицина, который использовали в
качестве положительного контроля.Активность соединений 26 и 27 против S.
aureus была хорошей (MIC = 25–50 мкг/мл).
O
CH3
NH
S
N
N
N
N
R
H
R
Рис. 10 Метилтиадиазолы со значительной активностью в отношении B. Subtilis
R = F (26); Br (27)
13
По отношению к грамотрицательным бактериям соединения 26, 27 также
проявили высокую активность: выше, чем активность стрептомицина в два раза
против K. peneumoniae, а против P. aeruginosa, соединение 27 показало
активность, равную стрептомицину (MIC = 12,5 мкг/мл). Активность
ингибирования роста E.coli также была в два раза выше (MIC = 12,5 мкг/мл) по
сравнению с контролем (MIC = 25 мкг/мл) [34].
Авторы статьи [35] синтезировали ряд новых производных имидазола,
содержащих гидразоновый фрагмент, и проверили их на антибактериальную
активность в отношении группы бактериальных штаммов. Два из
синтезированных соединений (28 и 29) показали лучшую активность в
отношении S. epidermidis ATCC 12228 (MIC = 4 мкг/мл) (рис. 11).
NO2
O
ON+
N
HN
NO2
O
N
ON+
O
CH3
N
28
N
HN
O
CH3
29
Рис. 11 Новые производные имидазола, содержащиегидразоновый фрагмент
Активность данных соединений против бактерии S. epidermidis ATCC
12228была в два раза выше, чем активность нитрофурантоина (MIC = 8 мкг/мл).
Значения MIC против других бактериальных штаммов (S. aureusATCC 6538, S.
aureus ATCC 29213 и S. aureus ATCC 29213) также были низкими и составили
от 11 до 27 мкг/мл[35].
Инфекция, вызванная P. aeruginosa, является серьезной проблемой,
особенно для пациентов со слабой иммунной системой, в связи с чем, авторы
[36] осуществили синтезгидразонов 2,5-дифторбензойной кислоты (рис. 12).
14
F
O
F
O
Cl
HN
N
R
Рис. 12 Новые производные 2,5-дифторбензойной кислоты. R = 4-CF3 (30); 2-CF3 (31);
2,4-диF (32)
Среди новых производных соединение 30 показало лучшую активность
(ZOI = 21 мм) против P. aeruginosa MTCC 424, чем ампициллин, используемый
в качестве контроля (ZOI = 20 мм). Два других синтезированных соединения
(31, 32) показали достаточно хорошую активность (ZOI = 21–24 мм) в
отношении E.coli MTCC 443, S. aureus MTCC 96 и S. pyogenes MTCC 442.
Активность данных соединений оказалась выше или сопоставима с
активностью ампициллина (ZOI = 19–22 мм), взятого за контроль (табл. 4) [36].
Таблица 4
Измеренные зоны ингибирования роста гидразонов 2,5-дифторбензойной
кислоты
№ соединения
Зона ингибирования роста (мм)
Грамотрицательные
Грамположительные
бактерии
бактерии
E. coli
P. aeruginosa
S. aureus
S. pyogenes
MTCC 443
MTCC 424
MTCC 96
MTCC 442
30
24
21
22
21
31
23
22
24
21
32
24
21
23
21
Ампициллин
22
20
21
19
Авторы статьи [37] синтезировали новые гидразоны никотиновой
кислоты конденсацией гидразида никотиновой кислоты с различными кетонами
(рис. 13).
15
O
O
N
H
N
CH3
N
H N
CF3
N
N
33
34
Рис. 13 Новые гидразоны никотиновой кислоты
Полученные производные подвергали скринингу in vitro на
антибактериальную активность в отношении грамположительных и
грамотрицательных бактерий. Результаты антимикробного анализа показали,
что синтезированные производные обладают хорошей антибактериальной
активностью в отношении грамотрицательных бактериальных штаммов.
Особенно сильной активностью против P. aeruginosa обладали соединения 33 и
34(MIC = 0,22 и 0,19 мкг/мл, соответственно). Активность этих соединений
против K. pneumoniae также была высокой (33: MIC = 3,12 мкг/мл, 34: MIC =
14,00 мкг/мл). Ингибирующая активность данных производных в отношении
грамположительных бактерий S. pneumoniae (33: MIC = 3,12 мкг/мл) и против S.
aureus (34: MIC = 7,03 мкг/мл) также была значительна[37].
Авторы [38] синтезировали новые гидразоновые производные 4-(4хлорфенил)циклогексанкарбоновой
кислоты,
которые
могут
быть
использованы в качестве потенциальных антибактериальных агентов (рис. 14).
Cl
O
N
H
N
R
Рис. 14. Новыегидразоновые производные 4-(4-хлорфенил)-циклогексанкарбоновой
кислоты. R = 2,4-диF-C6H3 (35); 2,6-диF-С6Н3 (36); 3,4-диF-C6H3 (37)
Некоторые из полученных соединений (35, 36 и 37) показали хорошую
антибактериальную активность (MIC = 32-64 мкг/мл) против панели из четырех
бактериальных штаммов, а именно S. aureus, B. subtilis, E. coli и P. aeruginosa
(табл. 5).
16
Таблица 5
Результаты скрининга in vitro производных 35-37
№ соединения
MIC (мг/мл)
Грамположительные
Грамотрицательные
бактерии
бактерии
S. aureus
B. subtilis
E. coli
P. aeruginosa
35
64
64
32
32
36
64
64
32
32
37
64
64
32
32
Ципрофлоксацин
5
5
5
5
К сожалению, значения MIC синтезированных соединений были выше,
чем активность ципрофлоксацина – антибиотика, используемого в качестве
контроля [38].
2-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-уксусная кислота была использована в
качестве исходного материала для синтеза новых гидразоновых производных
[39]. Среди ряда синтезированных производных два (38 и 39) обладали
интересной антибактериальной активностью, измеренной по диаметру зоны
ингибирования роста по отношению к двум грамотрицательным (E. coli и P.
aeruginosa) и двум грамположительным (S .aureus и S. pyogenes) штаммам
бактерий (рис. 15). Соединения (38 и 39), согласно полученным результатам
антимикробной активности, имели такие же значения зоны ингибирования (ZOI
= 19-22 мм), что и ампициллин, использованный в качестве положительного
контроля (ZOI = 19-22 мм) [39].
O
O
H
N N
O
OCF3
N
H
N
O
O
39
38
Рис. 15 Производные 2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-уксусной кислоты с
интересными антибактериальными свойствами
17
В исследовании, осуществленном авторами статьи [40], были
синтезированы новые производные гидразона анакардиновой кислоты и
подвергнуты антибактериальному скринингу. Полученные соединения были
протестированы в отношении двух грамположительных (S. aureus и S. pyogenes)
и двух грамотрицательных (P. aeruginosa и E. coli) бактериальных штаммов
(рис. 16).
R
OH
O
H N
N
CH3
Рис. 16 Новые производные анакардиевой кислоты.
R = 3,4-диОСН3 (40); 3,4,5-триОСН3 (41); 4-SO2CH3 (42)
Антибактериальную
активность
оценивали
измерением
зоны
ингибирования роста. Антимикробный анализ показал, что три из
синтезированных производных (40, 41 и 42) обладали лучшей
антибактериальной активностью (ZOI = 20-24 мм), чем активность
ампициллина, поскольку их зоны ингибирования были больше, чем у
контрольного антибиотика (ZOI = 18-20 мм) (табл. 6) [40].
Таблица 6
Зона ингибирования роста тестируемых производных 40-42
№ соединения
Зона ингибирования роста (мм)
Грамотрицательн
Грамположитель
ые бактерии
ные бактерии
P.
E.
S.
aeruginosa
coli
40
24
23
21
41
22
22
42
23
Ампициллин
Гризеофульвин
S.
Грибы
C.
A.
albicans
niger
22
11
12
20
21
18
23
22
20
20
18
20
20
20
18
19
–
–
–
–
–
–
24
28
aureus pyogenes
«–» – непригоден
18
Авторы [41] синтезировали ряд новых производных пексацина и оценили
их антибактериальную активность in vitro против четырех грамположительных
бактериальных штаммов и двух грамотрицательных бактериальных штаммов
методом диффузии в агаре (рис. 17).
O
F
N
H
N
H3C
N
O
N
H
N
H3C
R
Рис. 17 Новые производные пексацина.R = 2,6-диСl (43); 4-NO2 (44); 3,4,5-триОСН3
(45); 5-Br-2-OH (46); 2,5-диОСН3 (47); 3-ОН (48)
На основании данных измерения зоны ингибирования роста анализ
антибактериальной активности показал, что соединения 46 и 47 (ZOI = 24 и 26
мм соответственно) обладали более высокой антибактериальной активностью
по сравнению с ципрофлоксацином (ZOI = 23 мм) против B. sphaericus. Против
другого штамма B. subtilis соединение 47 имело большую зону ингибирования
(ZOI = 23 мм), чем вещество, принятое за контроль (ZOI = 22 мм). Соединение
47 также показало более высокую активность против P. aeruginosa (ZOI = 25
мм), чем ципрофлоксацин (ZOI = 21 мм) (табл. 7) [41].
Таблица 7
Измеренные зоны ингибирования роста производных пексацина
№ соединения
Зона ингибирования роста (мм)
Грамположительные бактерии
Грамотрицательные
бактерии
S.
B.
B.
M.
P.
P.
aureus
sphaericus
subtilis
luteus
aeruginosa
vulgaris
43
20
15
16
30
15
10
44
18
16
15
20
14
11
45
19
22
17
15
21
12
46
19
24
15
12
14
16
47
18
26
23
15
25
17
19
48
21
21
16
14
14
15
Ципрофлоксацин
20
23
22
18
21
17
Новые производные 1,2,3-триазолкарбогидразида, синтезированные
авторами статьи [42], были протестированы против четырех штаммов бактерий
(рис. 18).
N
N
N N
H
N
R
O
N
N
R=
N
;
;
N
;
N
49
N
51
50
52
Рис. 18 Производные N-замещенного-1-бензил-1Н-1,2,3-триазолкарбогидразида с
потенциальной антибактериальной активностью
Измеренные зоны ингибирования роста для полученных соединений
были аналогичны зонам ципрофлоксацина, который использовали в качестве
контроля. В случае соединения 50 его зона ингибирования против S. aureus
MTCC 96 (ZOI = 23 мм) была больше, чем для контрольного соединения (ZOI =
22 мм). Аналогичная ситуация для соединений 49 и 52, их зоны ингибирования
(ZOI = 23 мм) были больше, чем для ципрофлоксацина (ZOI = 22 мм) против S.
pyogenes MTCC 442 (табл. 8) [42].
Таблица 8
Значения зоны ингибирования роста производных 49-52
№ соединения
Зона ингибирования роста (мм)
Грамположительные
Грамотрицательные
бактерии
бактерии
S. aureus
S. pyogenes
E. coli MTCC
P. aeruginosa
MTCC 96
MTCC 442
443
MTCC 424
49
21
23
27
26
50
23
22
26
25
20
51
22
21
25
26
52
22
23
24
23
Ципрофлоксацин
22
22
28
27
Авторы [43] получили новые производные бензогидразида и проверили
их антибактериальную активность in vitro (рис. 19).
F
N
S
O
H 3C
N N
N
O
O
R
Рис. 19 Бензогидразидные производные с интересной антибактериальной
активностью. R = OH (53); 3,4,5-триОСН3 (54)
Наибольшую активность, но слабее, чем у взятого за контроль
стрептомицина, показали соединения 53 и 54 против грамположительных
бактерий: S. aureus MTCC 902 и B. subtilis MTCC 441 (ZOI = 18-21 мм) и
грамотрицательных бактерий: E.coli MTCC 2692 и P. aeruginosa MTCC 2453
(ZOI = 5–13 мм) [43].
1.3. Гидразоны, проявляющие противотуберкулезную активность
Несмотря на то, что туберкулез является поддающимся лечению
заболеванием и излечимым, он все еще остается основной причиной смерти и
заболеваний по данным статьи [44], что подтверждает актуальность поиска и
разработки новых противотуберкулезных средств. Обзор научной литературы
показывает, что несколько гидразонов, синтезированных в течение последних 6
лет, обладают хорошей противотуберкулезной активностью [45]. Кроме того,
согласно статье [46] 2-гидрокси-1-нафтальдегид-изоникотиноилгидразон может
действовать как новый ингибитор метионин-аминопептидаз из M. tuberculosis.
21
Среди ряда гидразонов, синтезированных авторами [47], соединения 5558 показали значения MIC от 1,5 до 12,5 мкг/мл, что указывает на их
достаточно высокую активность в отношении M. tuberculosis (рис. 20) [47].
N
O
N
N
H
N
O
N
N
H
N
N
H
N
N
56
55
S
O
N
H
N N
H
H
N N
N N
N
N
N
O
O
58
57
Рис. 20 Гиразоны с интересной противотуберкулезной активностью
Авторы статьи [48] протестировали на противотуберкулезную активность
ряд новых гидразонов 59-62 5-нитро-2-фуроевой кислоты. Новые соединения
получали реакцией конденсации 5-нитро-2-фуроидного гидразида с
соответствующими альдегидами и кетонами (рис. 21).
F3C
O
N N
H
O
NO2
N
H N
O
O
NO2
O
NO2
59
O
N
H N
60
CH3
O
O
N
H N
CH3
O
NO2
NO2
NO2
Br
62
61
Рис. 21 Новые производные 5-нитро-2-фуроевой кислоты с сильной
противотуберкулезной активностью in vitro
22
Скрининг полученных соединений 59–62 in vitro выявил высокую
противотуберкулезную активность. Причем самые лучшие значения выявлены
для соединений 59 и 60: значения MIC составили 4,76 и 2,65 мкМ,
соответственно (для сравнения значения MIC известных противотуберкулезных
препаратов – изониазида (0,72 мкМ) и рифампицина 0,48 мкМ)) [48].
Новые тиомочевины, содержащие гидразоновый фрагмент, были
синтезированы и протестированы против M. tuberculosis H37Rv (ATCC 27294)
авторами [49] (рис. 22).
R1
H
N
R2
H
N
H N
N
O
S
№ соединения
R1
R2
63
F
C6H5
64
F
4-OCH3-C6H4
65
F
CH2C6H4
66
F
4-Br-C6H4
67
F
4-Cl-C6H4
68
F
4-F-C6H4
69
F
4-CH3-C6H4
70
CF3
C6H5
71
CF3
4-OCH3-C6H4
72
CF3
4-Br-C6H4
73
CF3
4-Cl-C6H4
74
CF3
4-F-C6H4
75
CF3
4-CH3-C6H4
Рис. 22 Новые тиомочевины с активностью против M. tuberculosis H37Rv
В противотуберкулезных анализах эти соединения показали более низкую
активность (MIC > 6,25 мкг/мл), чем рифампицин, используемый в качестве
контроля [49].
В исследовании авторов [50] была проведена оценка антибактериальной
активности in vitro 23-х гидразонов, синтезированных из изоникотинового
23
гидразида, в отношении одного штамма M. tuberculosis, чувствительного к
изониазиду и трех клинических изолятов, устойчивых к изониазиду (рис. 23).
OCH3
H
N N
O
N
Рис. 23 Гидразон, полученный из изоникотинового гидразида
Интересно, что 13 производных показали хорошую активность против
устойчивых к изониазиду штаммов. Наилучшая активность (лучше, чем у
изониазида в отношении штамма, чувствительного к изониазиду) показало
соединение 76 (MIC = 0,98 мкг/мл) [50].
Авторы статьи [51] оценили ряд производных индола, содержащих
гидразоновый фрагмент, на противотуберкулезную активность in vitro (рис. 24).
F
R
H
N N
N
H
O
Рис. 24 Производные индола с противотуберкулезной активностью. R = H (77); СН3
(78); C2H5 (79); C3H7 (80); C6H5 (81)
Антимикобактериальную активность проверяли в отношении M.
tuberculosis H37Rv ATCC 27294 с использованием рифампицина в качестве
контроля. Однако синтезированные соединения показали более слабую
активность (MIC > 6,25 мкг/мл), чем эталонное вещество (MIC = 0,125 мкг/мл)
[51].
Авторы [52] разработали и синтезировали ряд производных индола 82-85
и оценили их по двум штаммам M. tuberculosis (H37Rv и CN-40) (рис. 25).
24
O
N
R2
N
H
R1
N
N
H
Рис. 25 Новые производные индола, обладающие значительной противотуберкулезной
активностью. 82: R1 = COOH, R2 = H; 83: R1 = COOC2H5, R2 = H; 84: R1 = COOC2H5, R2 = Cl;
85: R1 = COOC2H5, R2 = CH3
Исходя из полученных результатов, оказалось, что производное 85 с MIC
= 0,05 мкг/мл является наиболее перспективным против штамма M. tuberculosis
H37Rv. Его активность была равна активности изониазида, используемого в
качестве положительного контроля в этом анализе. Кроме того, соединение 85,
в отличие от изониазида, проявило значительную активность в отношении
изониазид резистентного штамма M. tuberculosis CN-40. Другие полученные
производные также продемонстрировали высокую противотуберкулезную
активность (табл. 9) [52].
Таблица 9
Значения MIC для производных индола 82-85
№ соединения
MIC (мг/мл)
M. tuberculosis H37Rv
M. tuberculosis CN-40
82
0.1
10
83
0.15
2-5
84
0.1
2-5
85
0.05
2-5
1.4. Гидразоны, проявляющие противогрибковую активность
Грибковые инфекции по-прежнему остаются серьезной проблемой, хотя
на существует много доступных лекарств [53]. Далее представлены несколько
примеров гидразонов, которые обладают значительной противогрибковой
активностью.
Производные бензимидазола, имеющие гидразоновый фрагмент [26],
также подвергались скринингу на противогрибковую активность против трех
25
видов дрожжей: C. albicans, C. glabrata и C. tropicalis. Активность соединений 1
и 2 против этих грибов была хорошей (MIC = 50-100 мкг/мл). В случае C.
tropicalis MIC синтезированных соединений была равна 50 мкг/мл и оказалась
равной MIC кетоконазола, использованного в качестве контроля [26].
Аналогичное исследование было выполнено авторами [28]. Новые
гидразоны 4-хлорфенилсульфониловой кислоты были синтезированы и
испытаны на противогрибковую активность на основе измерения зоны
ингибирования роста против C. albicans и A. niger. Три из синтезированных
соединений (8, 9 и 10) показали интересную противогрибковую активность по
сравнению с клотримазолом, который был взят в качестве положительного
контроля. В случае соединения 8 противогрибковая активность (ZOI = 31 мм)
была выше, чем активность клотримазола (ZOI = 30 мм) против C. albicans [28].
Соединения, синтезированные авторами статьи [30] (12, 13) были
подвергнуты противогрибковым исследованиям против C. albicans. Выявленная
противогрибковая активность была сильной для обоих соединений (12: MIC =
6,25 мкг/мл и 13: 12,5 мкг/мл), но слабее, чем для флуконазола (MIC = 0,78
мкг/мл) [30].
Производные 23-25 [33] были протестированы на панели из пяти
штаммов грибов, включая C. albicans, F. oxysporum, A. usavus, A. niger и C.
neoformans. Измеренные параметры MIC против этих грибов (MIC = 50-200
мкг/мл) были намного выше, чем активность амфотерицина В, который
использовали в качестве контрольного вещества (MIC = 25-50 мкг/мл), и
активность этих соединений можно оценить как хорошую только против A.
niger (MIC = 50-100 мкг/мл) и как умеренную против других грибов (MIC =
100-200 мкг/мл) (табл. 10) [33].
Таблица 10
Данные исследований in vitro противогрибковой активности производных
23-25
№ соединения
MIC (мг/мл)
C.
F.
albicans oxysporum
A.
A.
C.
flavus
niger
neoformans
23
200
100
100
50
100
24
100
200
100
50
200
25
200
100
50
100
200
AmphotericinB
25
25
50
50
25
26
Новые гетеробициклические метилтиадиазолгидразоны, синтезированные
авторами [34], также были протестированы на противогрибковую активность
против Aspergillus spp. и C. albicans. Активность соединений 26 и 27 в
отношении A.favus и A.niger была в два раза выше (MIC = 12,5 мкг/мл), чем
противогрибковая активность контрольного вещества – флуконазола (MIC = 25
мкг/мл). MIC против C. albicans для синтезированных соединений также были в
два раза выше (MIC = 6,25 мкг/мл), чем значение MIC для флуконазола (12,5
мкг/мл) [34].
Производные гидразона анакардиновой кислоты были подвергнуты in
vitro противогрибковым анализам против C. albicans и A. niger [40]. Три из
полученных соединений (40, 41 и 42) продемонстрировали противогрибковую
активность от хорошей до умеренной (ZOI = 11-20 мм) на основании измерения
зоны ингибирования роста по сравнению с гризеофульвином, использованным
в качестве контроля (ZOI = 24-28 мм) [40].
Пирролидиноны с гидразоновыми фрагментами, синтезированные
авторами [54], показали высокую (86: MIC = 15,6 мкг/мл) или хорошую (87:
31,2 мкг/мл) активность в отношении C. tenuis (рис. 26), тогда как активность в
отношении A. niger была ниже (MIC = 500 мкг/мл) [54].
R
O
H2N
N
H
N N
O
Рис. 26 Пирролидиноны с гидразоновыми фрагментами с противогрибковой
активностью. R = N(CH3)2 (86); Cl (87)
В случае соединений 88 и 89 противогрибковая активность в отношении
C. tenuis и A. niger была намного лучше (рис. 27).
27
Cl
H
N
O
O
N
O
R
NH
O
N
Рис. 27 Гидразоны со значительной противогрибковой активностью в отношении C.
tenuis и A. niger. R = N(CH3)2 (88); Cl (89)
Соединения 88 и 89 против C. tenuis показали значения MIC 1,9 и 0,9
мкг/мл соответственно. Кроме того, против A. nigerсоединение 88 показало
сильную активность (MIC = 3,9 мкг/мл), а соединение 89 – умеренную (MIC =
125 мкг/мл) [54].
Гидразоны бензойной кислоты, синтезированные авторами статьи [55],
показали хорошую противогрибковую активность против Candida spp. (рис.
28).
H
R
H
N
OH
N
O
Рис. 28 Гидразоны бензойной кислоты с противогрибковой активностью. R = H (90);
СН3 (91); ОСН3 (92); Cl (93)
Активность соединений 90–93 была очень сильной (MIC80 = 0,5-4 мкг/мл)
против C. albicans. Также C. glabrataбыла очень чувствительна к полученным
производным бензойной кислоты (MIC80 = 0,5-1,0 мкг/мл) (табл. 11) [55].
Таблица 11
Значения MIC80 гидразонов бензойной кислоты 90-93
№ соединения
MIC80 (мг/мл)
C. albicans
C. glabrata
90
2
1
91
1
1
92
4
0.5
93
0.5
0.5
28
В случае гидразонов 4-нитробензойной кислоты противогрибковая
активность в отношении вышеупомянутых штаммов грибов была наиболее
хорошей (рис. 29).
H
NO2
H
R
N
N
O
OH
Рис. 29 Гидразоны 4-нитробензойной кислоты с противогрибковой активностью.
R = H (94); CH3 (95)
Значения MIC80 для соединений 94 и 95 составили 0,5 мкг/мл против C.
albicans, тогда как для соединения 95 оно было 0,125 мкг/мл против C. glabrata.
Значение MIC80 для соединения 94 против C. glabrata также было очень низким
(MIC80 = 0,5 мкг/мл) [55].
Соединения 96 и 97 – гидразоновые производные 4-гидроксибензойной
кислоты – проявили активность только в отношении C. glabrata (рис. 30).
Значения MIC80 против этого гриба составляли 4 и 1 мкг/мл для соединений 96
и 97 соответственно [55].
H
R
OH
H
N
OH
N
O
Рис. 30 Гидразоновые производные 4-гидроксибензойной кислоты.
R = H (96); CH3 (97)
Вывод. Анализ литературных данных показал, что соединения,
содержащие гидразоновый фрагмент, часто проявляют различные виды
биологически
активности,
например,
антибактериальную,
противотуберкулезную и противогрибковую. Таким образом, синтез новых
соединений с гидразоновым фрагментом и изучение их биологической
активности является актуальной задачей.
29
2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
При проведении исследования использовали оборудование Центра
коллективного пользования «Химия» УфИХ УФИЦ РАН.
ИК спектры снимали с помощью прибора IR Prestige-21 (Fourier
Transform Spectrophotometer – Shimadzu) в тонком слое.
ЯМР спектры записывали на спектрометре Bruker Avance III 500 [рабочие
частоты: 125.47 МГц (13С), 500.13 МГц (1Н)] в CDCl3, в качестве внутреннего
стандарта использовали ТМС (тетраметилсилан).
ГЖХ выполняли на приборе Chrom-5 [длина колонки 1.2 м, неподвижная
фаза – силикон SE-30 (5%) на носителе Chromaton N-AW-DMCS (0.16-0.20 мм),
рабочая температура 50-300ºС], газ-носитель – гелий.
Оптическое вращение измеряли с помощью поляриметра PerkinElmer
241-MC.
Масс-спектры снимали на хромато-масс-спектрометре LCMS-2010 EV
(Shimadzu) (использовали шприцевой ввод образца, элюент – ацетонитрил/вода
в соотношении 95/5, скорость потока 0.1 мл/мин) в режиме регистрации
положительных и отрицательных ионов при потенциале капилляра 4.5 и -3.5
кВ. Температура интерфейса ХИАД 250оС, температура испарителя 230оС,
температура
нагревателя
200 оС. Скорость
потока
небулизирующего
(распыляющего) газа (азот) 1.5 и 2.5 л/мин соответственно для ИЭР и ХИАД.
Контроль за прохождением реакций осуществляли методом ТСХ,
которую проводили на SiO2 марки Sorbfil (Россия). Для колоночной
хроматографии применяли SiO2 (70-230) марки Lancaster (Великобритания).
В работе использовали (-)-α-пинен (ее 86%) «Acros Organics» и (+)-∆3карен (ее 100%), химическая чистота каждого 97%.
Данные элементного анализа соответствовали вычисленным для всех
соединений. Производительность озонатора 40 ммоль О3/ч.
2.1. Очистка и подготовка растворителей
Метанол (т. кип. 64,5 °С). Основной примесью метанола является вода.
Ее большую часть можно удалить с помощью перегонки, что обусловлено не
возможностью образования азеотропных смесей с водой. Для того чтобы
получить очень сухой метанол, необходимо выдерживать растворитель над
молекулярными ситами 3А или 4А, либо пропускать через колонку, которая
заполнена этими ситами, и затем сушить над гидридом кальция. Также
остаточную воду можно удалить с использованием метилата магния
30
последующей схеме: кипятить с обратным холодильником смесь, состоящую из
50 мл метанола, 5 г Mg в виде стружки и 0,5 г сублимированного йода до того
момента, когда раствор обесцветится и прекратится выделение водорода. Затем
нужно добавить 1 л метанола, кипятить с обратным холодильником и
перегонять [56].
Хлористый метилен (т. кип. 40,8 °С). Растворитель необходимо промыть
концентрированной серной кислотой, водным раствором карбоната натрия и
водой, а затем высушить над хлористым кальцием. Чистый сухой хлористый
метилен получают после перегонки над P2O5.
Тетрагидрофуран (т. кип. 66°C). Растворитель обязательно следует
проверять на наличие перекисей и соответствующим образом обрабатывать;
следы перекисей удаляют кипячением 0,5%-ной суспензии Cu2Cl2 в
тетрагидрофуране в течение 30 мин, после чего растворитель перегоняют.
Затем тетрагидрофуран сушат над гранулами КОН, кипятят с обратным
холодильником и перегоняют над литийалюминийгидридом или гидридом
кальция. Такой метод позволяет получить очень сухой растворитель.
2.2. Общая методика проведения эксперимента.
Барботировали озоно-кислородную смесь через раствор 3.6 ммоль алкена
1 или 2 в 20 мл абс. МеОН или ТГФ или CH2Cl2 при 0оС до поглощения 4 ммоль
О3. Реакционную смесь продували аргоном. Добавляли 11 ммоль гидразидов
каприновой 3 или бензойной 4 кислот при 0оС, перемешивали при комнатной
температуредо исчезновения пероксидов (контроль осуществляли с помощью
йод-крахмальной пробы), растворитель отгоняли, остаток растворяли в CHCl3,
промывали насыщенным раствором NaCl, сушили Na2SO4 и упаривали.
2.3. Озонолиз в тетрагидрофуране
При обработке гидразидом 4 из α-пинена 1 после хроматографирования
остатка (1.35 г) (SiO2, ПЭ–МТБЭ, 20:1→1:1) получили 0.55 г (37%)
ацилгидразона 9 и 0.30 г (48%) кетокислоты 8.
Из 3-карена 2 получили 1.08 г (73%) гидразона 12.
При обработкегидразидом 3 из α-пинена 1 после хроматографирования
остатка (1.17 г) (SiO2, ПЭ–МТБЭ, 20:1→1:1) получили 0.57 г (31%)
ацилгидразона 7 и 0.44 г (66%) кетокислоты 8.
Из 3-карена 2 после хроматографирования остатка (1.68 г) (SiO 2, ПЭ–
МТБЭ, 20:1→1:1) получили 0.66 г (45%) ацилгидразона 10 и 0.20 г (30%)
кетокислоты 11.
31
2.4. Озонолиз в метаноле
При обработке гидразидом 3 из α-пинена 1 получили 0.42 г (67%)
кетоэфира5.
Из 3-карена 2 0.38 г (60%) кетоэфира 6.
При обработке гидразидом 4 из α-пинена 1 получили 0.43 г (68%)
метилового эфира 5.
Из 3-карена 2 0.33 г (53%) метилового эфира 6.
Метил [(1R,3R)-3-ацетил-2,2-диметилциклобутил]ацетат 5. Rf 0.44
(гексан – метил-трет-бутиловый эфир, 2:1), [α]D23 -24.8º (CH2Cl2, с 0.73). ИКспектр (ν, см-1): 1705 (C=O), 1735 (CO2Me). СпектрЯМР1Н (CDCl3, δ, м.д., J/Гц):
1.31, 0.83 (3H, уш.с, 2CH3), 1.88 (1H, д.т, 2J = -10.9, 3J = 10.3, H′-4), 2.02 [3H, с,
C(O)CH3], 2.04 (д.д, 2J = -14.2, 3J = 7.4, CH2CO2CH3, H′′), 2.29 (1H, д.т, 2J = -10.9,
3
J = 7.4, H′′-4), 2.20-2.45 (2H, м, H-1, CH2CO2CH3, H′), 2.60 (1H, д.д, J = 10.3, 7.4,
H-3), 3.63 (с, 3H, OCH3). СпектрЯМР13C(CDCl3, δ, м.д., 1J(13C−1H), Гц): 16.75,
24.31 (кв, 2CH3), 22.55 (т, J = 135.2, C-4), 29.67 (кв, C(O)CH3), 34.62 (т,
CH2CO2CH3), 37.51 (д, J = 134.1, C-1), 42.72 (с, C-2), 50.93 (кв, OCH3), 53.65 (д, J
= 134.9, C-3), 172.61 (с, CH2CO2CH3), 206.87 (с, C=O).
Метил [(1S,3R)-2,2-диметил-3-(2-оксопропил)циклопропил]ацетат 6.
Rf 0.36 (гексан–метил-трет-бутиловый эфир, 5:1), [α]D20 -19.9 (CHCl3, c 16.5).
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 0.97 (1H, ддд, 3J = 10.2, 6.3, 1.2, H-1), 1.12,
0.91 (3H, уш.с, 2CH3), 1.05 (1H, ддд, 3J = 10.2, 5.1, 1.2, H-2), 2.16 (3H, с, CH3),
2.24 (1H, дд, 2J = -11.5, 3J = 7.2, CH2CO2CH3, H′′), 2.33 [1H, дд, 2J = -15.9, 3J =
6.8, CH2C(O)CH2, H′′], 2.37 (1H, дд, 2J = -11.5, 3J = 6.8, CH2CO2CH3, H′), 2.41 [1H,
дд, 2J = -15.9, 3J = 5.1, CH2C(O)CH3, H′], 3.18 (3H, с, OCH3). СпектрЯМР13C
[CDCl3, δ, м.д., 1J(13C−1H), Гц]: 14.82, 28.31 (уш.кв, 2CH3), 17.07 (с, C-2),
21.02 (д, J = 161.1, C-1), 21.66 (д, J = 161.9, C-3), 29.45 [кв, CH2C(O)CH3], 29.85
(т, J = 125.1, CH2CO2CH3), 39.16 [т, J = 124.7, CH2C(O)CH3], 51.65 (кв, OCH3),
173.71 (с, CH2CO2CH3), 208.45 (с, C=O).
ИК и ЯМР спектры соединений 5 и 6 идентичны описанным в [57].
2.5. Озонолиз в CH2Cl2
При обработке гидразидом 3 из α-пинена 1после хроматографирования
остатка (1.81 г) (SiO2, ПЭ–МТБЭ, 20:1→1:1) получили 1.30 г (70%)
ацилгидразона 7 и 0.17 г (25%) кетокислоты 8.
Из 3-карена 2 получили 1.6 г (87%) гидразона 10.
32
При обработке гидразидом 4 из α-пинена 1 после хроматографирования
остатка (1.50 г) (SiO2, ПЭ–МТБЭ, 20:1→1:1) получили 0.30 г (20%)
ацилгидразона 9 и 0.40 г (60%) кетокислоты 8.
Из 3-карена 2 после хроматографирования остатка (1.30 г) (SiO 2, ПЭ–
МТБЭ, 20:1→1:1) получили 0.79 г (54%) ацилгидразона 12 и 0.15 г (23%)
кетокислоты 11.
(3-Ацетил-2,2-диметилциклобутил)уксусная кислота 8. Rf
0.21
(гексан–метил-трет-бутиловый эфир, 4:1), [α]D20 -39.8 º (CH2Cl2, с 0.82).ИКспектр (ν, см-1): 3330 (OH), 1715 (С=О). Спектр ЯМР 1Н (δ, м.д., J/Гц): 0.83 с
(3Н, цис-СН3), 1.29 с (3Н, транс-СН3), 1.83–1.92 м (1Н, цис-С4Н2), 1.94 д.д (1Н,
транс-С4Н2, J 10.1,10.7 Гц), 2.03 с (3Н, СН3СО), 2.12–2.36 м (1Н, С1Н, 2Н,
СН2СООН), 2.83 д.д (1Н, С3Н, J 10.1, 7.5 Гц), 9.70 уш.с (1Н, СООН).
СпектрЯМР13C , δ, м.д.: 16.78 кв. (цис-СН3), 22.12 т (С4Н2), 29.68 кв. (СН3СО),
30.26 кв. (транс-СН3), 35.95 т (CH2COОН), 37.10 д (C1Н), 42.94 с (С2), 52.88 д
(С3Н), 178.28 с (COOН), 208.27 с (С=О).
(2,2-Диметил-3-(2-оксопропил)циклопропил)уксусная кислота 11. Rf
0.19 (гексан–метил-трет-бутиловый эфир, 4:1), [α]D20 -14 º (CH2Cl2, с 2.23).ИКспектр (ν, см-1): 3331 (OH), 1712 (С=О). Спектр ЯМР 1Н (δ, м.д., J/Гц): 0.94 с
(3Н, цис-СН3), 0.98 д.д (1Н, C1Н, J 10.2, 6.3 Гц), 1.09 д.д (1Н, C3Н, J 10.2, 5.1 Гц),
1.10 с (3Н, транс-СН3), 2.04 с. (3Н, СН3СО), 2.11–2.20 м (2Н, СН2СООН), 2.30–
2.38 м (2Н). СпектрЯМР13C, δ, м.д.:14.12 кв(цис-СН3), 17.09 с (С2), 20.90 д
(С1H), 22.27 д (С3), 28.41 кв (транс-СН3), 30.78 т (CH2COCH3), 30.78 кв
(CH2COCH3), 32.96 т (СН2СООН), 177.02 с (COOН), 212.38 с (С=О).
ИК и ЯМР спектры соединений 8 и 11 идентичны описанным в [58].
ДеканогидразидN'-(1E)-2-{(1R,3R)-3-[(1E)-Nдеканоилэтангидразоноил]-2,2-диметилциклобутил}этилидена 7. Rf 0.08
(гексан–метил-трет-бутиловый эфир, 2:1). Белые кристаллы, т.пл. 113-114оС.
[α]D20 -0.3 º (CH2Cl2, с 0.74). ИК-спектр, KBr, , см-1: 1652, 1656 (С=N). Спектр
ЯМР 1Н (500.13 МГц, СDCl3, δ, м.д., J/Гц): 0.79 (3Н, с, Н-9), 0.85 (6Н, т, J = 6.5
Гц, Н-10', 10''), 1.15 (3H, c, H-10), 1.18-1.40 (26H, м, H-4, 4'-9', 4''-9''), 1.61-1.72
(4Н, м, H-3', 3''), 1.78 (3Н, с, Н-6), 1.96-2.05 (5Н, м, Н-3, 2', 2''), 2.21-2.35 (2Н, м,
Н-7), 2.60-2.70 (1Н, м, Н-1), 7.40-7.70 (1Н, м, Н-8), 9.60 уш.с (2Н, 2NH). Спектр
ЯМР 13C (125.76 МГц, СDCl3, δ, м.д.): 50.36 (СН, С-1), 24.49 (С, С-2), 37.69 (СН,
С-3), 21.49 (СН2, С-4), 152.02 (C=N, С-5), 16.18 (СН3, С-6), 29.39 (СН2, С-7),
148.46 (CH=N, С-8), 17.15 (СН3, С-9), 30.19 (СН3, С-10), 177.72 (2С, С-1',1''),
42.83 (42.95) (2СН2, С-2', С-2''), 24.80 (2СН2, С-3', 3''), 31.82 (2СН2, С-4', 4''),
32.38 (2СН2, С-5', 5''), 29.24 (4СН2, С-6', 6'', 7', 7''), 33.89 (2СН2, С-8', 8''), 22.61
(2СН2, С-9', 9''), 14.06 (2СН2, С-10',10''). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): [M+H]+ 505
33
(100.0). Найдено, %: C 70.48; H 11.26; N 11.74.C29H54N4O2. Вычислено, %: C
70.97; H 11.08; N 11.42. М 504.79.
Бензогидразид N'-(1E)-2-{(1R,3R)-3-[(1E)-N-бензоилэтангидразоноил]2,2-диметилциклобутил}этилидена 9. Rf 0.07 (гексан–метил-трет-бутиловый
эфир, 2:1). Белые кристаллы, т.пл. 136-137оС. [α]D20 +4.3 º (CH2Cl2, с 0.31). ИКспектр, KBr, , см-1: 1652, 1656 (С=N). Спектр ЯМР 1Н (500.13 МГц, СDCl3, δ,
м.д., J/Гц): 0.81 (3Н, с, Н-9), 1.10-1.20 (2Н, м, Н-4), 1.25 (3H, c, H-10), 1.85 (3Н,
с, Н-6), 2.00-2.10 (1H, м, H-3), 2.15-2.40 (3Н, м, H-1, 7), 7.35-7.43 (2Н, м, Н-4',
4'',6', 6''), 7.45-7.52 (Н, м, Н-8), 7.75-7.83 (4Н, м, Н-3', 3'', 7', 7''), 7.84-7.90 (2Н, м,
Н-5', 5''), 10.50 уш.с (2Н, 2NH). Спектр ЯМР 13C (125.76 МГц, СDCl3, δ, м.д.):
54.19 (СН, С-1), 29.36 (С, С-2), 37.47 (СН, С-3), 22.99 (СН2, С-4), 151.20 (C=N,
С-5), 16.86 (СН3, С-6), 34.87 (СН2, С-7), 143.36 (CH=N, С-8), 19.13 (СН3, С-9),
30.13 (СН3, С-10), 168.36 (170.44) (2С, С-1',1''), 133.36 (2С, С-2', 2''), 127.21
(127.43) (4СН, С-4', 4'',6', 6''), 128.63 (128.70) (4СН, С-3', 3'',7', 7''), 130.34 (2С,
С-5', 5''). Масс-спектр, m/z(Iотн, %): [M+H]+ 405 (100.0). Найдено, %: C 71.65; H
6.64; N 13.91.C24H28N4O2. Вычислено, %: C 71.26; H 6.97; N 13.85. М 404.51.
ДеканогидразидN'-(1E)-2-{(1S,3R)-3-[(2E)-2-(деканоилгидразоно)этил]-2,2-диметилциклопропил}-1-метилэтилидена 10. Rf 0.08 (гексан–
метил-трет-бутиловый эфир, 2:1). Белые кристаллы, т.пл. 117-118оС. [α]D20 -1 º
(CH2Cl2, с 0.28). ИК-спектр, KBr, , см-1: 1652, 1656 (С=N). Спектр ЯМР 1Н
(500.13 МГц, СDCl3, δ, м.д., J/Гц): 0.71 (3Н, с, Н-9), 0.85 (6Н, с, Н-10',10''), 1.09
(3H, с, Н-10), 1.20-1.35 (22Н, м, Н-1,3, 5'-9', 5''-9''), 1.60-1.72 (8Н, м, Н-3', 3'',4',
4''), 1.90 (3Н, с, Н-6), 2.20-2.27 м (2Н, м, Н-4), 2.45-2.50 (4Н, м, Н-2', 2''), 2.532.63 (2Н, м, Н-7), 7.23-7.40 (1Н, м, Н-8), 9.52 (2Н, уш.с, 2NH). Спектр ЯМР 13C
(125.76 МГц, СDCl3, δ, м.д.): 24.70 (СН, С-1), 21.93 (С, С-2), 22.63 (СН, С-3),
27.44 (СН2, С-4), 157.76 (C=N, С-5), 15.21 (СН3, С-6), 20.68 (СН2, С-7), 142.97
(CH=N, С-8), 11.05 (СН3, С-9), 27.22 (СН3, С-10), 177.76 (177.89) (2С, С-1',1''),
34.37 (34.21) (2СН2, С-2', С-2''), 27.22 (2СН2, С-3', 3''), 31.45 (2СН2, С-4', 4''),
29.00 (30.54) (2СН2, С-5', 5''), 29.26 (29.65) (4СН2, С-6', 6'', 7', 7''), 31.84 (2СН2, С8', 8''), 22.76 (2СН2, С-9', 9''), 14.07 (2СН2, С-10',10'').Масс-спектр, m/z (Iотн, %):
[M+H]+ 505 (100.0). Найдено, %: C 70.48; H 11.26; N 11.74.C29H54N4O2.
Вычислено, %: C 70.97; H 11.08; N 11.42. М 504.79.
БензогидразидN'-(1E)-2-{(1S,3R)-3-[(2E)-2-(бензоилгидразоно)-этил]2,2-диметилфциклопропил}-1-метилэтилидена 12. Rf 0.07 (гексан–метилтрет-бутиловый эфир, 2:1). Белые кристаллы, т.пл. 139-140оС. [α]D20 +0.8 º
(CH2Cl2, с 0.56). ИК-спектр, KBr, , см-1: 1652, 1656 (С=N). Спектр ЯМР 1Н
(500.13 МГц, СDCl3, δ, м.д., J/Гц): 0.87 (3Н, с, Н-9), 1.08 (3Н, с, Н-10), 1.20-1.43
(2Н, м, Н-1,2), 1.50-1.70 (2Н, м, Н-7), 1.87 (3Н, с, Н-6), 2.20-2.35 (2Н, м, Н-4),
34
7.32-7.43 (2Н, м, Н-4', 4'',6', 6''), 7.45-7.52 (Н, м, Н-8), 7.70-7.83 (4Н, м, Н-3', 3'',
7', 7''), 7.85-7.90 (2Н, м, Н-5', 5''), 9.95 (2Н, уш.с, 2NH). Спектр ЯМР 13C (125.76
МГц, СDCl3, δ, м.д.): 24.54 (СН, С-1), 21.92 (С, С-2), 21.43 (СН, С-3), 29.32 (СН2,
С-4), 153.32 (C=N, С-5), 15.24 (СН3, С-6), 22.59 (СН2, С-7), 136.13 (CH=N, С-8),
14.10 (СН3, С-9), 28.77 (СН3, С-10), 171.42 (2С, С-1',1''), 131.51 (132.19) (2С, С2', 2''), 127.47 (127.57) (4СН, С-4', 4'',6', 6''), 128.64 (128.65) (4СН, С-3', 3'',7', 7''),
130.20 (2С, С-5', 5''). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): [M+H]+ 405 (100.0). Найдено, %:
C 71.65; H 6.64; N 13.91.C24H28N4O2. Вычислено, %: C 71.26; H 6.97; N 13.85. М
404.51.
35
3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Перспективным направлением современной органической химии,
обусловленным повышенным интересом к продуктам лесохимической отрасли,
является получение новых веществ из возобновляемого растительного сырья.
Например, распространенные по всему миру хвойные растения семейства
сосновых Pinaceae дают множество полезных веществ, в том числе терпены и
терпеноиды. Данные соединения привлекательны для применения в большом
количестве химических превращений за счет наличия нативной биологической
активности, а также благодаря своей структуре (например, монотерпены – это
ациклические, циклические или полициклические системы, содержащие
ненасыщенные связи и различные функциональные группы). С другой стороны,
гидразиды карбоновых кислот, а также их производные обладают рядом
полезных свойств [59-61] и широко используются в синтезе биологически
активных соединений [62,63]. В связи с этим целью данной работы является
разработка метода озонолитического синтеза новых молекул с монотерпеновым
и ацилгидразонным фрагментами исходя из (-)-α-пинена 1 и (+)-3-карена 2.
Синтез осуществляли однореакторным озонолитическим превращением в
ацилгидразонные производные с использованием для восстановления
промежуточно образующихся пероксидных продуктов озонолиза избытка (3
экв.) гидразидов алифатической каприновой 3 и ароматической бензойной 4
кислот без выделения промежуточных карбонильных соединений. Известно,
что существенное влияние на строение образующихся пероксидных продуктов
озонолиза оказывает растворитель [64], поэтому превращения выполнялись в
протонодонорном (МеОН) и апротонных (CH2Cl2, ТГФ) растворителях.
Установлено, что при проведении реакции в метаноле образование
ациклических соединений с ацилгидразонными фрагментами каприновой и
бензойнойкислот не происходит: из монотерпенов 1 и 2 получены со средними
выходами циклобутан- и циклопропансодержащие кетоэфиры 5 и 6 – синтоны
для различных биологически активных соединений [65-69].
36
O
1. O3, MeOH; 0oC;
1
2.
O
H3C(H2C)8
N
3 H
CO2Me
NH2
5, 67%
1. O3, MeOH; 0oC;
5, 68%
2.
H2N
NH
4
O
1. O3, MeOH; 0oC;
2. 3
CO2Me
O
6, 60%
2
1. O3, MeOH; 0oC;
2. 4
6, 53%
Проведением озонолиза и восстановления в апротонных растворителях
(тетрагидрофуране и хлористом метилене) были получены целевые
диацилгидразоны 7, 9, 10 и 12. Так, при обработке прероксидов, образующихся
при озонолизе терпенов 1 и 2 в ТГФ, гидразидом 3, были получены
ацилгидразоны 7 и 10 в смеси с кетокислотами 8 и 11, соответственно. При
действии гидразида бензойной кислоты 4 на пероксидные продукты α-пинена 1
в ТГФ дигидразон 9 образуется в смеси с кетокислотой 8, тогда как при
аналогичных превращениях 3-карена 2 селективно и с высоким выходом
получается ацилгидразон 12.
37
10' 2'-9'
H
H3C(H2C)8 1' N
N
o
1. O3, THF; 0 C;
O
2. 3
7
3
1
5
6
O
4
N
2
+
N 1'' (CH2)8CH3
H
8
9
O
2''-9'' 10''
CO2H
10
8, 66%
7, 31%
4'
1
5'
3'
6'
2'
1'
H
N
N
7'
1. O3, THF; 0oC;
3
1
O
2. 4
N
H
8
2
9
6
5
1. O3, THF; 0 C;
2. 3
2'-9'
N
H3C(H2C)8
N
H
1'
6''
6
o
1. O3, THF; 0 C;
4'
3'
5'
5
N
1'
N
H
7'
1''
2''-9'' 10''
(CH2)8CH3
7
4
3
1
9
CO2H
+
O
10
11, 30%
10, 45%
O
2'
N
H
2
9
2
2. 4
N
O
10'
8, 48%
O
8
3
1
+
5''
7''
10
7
4
4''
1''
9, 37%
o
3''
2''
N
5
6
O
7
4
2
8
O
N
2''
N
H
3''
4''
1''
5''
7''
10
6''
12, 73%
6'
Из субстрата 1 при использовании гидразида каприновой кислоты 3 в
хлористом метилене дигидразон 7 получен с большим преобладанием в смеси с
кетокислотой 8, а дигидразон 10 из субстрата 2 – в виде единственного
продукта. При применении гидразида бензойной кислоты 4 в CH2Cl2 целевые
гидразоны 9 и 12 образуются в смеси с кетокислотами 8 и 11, соответственно.
1. O3, CH2Cl2; 0oC;
2. 3
7, 70%
+
8, 25%
9, 20%
+
8, 60%
1
1. O3, CH2Cl2; 0oC;
2. 4
1. O3, CH2Cl2; 0oC;
2. 3
10, 87%
2
1. O3, CH2Cl2; 0oC;
2. 4
38
12, 54% +
11, 23%
Отмечаем, что кетокислота 8 является ценным хиральным строительным
блоком в синтезе феромона виноградного мучнистого червеца Planococcus citri
(Risso) – опасного вредителя цитрусовых [70].
Исходя из полученных результатов можно сделать вывод о том, что при
действиигидразидов кислот (каприновой 3 или бензойной 4) на пероксидные
продукты (13 или 14) озонолиза тризамещенных алкенов (1 или 2) в метаноле,
сложноэфирная группа в кетоэфирах (5 или 6) образуется в результате
доокисления полуацеталей (15 или 16) продуктами окисления – разложения
самих реагентов – нитрозоксидами (17 или 18), через стадии образования
соответствующих нитренов (23 или 24) [71]. Аналогично можно объяснить
образование кетокислот (8 или 11) доокислением первоначально образующихся
кетоальдегидов (21 или 22) теми же нитрозооксидами (17 или 18) из
пероксидных продуктов озонолиза в ТГФ или CH2Cl2 – озонидов (19 или 20).
Кроме того, кетоальдегиды (21 или 22) могут образовывать целевые
диацилгидразоны 7, 9, 10, 12 в результате реакции конденсации с гидразидами
кислот (3 или 4).
O3
O
3 or 4
O
OH
OMe
OOH
OMe
13 or 14
MeOH
1 or 2
15 or 16
O3, CH2Cl2
or THF
O
17 or 18
O
O
O
CO2Me
5 or 6
19 or 20
3 or 4
17 or 18
O
CO2H
O
8 or 11
O
21 or 22
3 or 4
7, 9, 10, 12
O
O
3 or 4
O2
R
C
NHN:
23 or 24
39
R
C
NHNOO
17 or 18
Таким образом, при восстановлении пероксидных продуктов, полученных
озонолизом (-)-α-пинена и (+)-3-карена в метаноле, гидразидами каприновой и
бензойной кислот образуются соответствующие кетоэфиры. В апротонных
растворителях аналогичные превращения приводят к образованию
диацилгидразонов, полученных в индивидуальном виде или в смеси с
соответствующими кетокислотами, причем диацилгидразоны каприновой
кислоты преимущественно образуются в CH2Cl2, а бензойной кислоты – в ТГФ.
40
ВЫВОДЫ
1. При обработке гидразидами каприновой или бензойной кислот
пероксидных продуктов, полученных озонолизом (-)-α-пинена и (+)-3карена в метаноле, образуются соответствующие кетоэфиры – метил
[(1R,3R)-3-ацетил-2,2-диметилциклобутил]ацетат и метил [(1S,3R)-2,2диметил-3-(2-оксопропил)циклопропил]ацетат.
2. Диацилгидразоны – производные каприновой или бензойной кислот –
образуются в индивидуальном виде или в смеси с (3-ацетил-2,2диметилциклобутил)
либо
(2,2-диметил-3-(2оксопропил)циклопропил) уксусными кислотами при озонолизе (-)-αпинена и (+)-3-карена в апротонных растворителях.
3. При обработке перокисдных продуктов озонолиза (-)-α-пинена и (+)-3карена гидразидами кислот отмечено преимущественное образование
производных каприновой кислоты в CH2Cl2, а бензойной – в ТГФ.
41
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
A. flavus: Aspergillus flavus
A. niger: Aspergillus niger
B. megaterium: Bacillus megaterium
B. sphaericus: Bacillus sphaericus
B. subtilis: Bacillus subtilis
C. albicans: Candida albicans
C. glabrata: Candida glabrata
C. tropicalis: Candida tropicalis
C. tenuis: Candida tenuis
C. neoformans: Cryptococcus neoformans
E. aerogenes: Enterobacter aerogenes
E. faecalis: Enterococcus faecalis
E. coli: Escherichia coli
F. oxysporum: Fusarium oxysporum
K. pneumoniae: Klebsiella pneumoniae
L. monocytogenes: Listeria monocytogenes
M. luteus: Micrococcus luteus
M. tuberculosis: Mycobacterium tuberculosis
P. mirabilis: Proteus mirabilis
P. vulgaris: Proteus vulgaris
P. aeruginosa: Pseudomonas aeruginosa
P. picketti: Pseudomonas picketti
S. enterica: Salmonella enterica
S. typhi: Salmonella typhi
S. typhimurium: Salmonella typhimurium
S. aureus: Staphylococcus aureus
S. epidermidis: Staphylococcus epidermidis
S. pneumoniae: Streptococcus pneumoniae
V. cholerae: Vibrio cholera
ATCC:American Type Culture Collection (Американская коллекция
типовых культур)
ZOI: Zone of inhibition (Зона ингибирования роста)
MIC: Minimal inhibitory concentration (Минимальная ингибирующая
концентрация)
42
MTCC: Malaysian Timber Certification Council (Малазийский совет по
сертификации древесины)
QSAR: Quantitative Structure–Activity Relationship (Количественные
соотношения структура–свойство)
ГЖХ: Газо-жидкостная хроматография
ИК спектры: Инфракрасные спектры
ИЭР: Инертно-эмульсионный раствор
МТБЭ: Метил-трет-бутиловый эфир
ПЭ: Петролейный эфир
ТГФ: Тетрагидрофуран
ТСХ: Тонкослойная хроматография
ХИАД: Химическая ионизация при атмосферном давлении
ЯМР: Ядерный магнитный резонанс
43
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.
Rollas S, Küçükgüzel ŞG.Biological activities of hydrazone derivatives
// Molecules. 2007. N 12. p. 1910–1939.
2.
Doğan HN, Duran A, Rollas S, Şener G, Armutak Y, Keyer-Uysal M.
Synthesis and structure elucidation of some new hydrazones and oxadiazolines
anticonvulsant activities of 2-(3-acetyloxy-2-naphtyl)-4-acetyl-5-substituted-1,3,4oxadiazolines // Med Sci Res. 1998. N 26. p. 755–758.
3.
Kalsi R, Shrimali M, Bhalla TN, Barthwal JP. Synthesis and antiinflammatory activity of indolyl azetidinones // Indian J Pharm Sci. 2006. N 41. p.
353–359.
4.
Mohareb RM, Fleita DH, Sakka OK. Novel synthesis of hydrazide–
hydrazone derivatives and their utilizaiton in the synthesis of coumarin, pyridine,
thiazole and thiopehene derivatives with antitumor activity // Molecules. 2011. N 16.
p. 16–27.
5.
Popiołek Ł, Biernasiuk A, Malm A. Synthesis and antimicrobial activity
of new 1,3-thiazolidin-4-one derivatives obtained from carboxylic acid hydrazides //
Phosphorus Sulfur. 2015. N 190. p. 251–260.
6.
Popiołek Ł, Stefańska J, Kiełczykowska M, Musik I, Biernasiuk A,
Malm A, Wujec M. Synthesis, dissociation constants, and antimicrobial activity of
novel 2,3-disubstituted-1,3-Thiazolidin-4-one derivatives // J Heterocycl Chem.
2016a. N 53. p. 393–402.
7.
Popiołek Ł, Biernasiuk A, Malm A. Design, synthesis, and in vitro
antimicrobial activity of new Furan/Thiophene-1,3-Benzothiazin-4-one hybrids // J
Heterocycl Chem. 2016b. N 53. p. 479–486.
8.
Bala S, Uppal G, Kajal A, Kamboj S, Sharma V. Hydrazones as
promising lead with diversity in bioactivity-therapeutic potential in present scenario //
Int J Pharm Sci Rev Res. 2013. N 18(1). p. 65–74.
9.
Popiołek Ł, Biernasiuk A. Hydrazide-hydrazones of 3-methoxybenzoic
acid and 4-tert-butylbenzoic acid with promising antibacterial activity
against Bacillus spp // J Enzym Inhib Med Chem. 2016a. р. 62-69.
10. Popiołek Ł, Biernasiuk A. Design, synthesis, and in vitro antimicrobial
activity of hydrazide-hydrazones of 2-substituted acetic acid // Chem Biol Drug Des.
2016b. N 88. p. 873–883.
11. Kumar D, Kumar NM, Ghosh S, Shah K. Novel bis(indolyl)hydrazide–
hydrazones as potent cytotoxic agents // Bioorg Med Chem Lett. 2012. N 22. p. 212–
215.
12. Yadagiri B, Holagunda UD, Bantu R, Nagarapu L, Guguloth V,
Polepally S, Jain N. Rational design, synthesis and anti-proliferative evaluation of
novel benzosuberone tethered with hydrazide–hydrazones // Bioorg Med Chem Lett.
2014. N 24. p. 5041–5044.
44
13. Machakanur SS, Patil BR, Badiger DS, Bakale RP, Gudasi KB, Bligh
SWA. Synthesis, characterization and anticancer evaluation of novel tri-arm star
shaped 1,3,5-triazine hydrazones // J Mol Struct. 2012. N 1011. p. 121–127.
14. Nasr T, Bondock S, Youns M. Anticancer activity of new coumarin
substituted hydrazide–hydrazone derivatives // Eur J Med Chem. 2014. N 76. p. 539–
548.
15. Kumar V, Basavarajaswamy G, Rai MV, Poojary B, Pai VR, Shruthi N,
Bhat M. Rapid ‘one-pot’ synthesis of a novel benzimidazole-5-carboxylate and its
hydrazone derivatives as potential anti-inflammatory and antimicrobial agents //
Bioorg Med Chem Lett. 2015. N 25. p. 1420–1426.
16. Çakır B, Dağ Ö, Yıldırım E, Erol K, Şahin MF. Synthesis and
anticonvulsant activity of some hydrazones of 2-[(3H)-oxobenzoxazolin-3-ylaceto]hydrazide // J Fac Pharm Gazi. 2001. N 18. p. 99–106.
17. Şenkardes S, Kaushik-Basu N, Durmaz İ, Manvar D, Basu A, Atalay R,
Küçükgüzel ŞG. Synthesis of novel diflunisal hydrazide-hydrazones as anti-hepatitis
C virus agents and hepatocellular carcinoma inhibitors // Eur J Med Chem. 2016. N
10. p. 301–308.
18. Siddiqui AISM, Macedo TS, Moreira DRM, Leite ACL, Soares MBP,
Azam A. Design, synthesis and biological evaluation of 3-[4-(7-chloro-quinolin-4yl)-piperazin-1-yl]-propionic acid hydrazones as antiprotozoal agents // Eur J Med
Chem. 2014. N 75. p. 67–76.
19. McCalla DR, Reuvers A, Kaiser C. Mode of action of nitrofurazone // J
Bacteriol. 1970. N 104. p. 1126–1134.
20. Chatterjee SN, Ghosh S. Mechanism of action of furazolidone: interstrand cross-linking in DNA & liquid holding recovery of Vibrio cholerae cells //
Indian J Biochem Biophys. 1979. N 16(3). p. 125–130.
21. Ali BH. Some pharmacological and toxicological properties of
furazolidone // Vet Res Commun. 1983. N 6. p. 1–11.
22. McOsker CC, Fitzpatrick PM. Nitrofurantoin: mechanism of action and
implications for resistance development in common uropathogens // J Antimicrob
Chemother. 1994. N 33. p. 23–30.
23. Munoz-Davila MJ. Role of old antibiotics in the Era of antibiotic
resistance. Highlighted nitrofurantoin for the treatment of lower urinary tract
infections // Antibiotics. 2014. N 3. p. 39–48.
24. Moellering Jr RC. Discovering new antimicrobial agents // Int J
Antimicrob Agents. 2011. N 37. p. 2–9.
25. Coates A, Hu Y, Bax R, Page C. The future challenges facing the
development of new antimicrobial drugs // Nat Rev Drug Discov. 2002. N 1 p. 895–
910.
26. Özkay Y, Tunah Y, Karaca H, Işıkdağ İ. Antimicrobial activity and a
SAR study of some novel benzimidazole derivatives bearing hydrazone moiety // Eur
J Med Chem. 2010. N 45. p. 3293–3298.
45
27. Rasras AJM, Al-Tel TH, Al-Aboudi AF, Al-Qawasmeh RA. Synthesis
and antimicrobial activity of cholic acid hydrazone analogues // Eur J Med Chem.
2010. N 45. p. 2307–2313.
28. Kumar LV, Naik PJ, Khan PS, Reddy AB, Sekhar TCh, Swamy GN.
Synthesis, characterization and biological evaluation of some new hydrazide
hydrazones // Der Pharm Chem. 2011a. N 3(3). p. 317–322.
29. Moldovan C, Oniga O, Meda R, Tiperciuc B, Verite P, Pîrnău A, Crişan
O, Bojiṭă M. Synthesis and antimicrobial screening of novel 2,3 or 4-[2-aryl-thiazolyl-methoxy (oxo-ethoxy)]-benzaldehyde isonicotinoyl hydrazide analogs // Farmacia
2011. N 59(5). p. 659–668.
30. Shirinzadeh H, Altanlar N, Yucel N, Ozden S, Suzen S. Antimicrobial
evaluation of indole-containing hydrazone derivatives // Z Naturforsch. 2011. N 66c.
p. 340–344.
31. Kumar D, Kapoor A, Thangadurai A, Kumar P, Narasimhan B.
Synthesis, antimicrobial evaluation and QSAR studies of 3-ethoxy-4hydroxybenzylidene/4-nitrobenzylidene hydrazides // Chin Chem Lett. 2011b. N 22.
p. 1293–1296.
32. Al-Sharifi H, Patel HS. Synthesis, spectral investigation and biological
evaluation of novel hydrazones derivative of substituted 1,2-dihydropyrimidine ring
// Der Pharm Sin. 2012. N 3(3). p. 305–311.
33. Xaiver JJF, Krishnasamy K, Sankar C. Synthesis and antibacterial,
antifungal activities of some 2r,4c-diaryl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-one-4aminobenzoyl hydrazones // Med Chem Res. 2012. N 21. p. 345–350.
34. Kodisundaram P, Amirthaganesan S, Balasankar T. Antimicrobial
evaluation of a set of heterobicyclic methylthiadiazole hydrazones: synthesis,
characterization, and SAR studies // J Agric Food Chem. 2013. N 16. p. 11952–
11956.
35. Pieczonka AM, Strzelczyk A, Sadowska B, Mlostoń G, Stączek P.
Synthesis and evaluation of antimicrobial activity of hydrazones derived from 3oxido-1H-imidazole-4-carbohydrazides // Eur J Med Chem. 2013. N 64. p. 389–395.
36. Narisetty R, Chandrasekhar KB, Mohanty S, Rao MR, Balram B.
Synthesis and Antimicrobial evaluation of some novel hydrazone derivatives of 2,5diflurobenzoic acid // J Appl Chem. 2013. N 2(6). p. 1489–1498.
37. Morjan RY, Mkadmh AM, Beadham J, Elmanama AA, Mattar MR,
Raftery J, Pritchard RG, Awadallah A, del M, Gardiner JM. Antibacterial activities of
novel nicotinic acid hydrazides and their conversion into N-acetyl-1,3,4-oxadiazoles
// Bioorg Med Chem Lett. 2014. N 24. p. 5796–5800.
38. Satyanarayana GV, Rao VL, Chary MT, Ram B, Balram B, Chinmaiyee
V. Synthesis and antimicrobial activity of novel hydrazone derivatives of 4-(4chlorophenyl)cyclohexanecarboxylic acid // J Appl Chem. 2014. N 3(3). p. 1232–
1238.
39. Kaki GR, Sreenivasulu B, Islam A, Nageshwar D, Korupolu R, Rao BV.
Synthesis, characterization and antimicrobial activity of hydrazone derivatives of 2(2,3-dihydrobenzofuran-5yl)acetic acid // J Appl Chem. 2014. N 3(4). p. 1481–1487.
46
40. Rambabu N, Dubey PK, Ram B, Balram B. Synthesis, characterization
and antimicrobial activity of some novel hydrazone derivatives of anacardic acid //
Der Pharma Chem. 2015. N 7(4). p. 90–97.
41. Tejeswara RA, Polkam N, Rayam P, Sridhara J, Garikapati NS,
Kotapalli SS, Ummanni R, Anireddy JS. Design, synthesis and biological activity
evaluation of novel pefloxacin derivatives as potential antibacterial agents // Med
Chem Res. 2016. N 25. p. 977–993.
42. Sreedhar P, Srinivas G, Raju RM. Synthesis and antibacterial activity
of N-substituted-1-benzyl-1H-1,2,3-triazole-carbohydrazide derivatives // Pharm
Chem. 2016. N 8(10). p. 173–178.
43. Dommati L, Satyanarayana B, Hela PG, Ram B, Srinivas G. Synthesis
and antibacterial activity of (E)-N′-[4-{2-(4-fluorophenylthio)ethoxy}-3-cyano-5methoxybenzylidene]-substituted benzohydrazide derivatives // Asian J Chem. 2016.
N 28(7). p. 1584–1588.
44. World Health Organization. Treatment of tuberculosis guidelines, 4th
edn / World Health Organization. Geneva, 2010.
45. Unissa AN, Hanna LE, Swaminatha S. A note on derivatives of
isoniazid,
Rifampicin,
and
pyrazinamide
showing
activity
against
resistant Mycobacterium tuberculosis // Chem Biol Drug Des. 2016. N 87. p. 537–
550.
46. John SF, Aniemeke E, Ha NP, Chong CR, Gu P, Zhou J, Zhang Y,
Graviss E, Liu JO, Olaleye OA. Characterization of 2-hydroxy-1-naphthaldehyde
isonicotinoyl hydrazine as a novel inhibitor of methionine aminopeptidases
from Mycobacterium tuberculosis // Tuberculosis.V. 2016. N 101. p. S73-S77
47. Pavan FR, Maia PI da S, Leite SRA, Deflon VM, Batista AA, Sato DN,
Franzblau SG, Leite CQF. Thiosemicarbazones, semicarbazones, dithiocarbazates
and hydrazide/hydrazones: anti-Mycobacterium tuberculosis activity and cytotoxicity
// Eur J Med Chem. 2010. N 45. p. 1898–1905.
48. Sriram D, Yogeeswari P, Vyas DRK, Senthilkumar P, Srividya PB. 5Nitro-2-furoic acid hydrazones: design, synthesis and in vitro antimycobacterial
evaluation against log and starved phase cultures // Bioorg Med Chem Lett. 2010. N
20. p. 4313–4316.
49. Çıkla P, Küçükgüzel SG, Küçükgüzel İ, Rollas S, De Clercq E,
Pannecougue Ch, Andrei G, Snoeck R, Şahin F, Bayrak ÖF. Synthesis and evaluation
of antiviral, antitubercular and anticancer activities of some novel thioureas derived
from 4-aminobenzohydrazide hydrazones // Marmara Pharm J. 2010. N 14. p. 13–20.
50. Coelho TS, Cantos JB, Bispo MLF, Gonçalves RSB, Lima CHS, da
Silva PEA, Souza MV.In vitro anti-mycobacterial activity of (E)-N'(monosubstituted-benzylidene) isonicotinohydrazide derivatives against isoniazidresistant strains // Infect Dis Rep. 2012. N 4(1): e13.
51. Cihan-Üstündağ G, Çapan G. Synthesis and evaluation of functionalized
indoles as antimycobacterial and anticancer agents // Mol Divers. 2012. N 16. p. 525–
539.
47
52. Velezheva V, Brennan P, Ivanov P, Koronienko A, Lyubimov S,
Kazarian K, Nikonenko B, Majorov K, Apt A. Synthesis and antituberculosis activity
of
indole-pyridine
derived
hydrazides,
hydrazide-hydrazones,
and
thiosemicarbazones // Bioorg Med Chem Lett. 2016. N 26. p. 978–985.
53. Lewis RE. Current concepts in antifungal pharmacology // Mayo Clin
Proc. 2011. N 86(8). p. 805–817.
54. Rutkauskas K, Mickevičius V, Kantminienè K, Stasevych M,
Komarovska-Porokhnyavets O, Musyanovych R, Novikov V. Synthesis and
antimicrobial activity of 1,3-disubstituted pyrrolidinones with hydrazone and
naphthoquinone moieties // Chemija. 2013. N 24(1). p. 74–80.
55. Backes GL, Neumann DM, Jursic BS. Synthesis and anifungal activity
of substituted salicylaldehyde hydrazones, hydrazides and sulfohydrazides // Bioorg
Med Chem. 2014. N 22. p. 4629–4636.
56. Гордон А., Форд Р. Спутник химика / М.: Изд-во «Мир», 1976. 541
с.
57. Г. Ю. Ишмуратов, Ю. В. Легостаева, Л. П. Боцман, М. П. Яковлева,
О. О. Шаханова, Р. Р. Муслухов, Г. А. Толстиков.Исследование превращений
перекисных продуктов озонолиза природных олефинов под действием
азотсодержащих органических соединений в метаноле // Химия природ. соедин.
2009. N 45. C. 272.
58. Г. Ю. Ишмуратов, Ю. В. Легостаева, Л. Р. Гарифуллина, Л. П.
Боцман, Р. Р. Муслухов, Г. А. Толстиков, Исследование превращений
перекисных продуктов озонолиза олефинов при действии гидрохлоридов
гидроксиламина и семикарбазида в уксусной кислоте // Журн. орг. химии. 2014.
N 50. С. 1095.
59. Э. Б. Миминошвили, Гидразидокомплексы металлов // Журн.
структ. химии. 2009. N 50. C. 174.
60. О. А. Нуркенов, Ж. Б. Сатпаева, И. А. Щепеткин, С. Д. Фазылов, Т.
М. Сейлханов, С. Б. Ахметова, Синтез новых гидразонов на основе гидразидов
о- и п-гидроксибензойных кислот // Журн. общ. химии. 2017. N 87. C. 1295.
61. Г. В. Афанасьева, Т. И. Бычкова, В. Г. Штырлин, А. Р. Шакирова, P.
P. Гарипов, Ю. И. Зявкина, А. В. Захаров, Комплексообразование и лигандный
обмен в водных и водно-этанольных растворах меди (II) и никеля (II) с
гидразидами некоторых ароматических кислот // Журн. общ. химии. 2006. N 76.
C. 365.
62. Л. А. Шемчук, В. П. Черных, О. С. Крыськив, Синтез 2-R-3гидрокси-[1,2,4]триазино-[6,1-B]хиназолин-4,10-дионов // Журн. орг. химии.
2006. N 42. C. 768.
63. И. В. Машевская, Р. Р. Махмудов, Л. В. Куслина, И. Г. Мокрушин,
С. Н. Шуров, А. Н. Масливец, Синтез и анальгетическая активность продуктов
взаимодействия
3-ароилпирроло[1,2-a]-хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов
с
гидрозидами бензойных кислот // Хим.-фарм. журн. 2011. N 45. C. 12.
48
64. Г. Ю. Ишмуратов, Ю. В. Легостаева, Л. П. Боцман, Г. А. Толстиков,
Превращение перекисных продуктов озонолиза олефинов // Журн. орг. химии.
2010. N 46. C. 1591.
65. J. Caturelli, M. F. Martini, L. Fabian, G. Y. Moltrasio, A. G. Moglioni,
Synthesis and spectroscopic characterization of cyclobutyl hydantoins // J. Mol.
Struct. 2018. N 1171. p. 495.
66. G. P. Sarmiento, P. D. Rouge, L. Fabian, D. Vega, R. M. Ortuno, G. Y.
Moltrasio, A. G. Moglioni, Efficient synthesis of chiral Δ2-1,3,4-thiadiazolines from
α-pinene and verbenone / Tetrahedron: Asymmetry, 2011. N 22. p. 1924.
67. A. G. Moglioni, E. Garcıa-Exposito, G. P. Aguado, T. Parella, V.
Branchadell, G. Y. Moltrasio, R. M. Ortuno, Divergent Routes to Chiral Cyclobutane
Synthons from (−)-α-Pinene and Their Use in the Stereoselective Synthesis of
Dehydro Amino Acids // J. Org. Chem. 2000. N 65. p. 3934.
68. M. H. Bolli, C. Müller, B. Mathys, S. Abele, M. Birker, R. Bravo, D.
Bur, P. Hess, Ch. Kohl, D. Lehmann, O. Nayler, M. Rey, S. Meyer, M. Scherz, G.
Schmidt, B. Steiner, A. Treiber, J. Velker, Th. Weller, Novel S1P1 receptor agonists
– Part 1: From pyrazoles to thiophenes // J. Med. Chem. 2013. N 56 (23). p. 9737.
69. K. Gajcy, J. Pekala, B. Frackowiak-Wojtasek, T. Librowski, S.
Lochynski, Stereochemistry of terpene derivatives. Part 7: Novel rigidified amino
acids from (+)-3-carene designed as chiral GABA analogues / Tetrahedron:
Asymmetry, 2010. N 21. p. 2015.
70. J. L.Wolk, Z. Goldschmidt, Short stereoselective synthesis of (+)cisplanococcyl acetate, sex pheromone of the citrus mealybug Planococcus citri
(Risso) // J. Synth. Org. Chem. 1986. N 4. p. 347.
71. Г. Ю. Ишмуратов, Ю. В. Легостаева, Л. Р. Гарифуллина, Л. П.
Боцман, Р. Р. Муслухов, Н. М. Ишмуратова, Г. А. Толстиков, Исследование
превращений перикисных продуктов озонолиза олефинов в тетрагидрофуране
при взаимодействии с гидрохлоридами гидроксиламина и семикарбазида //
Журн. орг. химии. 2014. T. 50 (7). C. 948.
49
Отзывы:
Авторизуйтесь, чтобы оставить отзыв