Разработка метода синтеза фторалкилсодержащих пиразолилдиазометанов

Адамов Александр Сергеевич

Разработка метода синтеза фторалкилсодержащих пиразолилдиазометанов

Выпускная работа дипломанта А. Адамова посвящена изучению реакций фторированных диазодикетонов с N,N-(диалкиламино)-пропинами и разработке на этой основе метода синтеза неизученных ранее фторалкилсодержащих пиразолилдиазометанов, которые представляют интерес, как прекурсоры биологически активных веществ и фармакологических препаратов. В результате проведенного исследования, установлено, что направление реакций фторалкилсодержащих диазодикетонов с (диалкиламино)пропинами определяется структурными факторами реагентов и может приводить либо к реакциям [2+2]-циклоприсоединения, с образованием 4-(трифторметил)замещенных пиразолов, либо к [3+2]-циклоприсоединению с получением 3-(гептафторацил)замещенных пиразолов. Показано также, что 3-ароилзамещенные пиразолы легко реагируют с тозилгидразином, давая с выходами до 77% соответствующие гидразоны, превращение которых в арил(пиразолил)диазометаны в стандартных условиях реакции Бамфорда-Стивенса сопровождается разложением целевых диазосоединений. В то же время, применение в этой реакции гидрида натрия в безводной среде в присутствии трифенилфосфина как “ловушки” образующихся диазосоединений дает фосфазины арил(пиразолил)диазометанов с выходами до 70%.

Химия

Дипломы

Вуз: Санкт-Петербургский государственный университет (СПбГУ)

ID: 587d36665f1be77c40d58e78

UUID: af1a4060-986a-4663-b77e-552f693225e1

Язык: Русский

Опубликовано: больше 7 лет назад

Просмотры: 11

Адамов Александр Сергеевич

Источник: Санкт-Петербургский государственный университет

Комментировать 0

Рецензировать 0

Скачать - 2548740 bytes

Поделиться работой

Федеральное образовательное учреждение высшего образования Санкт-Петербургский Государственный Университет Институт Химии Кафедра органической химии Адамов Александр Сергеевич Выпускная квалификационная работа Разработка метода синтеза фторалкилсодержащих пиразолилдиазометанов Зав. кафедрой органической химии д.х.н., проф. Кузнецов М.А. К защите допущено _______ Научный руководитель д.х.н., проф. Николаев В.А._______ Соруководитель к.х.н., Медведев Ю.Ю. _______ Санкт-Петербург 2016

Оглавление Глава I......................................................................................................................................................... 3 Синтез и свойства фторалкилсодержащих диазосоединений................................................................ 3 (Литературный обзор)..............................................................................................................................3 Введение................................................................................................................................................ 3 Синтез Фторзамещенных диазосоединений.................................................................................... 3 1.1 Синтез фторалкилсодержащих диазоалканов...................................................................... 3 1.1.1. Диазотирование аминов........................................................................................................ 3 1.1.2. Синтез трифтордиазоэтана в непрерывном потоке......................................................... 3 1.1.3. Реакция Бэмфорда – Стивенса............................................................................................ 3 1.1.4. С-Ацилирование диазоалканов........................................................................................... 3 1.1.5. С-Ацилирование перфтордиазоуксусного эфира.............................................................. 3 1.1.6. Реакция диазопереноса......................................................................................................... 3 1.1.7. Синтез перфторалкилсодержащих винилдиазокарбонильных соединений................3 1.1.8.Реакция Виттига с фторированными 1,3-дикарбонильными соединениями...............3 1.1.9. Реакция Хорнера-Вадсворта-Эммонса (HWE)..................................................................3 1.2. Реакции фторалкилсодержащих диазосоединений................................................................. 3 1.2.1. Реакции 1-фенил-2,2,2-трифторметилдиазоэтана............................................................ 3 1.2.3. Каталитический синтез циклопропанов............................................................................3 1.2.4. Реакции с сохранением азота............................................................................................... 3 1.2.5. Реакции с элиминированием азота..................................................................................... 3 1.2.6. Реакции эфиров 2-диазо-3,3,3,-трифтор-пропионата....................................................... 3 1.2.7. X-H внедрение........................................................................................................................ 3 1.2.8. Получение 1,4-диоксенов...................................................................................................... 3 Глава II........................................................................................................................................................ 3 Разработка метода синтеза 3-ацил-4-фторалкилсодержащих пиразолов на основе фтор-замещенных 1,3-диазодикетонов и ацетиленовых субстратов..................................................................................... 3 (Обсуждение результатов)...................................................................................................................... 3 Введение................................................................................................................................................ 3 2

2.2. Цели, задачи и объекты исследования...................................................................................... 3 2.3. Синтез исходных соединений...................................................................................................... 3 2.3.1 Получение F-1,3-кетоэфира 3a и F-1,3-дикетонов 3b-d.....................................................3 2.3.2. Получение диазодикарбонильных соединений 1a-d........................................................ 3 2.3.3. Получение аминопропинов 2а, b......................................................................................... 3 2.4. Взаимодействие F-диазодикетонов 1a-d с диалкиламинопропинами 2a, b.........................3 2.5. Получение тозилгидразона 6с..................................................................................................... 3 2.6. Попытки получения арил(пиразолил)диазометана 7с........................................................... 3 Выводы.................................................................................................................................................. 3 Глава III...................................................................................................................................................... 3 Экспериментальная часть......................................................................................................................... 3 3.1 Получение исходных соединений................................................................................................ 3 3.2. Синтез фторалкилсодержащих 1,3-дикетонов 3а-d................................................................. 3 3.4. Синтез перфторалкилсодержащих 2-диазо-1,3-дикарбонильных соединений...................3 3.5. Взаимодействие F-диазодикетонов 1a-d с диалкиламинопропинами 2a, b.........................3 3.6. Получение тозилгидразона 6с..................................................................................................... 3 3.7. Попытки получения арил(пиразолил)диазометана 7с........................................................... 3 Список использованной литературы........................................................................................................ 3 3

Глава I Синтез и свойства фторалкилсодержащих диазосоединений (Литературный обзор) 4

Введение Химия диазокарбонильных соединений имеет большое теоретическое и прикладное значение. Эти соединения находят широкое применение в направленном органическом синтезе, что, в первую очередь, объясняется их разнообразной и порой даже уникальной реакционной способностью. С их помощью можно синтезировать органические соединения практически любых классов - от высоконапряженных структур и малых циклов до сложных гетероциклических соединений с высокой биологической активностью. В настоящее время известно множество диазокарбонильных соединений, однако поиск новых типов представителей этого класса по-прежнему актуален. Особенно привлекательными являются полифункциональные молекулы, содержащие наряду с диазогруппой другие реакционноспособные центры. К таким полифункциональным диазосоединениям относятся и фторсодержащие 2-диазо1,3-дикетоны, которые до последнего времени не были известны в литературе. Введение в молекулу диазосоединения фторированных заместителей, с одной стороны, оказывает заметное влияние на химические и физические свойства диазосоединений, и, прежде всего, на их пространственное строение и реакционную способность, а с другой – может заметно расширить круг объектов, как относящихся к химии алифатических диазосоединений, так и входящих в особый раздел органических соединений фтора[1]. Более того, введение фторированных заместителей оказывает влияние на метаболизм молекулы и может приводить к изменениям взаимодействия с протеинами, что открывает возможности контроля лекарств, оказывает влияние на метаболизм молекулы[2][3]. Фторированные соединения не встречаются в природе, таким образом, создание новых соединений является актульной задачей как в фармацевтической, так и агрохимической промышленности. 5

Синтез фторзамещенных диазосоединений 1.1 Синтез фторалкилсодержащих диазоалканов 1.1.1. Диазотирование аминов Диазоторивание аминов – классический метод получения диазосоединений[4]. При обработке первичных аминов нитритом натрия в водной среде образуются диазосодинения. Судя по литературным данным, этот способ применим и для синтеза фторированных диазосоединений[5]. Так, простейшее фторированное диазосоединение – 2,2,2 трифтордиазоэтан впервые был получен Гилманом в 1943 году при обработке хлорида трифторэтиламина нитритом натрия в водной среде с выходом 67% [5] (схема 1). Учитывая высокую реакционную способность, а также неустойчивость диазо соединений, современная практика рекомендует генерирование трифтордиазоэтана in situ [6][7][8]. Схема 1. Синтез 2,2,2 трифтордиазоэтана 1.1.2. Синтез трифтордиазоэтана в непрерывном потоке Пибер и Каппе предложили метод получения 2,2,2 - трифтордиазоэтана с помощью технологии непрерывного потока[9], которая дает уникальную возможность генерировать диазосоединение в непрерывном процессе, избегая необходимость выделять токсичное диазосодинение и сразу используя для получения трифторзамещенных диазоспиртов (схема 2). 6

Схема 2 .Синтез в непрерывном потоке На первом этапе в реактор поступает водный раствор трифторэтиламина и нитрита натрия в кислых условиях, генерируя - 2,2,2 трифтордиазоэтан. На втором этапе 2,2,2 – трифтордиазоэтан, диффундируя через газопроницаемую мембрану (вложенную по принципу трубка в трубке) в поток ТГФ, взаимодействует с альдегидом в присутствии основания DBU и дает конечный трифторзамещенный диазоспирт (схема 3). Таким образом, отпадает необходимость выделять и транспортировать нестабильное и токсичное диазосоединение и появляется возможность получать с высокими (80-90%) выходами конечное соединение. Схема 3. Cинтез в непрерывном потоке 7

1.1.3. Реакция Бэмфорда – Стивенса. Синтез ароилтрифторметил диазометанов. Введение арильного заместителя вместо алкильного существенно повышает стабильность фторированных диазосоединений, позволяя выделять их в чистом виде и успешно работать с такими соединениями[10]. Первое сообщение о получении 1-фенил-3,3,3-трифтор-2-диазоэтана появилось в 1967 году в публикации Шепарда[11]. Шепард показал возможность синтеза 1фенил-3,3,3 трифтор-2-диазоэтана как из соответствуещего гидразона с помощью реакции Бэмфорда Стивенса, так и с помощью диазотирования 1-фенил-2,2,2,трифторэтиламин хлорида по методу Гилмана[12]. Однако вплоть до 90-х годов химия названных соединений не изучалась. Хорошие выходы получения 1 – (диазо-2,2,2-трифторметил) аренов показывает разложение тозилгидразонов в присутствии основания с помощью реакции Бэмфорда-Стивенса[13]. Ши удалось достигнуть количественных выходов при разложении фторированных арилгидразонов в присутствие основания KOH[10]. Что касается механизма реакции Бэмфорда-Стивенса, принято считать, что основание депротонирует тозилгидразон с образованием аниона, который, затем разлагается с образованием диазосоединения(схема 4)[ 12]. Схема 4. Разложение гидразона 8

1.1.4. С-ацилирование диазоалканов Еще одним способом получения фторалкилсодержащих диазокетонов является Сацилирование диазометана ангидридом перфторуксусной кислоты. Схема 5. С – Ацилирование диазометана. Простейший диазокетон – 3-диазо-1,1,1-трифтор-2-пропанон был получен Стразоллини в 1996 году. При взаимодействии диазометана с ангидридом трифторуксусной кислоты удалось получить 3-диазо-1,1,1-трифтор-2-пропанон с выходом 62.5% [14]. 1.1.5. С-Ацилирование перфтордиазоуксусного эфира Ацилирование диазоуксусного эфира – распространненый и удобный способ получения трифторацетилдиазоуксусного эфира – базового строительного блока в диазохимии[15](схема 6). Супургибеков в своей диссертации отмечает выход в 76%, указывая на более высокие выходы данного метода по сравнению с диазопереносом ацетилдиазоуксусного эфира [16]. Схема 6. С – Ацилирование диазоуксусного эфира. 1.1.6. Реакция диазопереноса Наиболее распространенным способом получения 2-диазо-1,3-дикарбонильных соединений является реакция переноса диазофункции от донора, где в качестве 9

донора выступает какой-либо органический азид, к акцептору - 1,3дикарбонильному соединению(схема 7)[17]. Схема 7. Реакция диазопереноса. Было установлено, что наиболее удачные выходы удается достигнуть при использовании в качестве катализатора - 1,8-диазабицикло[5.4.0.]ундец-7-ена (DBU)[18]. Механизм реакции диазопереноса. Согласно литературным данным, наиболее вероятный механизм включает в качестве промежуточного соединения триазолин, который образуется в результате 1,3-биполярного циклоприсоединения азида к депротонированной енольной форме дикарбонильного соединения. Далее образованный триазолин претерпевает согласованное раскрытие цикла, приводящее к диазомонокетону и соли сульфониламида(схема 8). Схема 8. Механизм реакции диазопереноса. 10

Примечательно, что получамые диазодикарбонильные соедения подвергаеются гидролитическому расщеплению в присутствии нуклеофильного катализатора, что повышает требования реакции к отсутствию влаги во время реакции и первичной обработке[19]. 1.1.7. Синтез перфторалкилсодержащих винилдиазокарбонильных соединений В химии перфторалкилсодержащих винилдиазокарбонильных соединений используются, в основном, две принципиально разные стратегии введения диазофункции в структуру целевой молекулы, которые, можно сформулировать следующим образом: • Стратегия А предполагает первоначальное создание структуры 2- винилкарбонильного соединения и последующее введение диазофункции в эту структуру, как правило, с помощью вышеупомянутой реакции диазопереноса. •Стратегия Б предполагает вначале синтез диазокарбонильного предшественника и затем создание с помощью той или иной методологии винильной группы у диазоуглеродного атома. 1.1.8.Реакция Виттига с фторированными 1,3-дикарбонильными соединениями Реакция Виттига - одна из самых широко применимых реакций создания углерод углеродной связи[20]. В работе Захаровой было показано, что фторированные винилдиазокарбонильные соединения легко получить с помощью реакциеи Виттига между фторированными диазодикарбонильным соединением и (алкоксикарбонил)метиленфосфораном с выходами до 79%. Стоит также отметить, что конечные соединения имеют Е конфигурацию, что делает данную реакцию регио и энантиоселективной[21]. Стоит отметить, что синтетический путь получения сначала диазодикарбонильного соединения, а затем проведение реакции Виттига имеет серьезные преимущества, 11

так как дает более высокие выходы, чем альтернативный – то есть использование реакции Виттига и последующего диазопереноса (схема 9)[22]. Схема 9. Реакция Виттига. 1.1.9. Реакция Хорнера-Вадсворта-Эммонса (HWE) Другой реагент, применяемый для создания винильного фрагмента в диазокарбонильной структуре – это реактив HWE, но, в отличие от фосфоранов, используемых в реакции Виттига, зде сь для генерирования in situ соответствующего илида требуется присутствие сильного основания (NaH/DMSO, NaOMe/MeOH) (схема 10) [23]. Схема 10. Реакция Хорнера-Вадсворта-Эммонса. Поскольку многие диазокарбонильные соединения в этих условиях легко гидролизуются, обычно используют модифицированную методику с применением в качестве основания этилдиизопропиламина (схема 10). Выходы целевых диазосоединений в данном случае сопоставимы с эффективностью получения винилдиазокарбонильных соединений по Виттигу 62-84%, а реакция протекает 12

также регио- и стереоселективно [23]. Карбанионы, получаемые из фосфонатов, более нуклеофильны и реакционноспособны, чем фосфониевые илиды, применяемые в реакции Виттига. Достоинством данной реакции, кроме того, является возможность использования стабильных и легкодоступных соединений пятивалентного фосфора. Диалкилфосфонаты, образующиеся в качестве побочных продуктов реакции, легко удаляются при обработке реакционной смеси водой [24]. 1.2. Реакции фторалкилсодержащих диазосоединений 1.2.1. Реакции 1-фенил-2,2,2-трифторметилдиазоэтана Богатую химию 1-фенил-2,2,2-трифторметилдиазоэтана продемонстрировал Эмер в своей публикации (схема 11)[15]. Схема 11. Превращения 1-фенил-2,2,2-трифторметилдиазоэтана Среди приведенных реакций наибольший интерес представляет реакция дифлуоринизации, которая позволяет получить пентафторэтилзамещенные арены с выходами 37-52%. Также следует отметить взаимодействие с триметил(трифторметил)силаном. Обработка диазосоединения триметил(трифторметил)силаном и CsF в присутствии 13

CuI позволяет синтезировать (1,1,1,3,3,3-гексафторпан-2-ил) арены с выходами до 88%. Отличные выходы показывает гидрофторирование с выходами от 77% вплоть до количественных (99%). Pd-Катализируемое миграционное внедрение Отличные результаты при синтезе фторалкилсодержащих алкенов и диенов на основе реакции кросс – сочетания получил Ванг [26], используя эффективное взаимодействие бензилбромида с 1-фенил-2,2,2-трифторметилдиазоэтаном в присутствии [Pd2dba3]/(2-furyl)3P (с х е м а 1 2). Схема 12. Pd - катализируемое миграционное внедрение. Наиболее высокие выходы – 93% эта реакция дает при использовании толуола в качестве растворителя, лучшим основанием оказалось LiOtBu при температуре 80 o C. Т а к ж е б ы л и н а й д е н ы о п т и м а л ь н ы е у с л о в и я п о л у ч е н и я трифторметилзамещенных 1,3 – диенов (схема 13): использование триэтиламина в качестве основания и ацетонитрила как растворителя при комнатной температуре реакции, при этом достигались выходы до 87%. Схема 13. Синтез трифтордметилзамещенных 1,3, - диенов. 14

1.2.3. Каталитический синтез циклопропанов Известно, что среди потенциально биологически активных соединений производные на основе малых циклов весьма перспективными [27]. Неудивительно, что ряд недавних публикаций посвящено фторированным циклическим соединениям[7-8][27-29]. Fe-Катализируемый синтез фторированных циклопропанов Моранди и Каррера показали возможность диастереостелективного синтеза фторированных циклопропанов. Достоинствами описанного им метода является использование воды в качестве растворителя, а также - генерирование трифтордиазоэтана непосредственно в ходе реакции без его выделения(схема 14). Выходы при этом варьируются от 70 % до 89% с соотношением изомеров 95:5 то есть выше чем при использовании органических растворителей [27]. Схема 14. Fe катализируемый синтез циклопропанов Co-Катализируемый синтез циклопропанов. Высокие выходы целевых фторированных соединений были получены и при использовании в качестве катализатора Co в реакциях циклоприсоединения генерируемых диазосоединений к этиленовым субстратам[28]. Схема 15. Co- Катализируемый синтез циклопропанов Ir-Катализируемый синтез циклопропенов. 15

Ирридиевые комплексы способны катализировать энантиоселективное циклоприсоединение диазосоединений к ацетиленам. Примечательно, что н а и л у ч ш и е в ы ход ы б ы л и о б н а руже н ы и м е н н о д л я 1 - ф е н и л - 2 , 2 , 2 трифторметилдиазоэтана (до 91% и 98% ее)[29]. Схема 16. Ir-Катализируемый синтез циклопропенов. Высокую энантиоселективность процесса обусловил Ir(salen) - комплекс ирридия (структура комплекса приведена на схеме 17). Схема 17. Структура катализтаора Ir(salen) 1.2.4. Реакции с сохранением азота Синтез азинофосфоранов Одной из таких реакций является взаимодействие диазосоединений с триалкил(арил, алкокси)фосфинами, приводящее к образованию азинофосфоранов. 16

Образование кристаллических аддуктов в реакциях диазоcоединений с фосфинами давно известно из литературы [30-32]. Хорошо кристаллизующиеся, имеющие четкие температуры плавления трифенилфосфазины являются удобными соединениями для идентификации зачастую неустойчивых, жидких диазосоединений. Кроме того, поскольку реакция с трифенилфосфином обратима, трифенилфофазины можно использовать для очистки и последующей регенерации исходных диазосоединений, а также применять в синтезе пиридазинов. При взаимодействии фторсодержащих диазодикетонов с трифенилфосфином в среде абсолютного диэтилового эфира с хорошими выходами образуются 2(трифенилфосфаранилиден)гидразоны фторированных 1,2,3-трикетонов (схема 18).[33] Схема 18. Синтез азинофосфоранов Как уже отмечалось, образование трифенилфосфазинов является обратимым процессом [18]. При обработке эфирного раствора трифенилфосфазина йодистым метилом с умеренным выходом может быть выделен фторалкилсодержащий диазодикетон. В данном случае трифенилфосфин связывается в нерастворимую в условиях реакции соль - метилтрифенилфосфоний иодид (схема 19). 17

Схема 19. Разложение азинофосфоранов Таким образом, фторалкилсодержащие диазодикарбонильные соединения, в отличие от их не фторированных ана л огов, при взаимодействии с трифенилфосфином образуют кристаллические аддукты - фторсодержащие 2-[(трифенилфосфаранилиден)гидразо]алкандионы-1,3. Эта реакция обратима, а сами фосфазины удобно использовать для идентификации исходных фторалкилсодержащих диазодикарбонильных соединений. Получение пиридазинов Производные пиридазинов привлекают большое внимание фармакалогов. В литературе известна биологическая активность этих соединений: и противораковая активность и противомикробная. Так что, разработка методов синтеза подобных соединений является актуальной задачей органической химии. Для ее решения успешно могут быть использованы фторалкилсодержащие диазодикарбонильные соединения. Возможны несколько путей синтеза пиридазинов из диазодикарбонильных соединений. Один из них – реакция диаза-Виттига дикетоэфиров фосфазинов(схема 20)[34]. 18

Схема 20. Реакция диаза-Виттига дикетоэфиров фосфазинов Диазокетоэфир обрабатывают трифенилфосфином и далее полученный фосфазин вводят в реакцию с фторалкилсодержщим дикарбонильным соединением, то есть реализуют последовательно реакции диаза – Виттига и конденсации, приводящих к тетразамщенному пиридазину с выходами 35-46%. Еще одним подходом является синтез пиридазинов из фторалкилсодержащих винилдиазокарбонильных соединений. В то время как для нефторированных винилдиазокарбонильных соединений характерна 1,5-электроциклизация, дающая пиразолы, для фторированных аналогов такая реакция не осуществима вовсе[35], более того их термолиз приводит к образованию циклогептатриенов и диазабициклооктадиенов[36-37]. Напротив, фторированные диазокарбонильные соединения в результате тандемного превращения (через реакцию Штаудингера и диазо-Виттига) дают замещенные пиридазины (схема 21)[35]. Схема 21. Внутримолекулярная реакция диаза-Виттига 19

Как правило, исходным соединением для синтеза пиридазина является фторированное 1,3 - диазодикарбонильное соединение. Таким образом, получение пиридазина представляет собой трехстадийный синтез. Возможны два принципиально разных синтетических пути: -Путь А предполагает реакцию Виттига(a) с получением винилдиазокарбонильного соединения, синтез фосфозина реакцией Штаудингера(b) и в конце реакция диазаВиттига(c) (схема 22). -Путь Б предполагает вначале получение фосфазина(а), реакцию Виттига(a) и затем - получение пиридазина по реакции диаза – Виттига(c) (схема 22). Галуллина показала в своей работе [35], что выбор пути А позволяет достичь общего выхода пиридазина в два раза большего, чем по пути Б. Схема 22. Синтетические пути получения пиридазинов Представленная электроциклизация требовательна к конформации фосфазена. Было установлено, что транс - изомер не дает желанного результата, в то время как цис - изомер показывает хорошие результаты в тех же условиях. Авторами было показано, что для цис - изомера характерно быстрое превращение с низкими энергиями активациями. В то же время была показана возможность фотохимического превращения транс-конформера в цис- при облучении монохроматическим светом 254 нм[38] с последующим превращением в пиридазин (схема 23). 20

Схема 23. Фотохимическое превращение транс- конформера в цис- конформер. Синтез 3,5-замещенных пиразолов Филдс, исследуя 1,3-диполярное циклоприсоединение 2,2,2-трифтордиазоэтана к алкинам, ожидал получить смесь продуктов, тем не менее он наблюдал образование преимущественно одного продукта – 5-трифторметилзамещенных пиразолов в зависимости от электронного эффекта заместителя. Так, в случае CO2Me заместителя был получен только 5-трифторметил, 3-метилкарбонат-пиразол [6] (схема 24). Схема 24. Синтез 3,5 - замещенных пиразолов 21

Взаимодействие диэтиламинопропина с F-диазоацетоуксусным эфиром В работе Гильема 1994 [39] было обнаружено, что аминопроп-1-ин реагирует не по классической схеме [3+2]-циклоприсоединения с диазогруппой 4,4,4трифторзамещенного диазоацетоуксусного эфира, а с ацетильной С=О группой, что в конечном счете приводит к образованию пиразола, имеющего трифтор-алкильный заместитель и алкоксикарбонильную группу у атомов С-4 и С-3 гетероцикла. (схема 25). Схема 25. Взаимодействие 4,4,4-трифторзамещенного диазоацетоуксусного эфира с N,Nдиэтиламинопроп-1-ином П. Прокофьева, исследуя реакцию, открытую Гильемом, показала возможность синтеза пиразолов взаимодействием F – диазодикетонов с диэтиламинопропином (схема 26)[40]. Схема 26. Получение пиразолов 22

Пиразолы были получены при этом с выходами 15-27%. Автор связывает небольшие выходы с параллельным процессом олигомеризации аминопропина в условиях реакции[40]. 1.2.5. Реакции с элиминированием азота. Образование оксатиола В своей диссертационной работе А. Иванов отмечает образование оксатиола при взаимодейтсвии фторалкилсодержащего диазокетоэфира с тиокетоном. Схема 27. Синтез оксатиола. Автор отмечает низкие выходы 24%, а также медленное протекание реакции (3 дня при 80 оС)[41]. 1.2.6. Реакции эфиров 2-диазо-3,3,3,-трифтор-пропионата Эфир 2-диазо-3,3,3,-трифтор-пропоната, простейший перфторалкилдиазокетоэфир, является легкодоступным и стабильным веществом, но вместе с тем – и выо сокореакционно спо собным[25]. С помощью этого перфторалкилдиазокетоэфира можно легко вводить трифторметильную группу в органическую молекулу. Каталитическое разложение 2-диазо-3,3,3,-трифтор-пропоната Кат а литиче ско е разложение ст а ло перспективным разделом химии диазокарбонильных соединений. Бурное развитие этой области диазохимии за последние десятилетие обусловлено, в первую очередь, ее большим синтетическим потенциалом [42]. Этот метод открывает новые возможности получения 23

трифторметилзамещенных гетероциклов, потенциа льно обладающих биологической активностью[43]. Наиболее широко используемые катализаторы – соли родия(II). Стоит отметить, что в литературе уже известны примеры использования 2-диазо-3,3,3,-трифторпропоната в синтезе потенциальных биологически активных веществ. Совсем недавно, [43] опубликовал успешный синтез аналога LCRF-0004 – селективного ингибитора RON рецептора тирозин киназы. Синтез замещенных фурролов Отличные результаты получения дизамещенных фурролов опубликовал Ванг в 2001 году[44]. Вангу удалось получить дизамещенные фурролы реакцией 1,3 - диполярного циклоприсоединения метилвиниловыми эфирами и диазокетоэфиром в присутствии катализатора Rh(OAc)4 (схема 28). хема 28. Синтез дизамещенный фурролов Образующийся дигидрофурьевый эфир легко превращается в фуррол под действием серной кислоты (схема 28). Данный метод отличается простотой проведения синтеза и дает отличные выходы вплоть до 95%. Тризамещенные фурролы можно синтезировать и при взаимодействии диазокетоэфира с арилацетиленами в присутствии Rh(OAc)4. Панг отметил возможность получения одного продукта реакции [3+2]-циклоприсоедения (схема 29)[25]. 24

Схе ма 29. Синтез тризамещенных фурролов Невысокие выходы 12 – 38% автор связывает с еще не оптимизированными условиями проведения реакции. Панг в тех же условиях осуществил взаимодействие диазокетоэфира с бензонитрилом, наблюдая такое же [3+2] циклоприсоедение, при этом ему удалось получить замещенные оксазолы с высокими и даже с количественными выходами (схема 30). Схема 30. Синтез арилзамещенных пирролов. 1.2.7. X-H Внедрение Большое количество продуктов Rh-катализируемого X-H внедрения описал Хани[45]. Варьируя условия проведения реакции, он получил множество классов трифторметилзамещенных гетероциклов (схема 31). 25

Схема 31. Синтез трифторметилзамещенных гетероциклов Авторы публикации отмечает образование продуктов N-H и O-H внедрения на первом этапе и последующую циклизацию с формированием разных гетероциклов, подчеркивая возможность их разделения и выделения из реакционной смеси. Приведенная работа демонстрирует множественные варианты использования фторированных диазокетоэфиров в синтетической химии и открывает новые возможности в планировании синтеза потенциальных биологически активных веществ. 1.2.8. Получение 1,4-диоксенов В 2 0 1 4 г о д у А ч а р д и с п о л ь з о в а л Rh-катализуемое разложение трифторметилдиазокетоэфиров и реакции внедрения их интермедиатов в эпоксиды. 26

Таким путем им были получены тетразамещенные диоксены с отличной диастереселективностью реакций (с соотношением до 97:3) (схема 32)[46]. С хема 32. Синтез 1,4 диоксенов Кроме этого, автор показал преимущество приведенного метода по сравнению с классиче скими вариант ами. Так, т рифторметилзамещенный 1,4гексагидробензодиоксин – известный в агрохимии был получен в одну стадию с выходами одного стереоизомера 63% (схема 33), в то время как классический метод синтеза предполагает шесть стадий[47]. С хема 33. Синтез трифторметилзамещенного 1,4- гексагидробензодиоксина 27

Глава II Разработка метода синтеза 3-ацил-4-фторалкилсодержащих пиразолов на основе фторзамещенных 1,3-диазодикетонов и ацетиленовых субстратов (Обсуждение результатов) 28

Введение Пиразолы редко встречаются в природе, что, вероятно, обусловлено трудностью создания N-N связи живыми организмами. Однако они относятся к биологически активным соединениям, широко используемым в фармакологии и медицине [43] благодаря их противораковым, антидиабетическим, противовирусным свойствам. Кроме того они нашли применение в сельском хозяйстве - в качестве пестицидов, а также в промышленности - как красители и люминофоры [48]. Классические методы синтеза пиразолов основаны на реакциях 1,3дикарбонильных соединений с гидразином и его производными [48]. Применение замещенных гидразинов позволяет одновременно получать региоизомерные пиразолы. К этой группе методов можно также отнести синтез на основе гидразонов [48]. Типичные примеры пиразольных структур А-С, полученных на основе реакций 1,3-дикарбонильных соединений с производными гидразина приведены на схеме 1. Схема 1 . Примеры пиразолов, обладающих биологической активностью. противовоспалительной (А), противораковой (B), болеутоляющее действие (C). Как видно на примере соединений А,С, использование фторалкилзамещенных (F) 1,3-дикарбонильных соединений позволяет успешно вводить F-алкильную группу в положение С-3 пиразольной структуры. 29

Другим достаточно общим подходом к структуре пиразолов является реакция [3+2]-циклоприсоединения диазосоединений к ацетиленовым и другим непредельным субстратам (схема 2) [49]. Схема 2. Общая схема [3+2]-циклоприсоединения диазосоединений к ацетиленовой связи. Первоначально образующийся при этом 3Н-пиразол D, как правило, претерпевает перегруппировку Ван-Альфена и превращается в более стабильный 1Н-пиразол Е [49]. Нетрудно видеть, что в этом случае заместители R1 и R2 диазосоединения, выступающего в роли 1,3-диполя, также как и в предыдущем подходе оказываются у атомов N-2 и С-3 пиразольной структуры. Вместе с тем, недавно было установлено, что 4,4,4-трифторзамещенный диазоацетоуксусный эфир реагирует с аминопроп-1-ином не по классической схеме [3+2], а по схеме [2+2]-циклоприсоединения ацетильной С=О группы к ацетиленовой С≡С-связи пропина, что в конечном счете приводит к образованию пиразола, имеющего трифторалкильный заместитель и алкоксикарбонильную группу у атомов С-4 и С-3 гетероцикла (схема 3) [39]. Схема 3. Взаимодействие диэтиламинопропина с F-диазоацетоуксусным эфиром. Эта реакция была опробована только на одном примере – этиловом эфире 4,4,4трифтор-2-диазо-3-оксобутановой кислоты. В связи с этим представлялось целесообразным выяснить возможности и ограничения этого способа получения 430

фторалкилзамещенных пиразолов при использовании других фторированных диазодикарбонильных соединений, методика синтеза которых была ранее разработана в нашей научной группе. 2.1. Цели, задачи и объекты исследования Цель данной работы заключалась в разработке метода синтеза фторалкилсодержащих пиразолилдиазометанов на основе реакций фторалкилзамещенных-2-диазо1,3-дикетонов с диалкиламинопропинами. В качестве объектов исследования были выбраны фторалкилсодержащие (F) 2диазо-1,3-дикарбонильные соединения 1a-d, отличающиеся фторалкильной группой (RF=CF3, C3F7) и природой заместителя R. Что касается ацетиленового п а р т н е р а , в р а б о т е и с п о л ь з о в а л и ( д и э т и л а м и н о ) п р о п - 1 - и н 2а и (диизопропиламино)проп-1-ин 2b (рис. 1). Рис. 1. Исходные F-диазодикарбонильные соединения 1a-d и аминопропины 2a, 2b, использованные в данной работе. В соответствии с поставленной целью и выбранными объектами основные задачи исследования заключались в следующем: 1. Получение F-диазодикарбонильных соединений 1a-d и ацетиленовых субстратов 2a, b. 2. Получение фторалкилзамещенных пиразолов реакцией F-диазосоединений 1a-d с (диалкиламино)проп-1-инами 2a, b. 31

3. Получение тозилгидразонов из фторалкилсодержащих пиразолов 5а-d 4. Синтез пиразолилдиазометанов 7 2.2. Синтез исходных соединений 2.2.1 Получение F-1,3-кетоэфира 3a и F-1,3-дикетонов 3b-d 1,3-Дикарбонильные соединения 3а-d синтезировали конденсацией Клайзена, дикетоны 3c, d очищали перекристализацией из петролейного эфира, дикетоны 3a, b очищали в виде медных хелатов (схема 4) по стандартной методике [50]. Схема 4. Получение фторалкилзамещенного 1,3-кетоэфира 3а и фторалкилзамещенных 1,3-дикетонов 3b-d 2.2.2. Получение диазодикарбонильных соединений 1a-d Диазодикарбонильные соединения 1a-d получали из соответствующих 1,3дикарбонильных соединений 3a-d с помощью реакции диазопереноса, в качестве донора диазофункции использовали пара-нитробензолсульфонилазид 9 и в качестве основания - 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU) (схема 5). 32

Схема 5. Синтез 2-диазо-1,3-дикарбонильных соединений реакцией диазопереноса. Реакцию проводили при комнатной температуре в хлористом метилене. По завершении реакции растворитель отгоняли, реакционную смесь разделяли с помощью колоночной хроматографии. С р а в н и т е л ь н о н и з к и е в ы ход ы диазосоединений 1, по–видимому, обусловлены частичным гидролизом последних при обработке реакционной смеси, который приводит к образованию соответствующих диазомонокарбонильных соединений [19]. 2.2.3. Получение аминопропинов 2а, b Аминопропин 2a синтезировали в две стадии из имевшегося в лаборатории пропаргилбромида в соответствии со схемой 6. На первой стадии проводили аминирование пропаргилбромида диэтиламином, выделяя терминальный аминопропин 2а, соль гидробромдиэтиламина при этом выпадала в осадок. Далее действием каталитического количества трет-бутилата калия в ДМСО осуществляли изомеризацию терминального аминопропина в интеральный. олигомеры Схема 6. Двустадийный синтез аминопропина 2а из пропаргилбромида. Аминопропин 2b синтезировали в одну стадию из имевшегося в лаборатории терминального аминопропина в соответствии со схемой 7. Под действием каталитического количества трет-бутилата калия в ДМСО в ходе реакции происходит также образование аллена. Согласно литературным данным [51], интернальный аминопропин 2b редко является основным компонентом реакции, а 33

из-за малой разницы в температурах кипения аллена и интернального аминопропина эту смесь практически невозможно разделить перегонкой при атмосферном давлении. олигомеры Схема 6. Cинтез аминопропина 2b Однако существенная разница в термической устойчивости аллена и интернального пропина дает возможность получать аминопропины 2 а , b в чистом виде. Нагревание смеси до температуры 120 °С приводит к димеризации или полимеризации аллена, в то время как аминопропины 2а, b при этом не изменяются и могут быть выделены из смеси путем последующей перегонки в вакууме. В результате этой реакции аминопропины 2а, b были получены с выходами 34 и 25% соответственно. Невысокие выходы аминопропинов 2а, b, можно связать с высоким требованием реакции к отсутсвию влаги в реакционной среде. Нами замечено, что только использование свежеперегнанного над трет-бутилатом калия ДМСО, а также свежепрокаленного трет-бутилата калия дает возможность увеличить выходы целевых интернальных аминопропинов в этой реакции. 2.3. Взаимодействие F-диазодикетонов 1a-d с диалкиламинопропинами 2a, b 34

Схема 8. Реакции F-диазодикетонов 1a-c с N,N-диэтиламинопропином 2a. Реакции фторалкилсодержащих диазодикетонов 1a-с с диалкиламинопропинами 2a, b проводили в абсолютном диэтиловом эфире при охлаждении реакционной смеси водой со льдом. По окончании реакции растворитель отгоняли, реакционную смесь разделяли с помощью колоночной хроматографии. В результате проведенных экспериментов нами были получены пиразолы 5a-с с выходами 27-36%, структура которых была установлена с помощью спектроскопии ЯМР 1Н, 13С и масс-спектрометрии. В случае F-диазодикетона 1d реакцию с диизопропиламинопропином 1b проводили также в абсолютном диэтиловом эфире при охлаждении водой со льдом. По окончании реакции растворитель отгоняли, реакционную смесь разделяли с помощью колоночной хроматографии. Однако по данным спектроскопии ЯМР 1Н, 13С и масс-спектрометрии неожиданно оказалось, что в этой реакции образуется пиразол имеющий структуру 5d, то есть продукт обычного для диазосоединений [3+2] циклоприсоединения (схема 8). Схема 8. Взаимодействие гептафторзамещенного диазодикетона 1d с диэтиламинопропинами 2b. 2.4. Получение тозилгидразона 6с. Возможность получения пиразолилдиазометана из пиразолов 5 была апробирована на примере пиразола 5с. Для этого вначале из пиразола 5с был получен тозилгидразон 6с. Реакцию с тозилгидразидом проводили в растворе метанола, 35

вначале при охлаждении водой со льдом (30 мин), затем смесь нагревали до 60°С в течение 3 ч, осадок отфильтровали, промывали холодным метанолом и сушили в вакууме (схема 9). Схема 9. Получение тозилгидразона 6с В результате реакции с выходом 77% был получен тозилгидразон 6c, структура которого была подтверждена спектрами ЯМР 1Н , 19F, состав - элементным анализом. 2.5. Попытки получения арил(пиразолил)диазометана 7с В литературе известны диарилзамещенные диазометаны – кристаллические вещества с относительно высокими (до 141 оС) температурами плавления, которые как правило окрашены в фиолетовый цвет [52]. Для поиска условий синтеза арил(пиразолил)диазометана 7с нами была проведена серия поисковых опытов. Согласно литературным данным, наиболее распространненым способом получения арилдиазометанов является реакция Бэмфорда- Стивенса[52]. В ходе этой реакции тозилгидразон разлагается под действием сильного основания, как правило NaOH в водном растворе. Однако первоначальные попытки синтеза фторсодержащего арил(пиразолил)диазометана 7с с помощью этой реакции оказались безуспешными, и образование предполагавшегося диазосоединения в реакционной смеси зафиксировано не было. 36

Опыт 1. Первоначально для разложения тозилгидразона 6с была выбрана широко используемая в нашей лаборатории методика, успешно реализованная для получения диарилзамещенных диазометанов. Для этого тозилгидразон 6с растворили в метаноле и прибавляли полученный раствор к концентрированному водному раствору NaOH. Смесь перемешивали при комнатной температуре, контроль за ходом реакции проводили по ТСХ. Так как реакция проходила медленно температуру реакционной смеси повысили до 60 оС. В ходе реакции смесь приобрела фиолетовый цвет – характерный для диарилзамещенных диазосоединений[52]. Однако спустя 15 минут цвет реакционной смеси изменился на бурый. По завершении реакции органический слой отделили, водный экстрагировали эфиром. Органические вытяжки объединили, высушили безводным сульфатом натрия, растворитель отогнали и получили многокомпонентную смесь продуктов реакции (по данным ТСХ и ЯМР 1H 19F) разделить которую не удалось. Опыт 2. Исходя из результатов опыта 1, можно было сделать вывод, что повышение температуры приводит к разложению диазосоединения. Поэтому, было решено использовать в реакции ловушку диазосоединения P(NEt2)3 для связывания и предотвращения разложения целевого диазосоединения с образованием фосфазина. С этой целью тозилгидразон 6 с растворили в диоксане, добавили эквивалентное количество “диазоловушки” P(NEt2)3 и прибавили при перемешивании к водному раствору NaOH. Смесь перемешивали 3 часа при комнатной температуре, затем оставили на ночь. По завершении реакции органический слой отделили, водный экстрагировали эфиром. Органические вытяжки объединили, высушили безводным сульфатом натрия, растворитель отогнали и получили сложную реакционную смесь разделить которую не удалось. Исходя из результатов опытов 1 и 2 можно было заключить, что образующееся в результате реакции диазосоединение неустойчиво и при повышенной температуре в водном растворе гидролизуется. В связи с этим последующие опыты с 37

тозилгидразоном 6 с проводили в безводной среде, используя в качестве растворителя аболютный диэтиловый эфир, а в качестве основания - гидрид натрия. Опыт 3. К суспензии NaH в абсолютном диэтиловом эфире при охлаждении водой со льдом (~ 0 °C) прибавили тозилгидразон 6с, смесь перемешивали при 30 °C в течение 8 часов. По завершении реакции, растворитель отогнали и получили кристаллическое вещество фиолетового цвета, предположительно диазосоединение 7с, практически чистое по ТСХ, с выходом 47% по данным ЯМР 1Н. Попытка провести дополнительную очистку полученного вещества с помощью колоночной хроматографии не увенчалась успехом, выделить какие–либо индивидуальные соединения после хроматографии не удалось (схема 10). Сложная смесь продуктов реакции (по данным ЯМР 1H, 19F) Схема 10. Опыт 3 Опыт 4 представляет собой также разложение тозилгидразона в абсолютном диэтиловом эфире, однако в данном опыте в смесь добавили трифенилфосфин, для связывания образующегося в ходе реакции диазосоединения (схема 11). Схема 11. Синтез фосфазина 8с 38

К раствору NaH в диэтиловом эфире последовательно добавили тозилгидразон 6с и трифенилфосфин. Реакционную смесь перемешивали при 30 °C в течение 8 часов. По завершении реакции растворитель отогнали, остаток перекристализовали из диэтилового эфира. В результате получили желтое кристаллическое вещество – фосфазин 8с. Таким образом, было показано, что принципиально, предложенная методика позволяет синтезировать пиразолилдиазометаны, что было подтверждено получением и идентификацией соответствующего фосфазина 8с. Однако необходимо проведение дальнейших опытов по оптимизации условий проведения реакции Бэмфорда-Стивенса, а также выделения целевых арил(пиразолил)диазометанов. 39

Выводы 1. Направление реакций фторалкилсодержащих диазодикетонов с N,N(диалкиламино)проп-1-инами определяется структурными факторами реагентов: в случае трифторметильного заместителя в диазодикетоне и (диэтиламино) группы диполярофиланаблюдается [2+2]-циклоприсоединение карбонила трифторацетильной группы к тройной связи пропина с образованием в конечном счете 4(трифторметил)замещенного пиразола, тогда как при наличии в структуре реагентов более объемных гептафторпропильной и (диизопропил)аминогрупп реализуется [3+2]-циклоприсоединение, приводящее к 3-(гептафторацил)замещенному пиразолу. 2. 3-Ароилзамещенный пиразол 4с легко реагируют с тозилгидразидом, давая с высоким выходом (77%) соответствующий гидразон, превращение которого в арил(пиразолил)диазометан в стандартных условиях реакции Бамфорда-Стивенса (NaOH в водной среде) сопровождается разложением целевого диазосоединения. 3. Взаимодействие толилсульфонилгидразона пиразолил(p-Cl-фенил)кетона с гидридом натрия в безводной среде в присутствии трифенилфосфина как “ловушки” образующегося диазосоединения дает фосфазин арил(пиразолил)диазометана с выходом 70%. 40

Глава III Экспериментальная часть 41

Спектры ЯМР 1Н (300 МГц) регистрировали в растворах CDCl3 и аcetone-d6 на приборе Bruker 400 Avance, рабочие частоты 400 (1H), 101 МГц (13C). Химические сдвиги в спектрах 1H и13C приведены в величинах δ (м.д.), нормированных относительно сигнала хлороформа δ = 7.28 в протонном спектре и δ = 77.0 в углеродном спектре, константы взаимодействия J приведены в Гц. В качестве внутреннего стандарта при определении выходов с помощью спектроскопии ЯМР 1Н использовали 1,1,2,2-тетрахлорэтан. Масс спектры были записаны на хромато-масс спектрометре “MaXis” , BrukerDaltonikGmbH. Спектры ИК записаны на приборе с Фурье-преобразованием Bruker TENSOR 37 в растворе CCl4 или в таблетках KBr. Реакции проводили в безводных растворителях, очищенных по стандартным методикам [31]. Для препаративного разделения реакционных смесей использовали колоночную или флеш-хроматографию на безводном силикагеле Silpearl или на силикагеле SilicagelL 40/100 мкм в градиентном режиме, а также препаративную ТСХ на пластинах Silufol UV-254 (Kavalier, ČSSR). Аналитическую ТСХ проводили на пластинах Silufol UV-254, элюенты – гексан, петролейный эфир, хлористый метилен, ацетон, диэтиловый эфир и смесь растворителей в различном соотношении. Работа выполнена с использованием оборудования ресурсных центров СПбГУ «Магнитно-резонансные методы исследования» и «Методы анализа состава вещества». 42

3.1 Получение исходных соединений (N,N-Диэтил)проп-1-ин-1-амин 2 а [51]. Суспензию 0.53 г (4.5 ммоль) трет- бутилата калия в 12 мл свежеперегнанного абсолютного DMSO при перемешивании и охлаждении (холодная вода, ~ 15 °C) добавили по каплям в течение 10 минут 10.22 г (0.09 моль) (N,N-диэтил)проп-2-ин-1-амина, после чего реакционную смесь нагревали при перемешивании в течение 30 мин, поддерживая температуру реакционной смеси в пределах 50-55 °C. Продукты реакции отогнали из реакционной смеси в вакууме водоструйного насоса, собирая фракцию с температурой кипения 51-57 °C. Основную фракцию и конденсат из ловушки объединили, нагрели при перемешивании до 120 °C в течение 2 ч, остаток повторно перегнали в вакууме водоструйного насоса, собирая фракцию с температурой кипения 55-56 °C. Выход аминопропина 2 a составил 3.42 г (34%), бесцветная жидкость с резким хвойным запахом. nD201.4423, спектр ЯМР 1Н (CDCl3, 400 МГц), δ, м.д.: 1.06 т (6Н, J = 7.1 Гц, 2CH3), 1.79 с (3Н, С≡CСH3), 2.76 к (4Н, J = 7.1 Гц, 2CH2). (N,N-диизопропил)проп-1-ин-1-амина 2b [51]. В двугорлую колбу на 150 мл, снабжённую термометром, поместили суспензию 0,89 г (7.6 ммоль) трет-бутилата калия в 24 мл ДМСО (перегнан над CaH2 и t-BuOK). К этой суспензии при перемешивании и охлаждении колбы холодной водой (~15 °C) прибавили по каплям в течение 10 минут 17,3 г (0.125 моль) (N,N-диизопропил)проп-2-ин-1-амина, после чего реакционную смесь нагревали при перемешивании в течение 30 мин таким образом, чтобы её температура находилась в пределах 50-55 °C. Продукты реакции отогнали из реакционной смеси в вакууме 20 мм. рт. ст. при 51-53 °C) с ловушкой. Основную фракцию и конденсат из ловушки объединили, нагрели при перемешивании до 120 °C в течение 2 ч для олигомеризации аллена, аминопропин 2b перегнали в вакууме при 20 мм рт. ст. при 56 °C. Выход аминопропина 2b составил 4,3 г (25%), бесцветная жидкость с резким хвойным запахом. Т. Кип. 56 oС (20 мм. рт ст.) [41] 43

Синтез пара-нитробензилсульфонилазида 9. В колбу на 1 л поместили 38.76 г (0.175 моль) пара-нитросульфонилхлорида в 200 мл абсолютного ацетона. При перемешивании и охлаждении водой со льдом прибавили в один прием 8.6 г (0.263 моль) азида натрия в 150 мл воды. Смесь мешали при охлаждении водой со льдом 30 минут и затем дополнительно 2 часа при комнатной температуре. Ацетон отгоняли, остаток фильтровали и промывали водой. Выход пара-нитробензилсульфонилазида 9 19.3 гр (97 %) Т пл =99-100 °C. [18] Этиловый эфир 2,2,2- трифторуксусной кислоты 4а. К 135 мл (1.8 моль) трифторуксусной кислоты в один прием добавили 110 мл (2.2 моль) концентрированной серной кислоты, затем при перемешивании и охлаждении (вода со льдом, ~ 0 °C) добавили по каплям 105 мл (1.8 моль) этанола. Смесь перемешивали 30 минут при комнатной температуре, затем перегнали при атмосферном давлении, собирая фракцию с температурой кипения 63-65 °C. Полученный эфир высушили карбонатом калия и повторно перегнали над P2O5. Выход этилового эфира 2,2,2- трифторуксусной кислоты 4a 160 мл (74%), т. кип. 61-63 °С, nD20 = 1.3104 [18]. Этиловый эфир 2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутановой кислоты 4b. К 100 мл (0.77 моль) 2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутановой кислоты в один прием добавили 80 мл (1.61 моль) концентрированной серной кислоты. При перемешивании и охлаждении (водой со льдом, ~ 0 °C) добавили по каплям 50 мл (0.85 моль) этанола. Смесь кипятили 2 часа, затем перегоняли при атмосферном давлении, собирая фракцию с температурой кипения 95-98 °С. Полученный эфир высушили карбонатом калия и п овторн о п е ре гон я л и н а д P2O5. Выход этилового эфира 2,2,3,3,4,4,4гептафторбутановой кислоты 4b 120 мл (75%), т. кип. 95-96 °С, nD20 = 1.3011 [18]. 44

3.2. Синтез фторалкилсодержащих 1,3-дикетонов 3а-d Общая методика проведения синтеза К суспензии 3 гр гидрида натрия (60% суспензия в вазелиновом масле) в 20 мл абсолютного гексана при комнатной температуре добавили 10 капель абсолютного этанола, затем прибавили по каплям в течение 20 мин раствор 0.1 моль метилкетона и 0.12 моль метилового эфира перфторкарбоновой кислоты в 20 мл абсолютного гексана. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, затем кипятили с обратным холодильником 3 часа (контроль за ходом реакции осуществлялся с помощью ТСХ). По окончанию реакции смесь охладили до комнатной температуры и медленно добавили по каплям раствор 10 мл (0.17 моль) ледяной уксусной кислоты в 50 мл воды. Органический слой отделили, водный экстрагировали диэтиловым эфиром (2х20 мл), объединенные органические вытяжки высушили безводным сульфатом натрия, растворитель и другие летучие компоненты отогнали в вакууме (15 мм рт. ст.). Соединения 3 а и 3b очищали перекристаллизацией из гексана, соединение 3c, 3d очищали в виде медного хелата. Получение медных хелатов. Для получения медного хелата к реакционной смеси после удаления растворителя при перемешивании добавили по каплям теплый раствор 9.5 гр (0.055 моль) моногидрата ацетата меди(II) в 150 мл воды, смесь перемешивали 3 часа при 50 оС и оставили на ночь. Выпавший осадок медного хелата отфильтровали, промыли водой и высушили в вакууме (15 мм рт. ст.). Разложение медных хелатов. Для получения свободных 1,3-дикетонов 3а и 3b к медным хелатам добавили по каплям 40 мл концентрированной соляной кислоты, по окончанию реакции, полученную смесь экстрагировали хлористым метиленом (2х25 мл), объединенные органические вытяжки промыли водой (2х25 мл), высушили безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли в вакууме (15 мм рт. ст.) и получили чистый по ТСХ и ЯМР 1,3 дикетон. 45

Этиловый эфир 4,4,5,5,6,6,6-гептафтор-3-оксогексановой кислоты 3 a был получен по общей методике из 13.07 гр (0.054 моль) этилового эфира 2,2,3,3,4,4,4гептафторбутановой кислоты и 4.72 гр (0.054 моль) этилового эфира уксусной кислоты и 2.6 г гидрида натрия (0.065 моль 60% суспензии в вазелиновом масле). β-Дикетон 3a очищали в виде медного хелата и последующей перегонки. Выход βдикетона 3a 10.2 г (67%), т. пл. 96-98 oC [18]. 1,1,1-Трифторпентандион-2,4 3 b был получен по общей методике из 15.33 гр (0.12 моль) этилового эфира трифторуксусной кислоты, 5.85 гр мл (0.1 моль) абсолютного ацетона и 5 г гидрида натрия (0.125 моль 60% суспензии в вазелиновом масле), β-дикетон 3b очищали в виде медного хелата с последующей перегонкой при атмосферном давлении. Выход β-дикетона 3b 4 г (22%), т. кип. 106107 oC, nD20 = 1.3839 [40]. 1-(4-Хлорфенил)-4,4,4-Трифторбутандион-1,3 3b был получен по общей методике из 15.36 г (0.12 моль) этилового эфира трифторуксуснойкислоты, 15.5 г (0.1 моль) пара-хлорацетофенона и 5.7 г гидрида натрия (0.143 моль 60% суспензии в вазелиновом масле). β-Дикетон 3b очищали перекристаллизацией из петролейного эфира. Выход β-дикетона 3b 13 г (52%), т. пл. 70-71 oC [18]. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, 400 МГц), δ, м.д.: 7.72 д (2Н, J = 9 Гц), 7.39 д (2H, J = 9 Гц), 6.51 c (1Н), 15.02 с (1H, OH) HRMS (ESI): вычислено [M+H]+ 251.0088, найдено [M+H]+ 251.0081 1-(4-Хлорфенил)-4,4,5,5,6,6,6-гептафторгександион-1,3 3d был получен по общей методике из 33.9 г (0.14 моль) этилового эфира 2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутановой кислоты, 18.6 г (0.12 моль) пара-хлорацетофенона и 6.5 г гидрида натрия (0.163 моль 60% суспензии в вазилиновом масле). β - Д и к е т о н 3d очищали перекристаллизацией из петролейного эфира, выход β-дикетона 3d 16.4 г (40%), т. пл. 66-68 oC. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, 400 МГц), δ, м.д.: 15.03 с (1H, OH), 7.92 д (2H, J = 8.7 Гц, Ar), 7.52 д (2H, J = 8.7 Гц, Ar), 6.60 с (1H, HC=C). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDСl3), δ, м. д.: 184.4 (С=О), 179.04 т (C=OC3F7, J = 26.3 Hz), 140.74 (Ar), 46

131.19 (Ar), 129.45 (Ar), 128.99 (Ar), 93.83 (CH). HRMS (ESI): вычислено [M+Na]+ 372.9842, найдено [M+Na]+ 372.9837 3.4. Синтез перфторалкилсодержащих 2-диазо-1,3-дикарбонильных соединений Общая методика К раствору 20 ммоль β-дикетона 1a-d в 20 мл свежеперегнанного CH2 Cl2 добавили 4.79 г (21 ммоль) 4-нитробензолсульфонилазида, затем прибавили по каплям в течение 5-10 мин при перемешивании и охлаждении (вода со льдом, , ~ 0 °C) 1 г 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена (DBU) (7 ммоль). Смесь перемешивали 2 ч при комнатной температуре, после окончания реакции (контроль с помощью ТСХ) растворитель отогнали в вакууме (15 мм рт. ст.), остаток разделили с помощью колоночной хроматографии на безводном SiO2. Этил 2-диазо-4,4,5,5,6,6,6-гептафтор-3-гексаноат 1a был получен по общей методике и з 8 . 5 г ( 3 0 м м о л ь ) этилового эфира 4,4,5,5,6,6,6-гептафтор-3оксогексановой кислоты, 7.2 г (33 ммоль) 4-нитробензолсульфонилазида и 0.75 г DBU (5 ммоль). Выход α-диазо-β-дикетона 1a 6.1 г (66%), nD20 1.3963, т. кип. 60-62 °C (5 мм рт. ст.) [35]. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, 400 МГц), δ, м.д.: 4.38 к (J = 7.1 Hz, 1H), 1.36 т (J = 7.1 Hz, 2H). 3-Диазо-1,1,1-трифторпентандион-2,4 1b был получен по общей методике из 3.1 г ( 2 0 м м о л ь ) 1,1,1,-трифторпентан-2,4-диона 1b, 4 . 8 г ( 2 1 м м о л ь ) 4 нитробензолсульфонилазида и 0.5 г DBU (3.3 ммоль). Выход α-диазо-β-дикетона 1b 300 мг (11%), т. кип. 50-52 °C (17 мм рт. ст.), желтая маслообразная жидкость, nD20 1.4368. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, 400 МГц), δ, м.д.: 2.60 с (3Н, СН 3) [40]. Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDСl3), δ, м. д.: 29.5, 81.2 (C=N2), 116.5 к (J = 291 Гц), 171.1 к (J = 37 Гц), 188.2 47

2-Диазо-4,4,4-трифтор-1-(пара-хлорфенил)бутан-1,3-дион 1 c был получен по общей методике из 5.06 г (20 ммоль) 1-(4-хлорфенил)-4,4,4-трифторбутан-1,3диона, 5.2 г (21 ммоль) 4-нитробензолсульфонилазида и 0.75 г DBU (5 ммоль). Выход α-диазо-β-дикетона 1c 2.9 г (52%), т. пл. 36-38 oC [18]. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, 400 МГц), δ, м.д.: 7.47 д (2Н, 9) 7.59 д (2Н, 9). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDСl3), δ, м. д.: 81.0 (C=N2), 116.2 к (J = 291 Гц), 129.1, 130.3, 134.8, 140.1, 170.8 к (J = 38 Гц), 183.4 HRMS (ESI): вычислено [M+H]+ 276.9993, найдено [M+H]+ 276.9986 2-Диазо-4,4,4,5,5,6,6,-гептафтор-1-(пара-хлорфенил)гексан-1,3-дион получен по общей методике из 6.68 г 1 d был (20 ммоль) 1-(4-хлорфенил)-4,4,5,5,6,6,6- гептафторгексан-1,3-диона 1d , 5,2 г (21 ммоль) 4-нитробензолсульфонилазида и 0.75 мл DBU (0.75 г, 5 ммоль). Выход α-диазо-β-дикетона 1d 2.8 г (40%), т. пл. 3436 oC. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, 400 МГц), δ, м.д.:7.56 д (2H, J = 8.6 Гц, Ar), 7.46 д (2H, J = 8.6 Гц, Ar). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDСl3), δ, м. д.: 183.73, 171.58 т (J = 27.4 Гц, CF3), 139.96, 134.27, 130.06, 128.72. 3.5. Взаимодействие F-диазодикетонов 1a-d с диалкиламинопропинами 2a, b Общая методика синтеза К раствору α-диазо-β-дикетона 1a-d в 5 мл диэтилового эфира при перемешивании и охлаждении (водой со льдом, ~ 0 °C) добавили по каплям диалкиламинопропин 2a-b в течение 10 минут и смесь оставили на ночь По завершении реакции растворитель отогнали в вакууме (15 мм рт. ст.), остаток разделили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получили пиразолы 5a-d Этил 1-(диэтилкарбомоил)-5-метил-4-(перфторопропил)-1Н-пиразол-3карбоксилат 5a получали по общей методике из 620 мг (2.07 ммоль) этилового эфира 2-диазо-4,4,5,5,6,6,6-гептафтор-3-гексаноата 1a и 410 мг (2.48 ммоль) N,N48

диэтил-аминопропина 2a. Выход пиразола 5a 656 мг (78%). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, 400 МГц), δ, м.д.:4.50 – 4.27 м (2H, CH2), 3.56 к (2H, J = 7.1 Гц, CH2), 3.25 к (2H, J = 7.0 Гц, CH2), 2.52 т (3H, J = 1.8 Гц, CH3), 1.43 – 1.31 м (6H, CH3). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDСl3) , δ,м. д.: 160.57 (OC=O), 150.17 (NC=O), 144.28, 142.58, 61.83, 44.06, 42.70, 14.11, 13.86, 12.48, 11.10 т (CCH3, J = 2.9 Гц). HRMS (ESI) вычислено [M+Na]+ 422.1315, найдено: 422.1310. 3-ацетил-5-метил-4-(трифторометил)-1Н-пиразол-1-(N,N-диэтил)карбоксамид 5b получали по общей методике из 300 мг (1.67 ммоль) 3-диазо-1,1,1трифторпентан-2,4-диона 1b и 230 мг (2 ммоль) N,N-диэтил-аминопропина 2a. Выход пиразола 5b 119 мг (23%), т. пл. 69-70 °С. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, 400 МГц), δ, м.д.:1.29 т (3Н, J = 7.1 Гц, СН3), 1.35 т (3Н, J = 7.2 Гц, CH3), 2.54 к (3Н, 5JH-F = 1.9 Гц, СН3), 2.60 с (3Н, СН 3), 3.25 к (2Н, J = 7.1 Гц, CH2), 3.58 к (2Н, J = 7.2 Гц, СН 2). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDСl3) , δ, м. д.: 11.1 к (ССH3, J = 2.5 Гц), 12.4, 13.9 (2СН3), 27.3 (Me), 42.5, 43.9 (2CH2), 110.7 к (C, J = 38.2 Гц), 122.2 к (CF3, J = 268.0 Гц), 143.6 к (C, J = 2.8 Гц), 147.4 к (C, J = 1.3 Гц), 150.3 (NC=O), 192.0 (C=O). HRMS (ESI) вычислено [M+Na]+ 314.1087, найдено [M+Na]+ 314.1087. [40]. 3-(4-парахлорфенил)-5-метил-4-(трифторометил)-1Н-пиразол-1-(N,N-диэтил)карбоксамид 5c был получен по общей методике из 1.5 г (5.38 ммоль) 2-диазо4,4,4-трифтор-1-(пара-хлорфенил)бутан-1,3-диона 1c и 680 мг (6.2 ммоль) аминопропина 2a. Выход пиразола 5c 1.16 г (46%), бесцветное кристаллическое вещество, т.пл. 84-86 оС Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ 8.04 д (J = 8.6 Гц, 1H), 7.47 д (J = 8.6 Гц, 1H), 3.75 – 3.38 м (1H), 3.38 – 3.14 м (1H), 2.60 к (J = 1.4 Гц, 1H), 1.33 т (J = 6.9 Гц, 1H), 1.15 т (J = 6.8 Гц, 1H). Спектр ЯМР 13C (101 МГц CDCl3) δ 186.0 (C=O), 150.3 (N-C=O), 147.0 к (J = 1.7 Гц), 143.4 к (J = 2.8 Гц) (HetAr), 140.2, 134.6, 131.9, 128.7 (Ar + HetAr), 122.2 к (СF3, J = 268.0 Гц), 112.6 к (J = 38.1 Гц), 43.9 , 42.5, 13.9, 12.4 (NEt2), 11.1 к (Me, J = 1.9 Гц). HRMS (ESI) вычислено [M+Na]+ 410.0859, найдено: [M+Na]+ 410.0864 49

(1-(4-хлорбензоил)-3-(2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутаноил)-5-метил-1H-пиразол-4ил)диизопорпиламин 5d был получен по общей методике из 376 мг (3.7 ммоль) 2диазо-4,4,4,5,5,6,6,-гептафтор-1-(пара-хлорфенил)гексан-1,3-диона 1d и 570 мг (4.1ммоль) N,N-диизопропиламина 2b. Выход пиразола 5d 510 мг (25%), желтое кристаллическое вещество, т.пл. 127-128 Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, 400 МГц), δ, м.д.:8.33 д (2H, J = 8.9 Гц, Ar), 8.12 д (2H, J = 8.9 Гц, Ar), 3.89 – 3.76 м (2H, CH2), 2.21 с (3H, CH3), 1.22 д (12H, J = 6.7 Гц, CH3). 13C NMR (101 МГц, CDCl3) δ 160.5 (N-C=O), 149.7, 149.2 (HetAr), 130.6, 127.5, 124.4, 123.9 (Ar), 51.2, 20.8, 13.0 (Me + iPr). HRMS (ESI): вычислено [M+Na]+ 538.1108 найдено: 538.1103. 3.6. Получение тозилгидразона 6с 3-((4-хлорфенил)-(2-тозилгидразон)метил)-N,N-диэтил-5-метил-4трифторметил-1H-пиразол-1-карбоксамид 6c. К 242 мг тозилгидразида (1.3 ммоль) в 3 мл абсолютного метанола, добавили 5 капель концентрированной соляной кислоты и при охлаждении (вода со льдом, ~ 0 °C) добавили по каплям 390 мг (1 ммоль) 3-(4-парахлорфенил)-5-метил-4-(трифторометил)-1Н-пиразол-1-(N,Nдиэтил)-карбоксамида 5с в 10 мл метанола. Смесь перемешивали при 60 оС в течение 3 часов, по завершении реакции (контроль по ТСХ) растворитель отогнали в вакууме (15 мм. рт. ст.), осадок перекристализовали из метанола и высушили в вакууме. Выход тозилгидразона 6с 558 мг (77%), т.пл. 134-136 оС. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, 400 МГц), δ, м.д.:8.27 с (1H, NH), 7.84 д (2H, J = 8.3 Гц, Ar), 7.49 – 7.22 м (6H, Ar), 3.72 – 3.47 м (2H, CH2), 3.44 – 3.14 м (2H, CH2), 2.58 к (3H, J = 1.0 Hz, CH3), 2 .44 с (CH3), 1.65 – 1.00 м (6H, CH3). Спектр ЯМР 13C (101 МГц, CDСl3), δ, м. д.: 150.04, 144.70 к (С, J = 2.7 Гц), 144.36, 143.57, 139.63 к (С, J = 1.9 Гц),136.11, 135.27, 133.99, 129.66, 128.60, 128.01, 127.86, 121.70 к (СF3, J = 268.4 Гц), 111.88 к (С, J = 37.1 Гц), 44.20, 42.63, 21.60, 13.89, 12.44, 11.07 к (С, J = 1.2 Гц). HRMS (ESI): вычислено [M]+ 578.1196 найдено [M]+ 578.1205 50

3.7. Попытки получения арил(пиразолил)диазометана 7с. Опыт 1. К смеси 300 мг (0.54 ммоль) тозилгидразона 6с в 3 мл 1,4 – диоксана добавили 2 г (0.05 моль) NaOH в 2 мл воды. Смесь перемешивали в течение 3 часов при 60 оС, оставили на ночь. Органический слой отделяли, водный экстрагировали 20 мл CH2Cl2, органические вытяжки объединяли, сушили безводным сульфатом натрия. Растворитель отогнали, остаток перекристолизовывали из петролейного эфира. Получили 80 мг реакционной смеси сложного состава (по ТСХ и ЯМР 1H F) разделить, которую не удалось. 19 Опыт 2. К смеси 100 мг (0.18 ммоль) тозилгидразона 5а в 3 мл 1,4 – диоксана добавили 1 г (0.025 моль) NaOH в 1 мл воды. Затем добавили в один прием P(Net2)3 60 мг (0.24 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре, оставили на ночь. Органический слой отделяли, водный экстрагировали 20 мл CH2Cl2, органические вытяжки объединяли, сушили безводным сульфатом натрия. Растворитель отогнали, остаток перекристолизовали из петролейного эфира. Получили 40 мг реакционной смеси сложного состава (по ТСХ и ЯМР 1H 19F) разделить, которую не удалось. Опыт 3. К суспензии 17.2 мг (0.43 ммоль) NaH в 10 мл абсолютного диэтилового эфира при охлаждении (вода со льдом, ~ 0 °C) добавили 190 мг (0.39 ммоль) тозилгидразона 6с, смесь перемешивали при 30 °C в течение 8 часов. По завершении реакции, растворитель отогнали. получили кристаллы фиолетового цвета предположительно арил(пиразолил)диазометана 7с, практически чистые по ТСХ с выходом по данным ЯМР 1Н 47%. Попытка провести дополнительную очистку полученного вещества с помощью колоночной хроматографии не увенчалась успехом, выделить какие – либо индивидуальные соединения после хроматографии не удалось. Опыт 4. 3-((4-хлорфенил) ((трифенилфсофоранилиден)-гидразоно)метил)-N,Nдиэтил-5-метил-4-трифторметил-1H-пиразол-1-карбоксамид 8c. К суспензии 17.2 мг (0.43 ммоль) NaH в 10 мл абсолютного диэтилового эфира при охлаждении 51

(вода со льдом, ~ 0 °C) добавили 190 мг (0.39 ммоль) тозилгидразона 6с, смесь перемешивали при 30 °C в течение 8 часов. Растворитель отогнали, остаток перекристализовали из диэтилового эфира. В результате результате получили желтое кристаллическое вещество – фосфазин 8с. Выход фосфазина 8с 180 мг (70%). Т. пл. 123-124 оС. Спектр ЯМР1Н (CDCl3, 400 МГц), δ, м.д.:7.75 – 7.64 м (6H, Ar), 7.60 – 7.33 м (11H, Ar), 7.16 д (2H, J = 8.6 Гц, Ar), 3.89 – 3.21 м (4H, CH2), 2.63 к (3H, J = 1.2 Гц, CH3), 1.42 – 0.69 м (6H, CH3). Спектр ЯМР 19F (CDCl3, 376 МГц), δ, м.д.: 57.08 (CF3). HRMS (ESI): вычислено [M+H]+ 662.2065, найдено: 662.2058. 52

Список использованной литературы [1] P. Kirsch, Modern Fluoroorganic Chemistry: Synthesis, Reactivity, Applications,Wiley-VCH, Weinheim, 2004 [2] T. Furuya, A. S. Kamlet, T. Ritter, Nature 2011,473, 470 [3] Be ́gue ́, J.-P.; Bonnet-Delpon, D. J. FluorineChem. 2006, 127, 992−1012 [4] M. Regitz, G. Maas, Diazo Compounds. Properties and Synthesis, Academic Press, New York, 1986, 656 p. (321) [5] Gilman, H.; Jones, R. G. J. Am. Chem. Soc. 1943, 65, 1458−1460 [6] Fields, R.; Tomlinson, J. P. J. Fluorine Chem. 1979, 13, 147−158 [7] B. Morandi, E. M. Carreira, Org. Lett. 2012, 14, 1900 [8] G. A. Molander, L. N. Cavalcanti, Org. Lett. 2013, 15, 3166 [9] Pieber, B.; Kappe, Org. Lett., 2016, 18 (5), pp 1076–1079 [10] Shi, G.; Xu, Y. J. Fluorine Chem. 1990, 46, 173−178 [11] Shepard, R. A.; Wentworth, S. E. J. Org. Chem. 1967, 32, 3197−3199 [12] Wang, J.; Platz, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130(7), 2313 [13] Bamford, W. R.; Stevens, T. S., J.of the Chem. Soc. (Resumed), 1952, 12, 4735. [14] Strazzolini, P.; Giumanini A.; Gambi A., Canadian J. of Chem., 1996, 74(7), 1348-1359 [15] Emer, E.; Twilton, J., Org. Lett., 2014, 16 (22), 6004–6007 [16] М. Б. Супургибеков, Стереоизомерные фторалкилсодержащие и нефторированные винилдиазокарбонильные соединения: синтез и реакции с сохранением и элиминированием азота диазогруппы. Диссертационная работа. СПбГУ, 2013. [17] Nikolaev, V. A.; Kantin, G. P.; Utkin, P. Yu. Zh. Org. Khim.1994, 30, 1292. 53

[18] Г. П . Ка н т и н , Фторсодержащие 2-диазо-1,3-дикетоны:синтез, строение и некоторые химические свойства Диссертационная работа. СПбГУ, 2001. [19] Nikolaev, V. A.; Utkin, P.Yu.; Korobitsyna, I. K. Zh.Org. Khim. 1989, 25, 1176. [20] Murphy, P. J.; Brennan, J. Chem. Soc. Rev. 1988, 17, 1. [21] Zakharova, V.; Nikolaev, V. A., Synthesis 2005, 17, 2871–2874 [22] Supurgibekov, M.; Nikolaev, V. A., Synthesis 2013, 45, 1215–1226 [23] Guillaume M.; Janousek Z.; Viehe H. G., Synthesis, 1995, 16, 920-922. [24] Wadsworth W. S.; Jr. Emmons W. D., J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, 1733-1738. [25] Pang W.; Zhu, S.; Xin, Y., Tetrahedron 2010, 66, 1261–1266 [26] Wang, X.; Xu, Y.; Deng, Y., Chem. Eur. J. 2014, 20, 961 – 965 [27] G. Wuitschik, M. Rogers-Evans, E. M. Carreira, Angew. Chem. 2008, 120, 4588 – 4591 [28] Morandi, B.; Carriera E., Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 1101 –1104 [29] Uehara, M.; Suematsu, H., J. Am. Chem. Soc. 2011, 130(2) 171-176 [30] Bestmann H., Gothlich Leib.Ann. 1963, 655, 1-19 [31] Regitz M., Leidhegener A. Chem. Ber, 1966, 99, 3128-3147 [32] Regitz M., Maas G. Diazo compounds: Properties and Synthesis, Academic press inc. 1986 [33] M.B. Supurgibekov, N.S. Yanyuk, V.A. Nikolaev, Zh. Org Khim, 2011, 47(8), 1232−1235. [35] (a) M.B. Supurgibekov, V. M. Zakharova, Tetrahedron Letters 2011, 52, 341–345 (b)S.V. Galiullina, V.M. Zakharova, G.P. Kantin, V.A. Nikolaev, Zh. Org. Khim, 2007, 43(4) 609–616. [36] V.A. Nikolaev, M.B. Supurgibekov, J. Fluor. Chem. 156, 2013, 322–326 [37] M.B. Supurgibekov, D., Cantillo, V.A. Nikolaev,, Org. Biomol. Chem., 2014, 12, 682–689 [38] V.A. Nikolaev, D., Cantillo, J. J. Medvedev, Chem. Eur. J. 2016, 22, 174 – 184 [39] M. Guillaume, Z. Janousek, H. G. Viehe, C. Wynants, J.-P. Declercq, B. Tinant, J. Fluor. Chem. 1994. 69, 253–256. 54

[40] П. А. Прокофьева Разработка метода синтеза 3-ацил-4-фторалкил-содержащих пиразолов на основе фтор-замещенных 1,3-диазодикетонов и ацетиленовых субстратов Выпускная работа СпбГУ, 2014 [41] А. В. Иванов Реакции 2-диазо-1,3-дикарбонильных соединений с тиокетонами и ацетиленовыми диполярофилами: синтез S, N и O содержащих гетероциклов СпбГУ,2014 [42] Hoffmann, M. G.; Wenkert, E. Tetrahedron 1993, 49, 1057−1062. [43] Raeppel, S. L.; et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015 25(12), 2527-2531 [54] Wang, Y.; Zhu, S., Tetrahedron 2001, 57, 3383-3387 [45] M. Honey, R. Pasceri, W. Lewis, J. Org. Chem, 2012, 77, 1396−1405 [46] T. Achard, C. Tortoreto, A. Bahamonde Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 1–6 [47] H. G. Hahn, K. H.Chang, S. Y. Bae, H. Mah, J. Heterocycl. Chem. 2000, 37, 1003 – 1008. [48] M. H. Elnagdi; F.A.-E, Adb-Elaab, Heterocycles 1985, 23(12), 3121-3153. [49] (a) V. K. Aggarwal, J. de Vincente, R. V. Bonnert, J. Org. Chem. 2003, 68, 5381-5383; (b) S. Dadiboyena, E. J. Valente, A. T. Hamme II, Tetrahedron Lett. 2010, 51(9), 1341-1343. [50] (a) F.-S.Tjoeng, G. A. Heavner J. Org. Chem. 1983, 48, 355. (b) Z. Qu, W. Shi, J. Wang, J. Org. Chem. 2001, 66, 8139. [51] L. Brandsma, in Preparative Acetylene Chemistry 2nd edition, Elsevier, Amsterdam. 1988, 321. [52] P. Davis; L. Harris; A. Karim, Tetrahedron Lett. 2011, 52, 14, 1553-1556 55

Рецензии:

Авторизуйтесь, чтобы добавить рецензию

- у работы пока нет рецензий -

Отзывы:

Авторизуйтесь, чтобы оставить отзыв