Разработка препаративного метода синтеза аминометилфосфоновой кислоты

Ермолаев Никита Валерьевич

Разработка препаративного метода синтеза аминометилфосфоновой кислоты

Аминометиленфосфоновая кислота, аминодиметиленфосфоновая кислота, аминотримети-ленфосфоновая кислота, n-(гидроксиметил)ацетамид, фталимид, n-(гидроксиметил)бензамид, 1,3-бис(гидрокиметил)мочевина, ЯМР 31Р.

Химия

Дипломы

Вуз: Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева

ID: 5d9f43657966e10551908138

UUID: 259363d0-cd9a-0137-f2ed-525400005860

Язык: Русский

Опубликовано: около 5 лет назад

Просмотры: 74

Ермолаев Никита Валерьевич

Источник: федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарёва"

Комментировать 0

Рецензировать 0

Скачать - 1,9 МБ

Поделиться работой

РЕФЕРАТ Выпускная квалификационная работа содержит 75 страниц теста, 6 рисунков, 1 таблицу, 1 схему и 37 библиографических источников. Ключевые слова: АМИНОМЕТИЛЕНФОСФОНОВАЯ КИСЛОТА, АМИНОДИМЕТИЛЕНФОСФОНОВАЯ КИСЛОТА, АМИНОТРИМЕТИ- ЛЕНФОСФОНОВАЯ КИСЛОТА, ФТАЛИМИД, N-(ГИДРОКСИМЕТИЛ)БЕНЗАМИД, N-(ГИДРОКСИМЕТИЛ)АЦЕТАМИД, 1,3- БИС(ГИДРОКИМЕТИЛ)МОЧЕВИНА, ЯМР 31Р. Цель работы: – Подбор и анализ литературных данных по методам синтеза аминометилфосфоновой кислоты; – Выбор наиболее оптимального способа синтеза аминометилфосфоновой кислоты. Методы исследования: – ИК спектроскопия, ЯМР 13 С, 31 P, 1H спектроскопия, УФ спектрофо- тометрия. Полученные результаты: – Была изучены следующие методы получения АМФК: 1) реакция триацетилпергидро-1,3,5-триазина c треххлористым фосфором; 2) реакция N-гидроксиметилацетамида c треххлористым фосфором; 3) реакция фталимида с параформом и фосфоновой кислотой; 4) реакция N-гидроксиметилбензамида c треххлористым фосфором; 5) реакция 1,3-бис(гидроксиметил)мочевины с треххлористым фосфором. Показано, что наиболее приемлемым способом синтеза АМФК является реакция N-гидроксиметилбензамида c треххлористым фосфором. Область применения: – органическая химия

СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ .............................................................................................................. 5 1 Обзор литературных данных: Физические свойства. Существующие способы синтеза аминометилфосфоновой кислоты ......................................... 6 2 Обсуждение результатов ............................................................................. 24 2.1 Синтез исходных соединений .............................................................. 24 2.2 Синтез аминометилфосфоновой кислоты из триазина .................... 27 2.3 Синтез аминометилфосфоновой кислоты из N-гидроксиметилацетатамида ...................................................................... 30 2.4 Синтез аминометилфосфоновой кислоты из фталимида ................. 32 2.5 Синтез аминометилфосфоновой кислоты из N-гидроксиметилбензамида .......................................................................... 34 2.6 Синтез аминометилфосфоновой кислоты из 1,3-бис(гидроксиметил)мочевины ............................................................... 35 3 Экспериментальная часть ........................................................................... 37 3.1 3.2 Синтез гексагидро-1,3,5-триацетил-s-триазина ................................. 38 Получение N-(гидроксиметил)ацетамида ........................................... 38 3.3 Получение фталимида........................................................................... 39 3.4 Получение N-(гидроксиметил)бензамида ........................................... 39 3.5 Получение 1,3-бис(гидроксиметил)мочевины ................................... 40 3.6 Получение аминометилфосфоновой кислоты из триазина ............... 40 3.7 Получение аминометилфосфоновой кислоты из N-гидроксиметилацетамида ........................................................................... 41 3.8 Получение аминометилфосфоновой кислоты из N-(гидроксиметил)бензамида ........................................................................ 42 3.9 Получение аминометилфосфоновой кислоты из 1,3-бис(гидроксиметил)мочевины ................................................................ 42 ЗАКЛЮЧЕНИЕ ..................................................................................................... 44 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ ........................................... 45 Приложение А ....................................................................................................... 49 4

ВВЕДЕНИЕ Аминопроизводные фосфоновых кислот широко применяются в различных областях науки и техники. Их способность предотвращать в субстехиометрических количествах осаждение из водных растворов солей кальция находит широкое применение в водоподготовке при ингибировании солеотложений в замкнутых циклах водооборотных систем («пороговый эффект»). Для этих целей используются нитрилотриметилфосфоновая и метииминодиметилфосфоновая кислоты. Фосфонаты, интенсивно используются как ингредиенты стиральных порошков. Эти реагенты также применяют как ингибиторы коррозии и стабилизаторы пероксидных отбеливающих композиций. Применение фосфонатов охватывает также области получения пожароустойчивых полимеров, флотационного обогащения руд (поверхностно активные фосфонаты), а также технологии получения и разделения радиоактивных элементов. В последние годы обнаружена перспективность фосфонатов при создании так называемых «структурно-скроеных» материалов, мембран и катализаторов. Высокая биологическая активность аминоалкилфосфонатов позволяет широко применять их в качестве компонентов пестицидов в сельском хозяйстве. Нельзя также не упомянуть об уникальных возможностях применения фосфонатов в медицине в качестве терапевтических и диагностических препаратов [1]. Ежегодный промышленный мировой выпуск фосфонатов исчисляется тысячами тонн. Аминометанфосфоновая кислота (1) представляет собой фосфорный аналог аминоуксусной кислоты (глицина). N-Карбоксиметильное производное соединения (1), известное под торговым названием «Глифосат» находит широкое применение в качестве системного неселективного гербицида и по объему производства среди гербицидов занимает первое место [2]. 5

Обзор литературных данных: Физические свойства. Суще- 1 ствующие способы синтеза аминометанфосфоновой кислоты Аминометилфосфоновая кислота (CH6NO3P) представляет собой слабую органическую кислоту с фосфоновой группой. Аминометилфосфоновая кислота представляет собой белый гигроскопичный, кристаллический порошок, плотностью 1,635 г / см3, температурой плавления 300 0С. Точка кипения – 3580С, при давлении в 760 мм рт. Растворим в воде, плохо в этаноле и других органических растворителях. Растворимость 50 мг / мл. Это один из основных продуктов разложения гербицида глифосата (C3H8NO5P). HO O O P CH2 NH CH2 C OH HO OH O O P CH2 NH2 + HC OH C OH O Аминометилфосфоновая кислота обладает низкой токсичностью, сравнимой с токсичностью глифосата, и поэтому считается, что он не представляет большей токсикологической проблемы, чем сам глифосат. Но может вызывать раздражение кожи, серьёзное раздражение глаз и дыхательных путей. Аминометилфосфоновая кислота дополнительно расщепляется оксидом марганца, который естественным образом встречается в почве на диоксид углерода и неорганический фосфат. Подобно аминокарбоновым кислотам, α-аминофосфоновые кислоты, в том числе и аминометилфосфоновая, способны образовывать комплексы с рядом катионов металлов, в частности с Ni2+ и Си2+. По своей хелатирующей способности -аминофосфоновые кислоты близки к аминокарбоновым кислотам, причем с увеличением числа фосфоновых групп в молекуле комплек6

сообразующая способность возрастает, и полиаминополиалкилфосфоновые кислоты оказываются эффективными комплексонами. В литературе описаны многочисленные методы синтеза 1- аминоалкилфосфоновых кислот (1-аминоалкилфосфонаты). Примерное количество опубликованных до 2001 года статей (по данным Kafarski и Lejczak [2]) составляет более 6000 наименований. Все эти работы можно классифицировать в соответствии с ниже приведенной схемой: 1 Методы, основанные на одновременном образовании систем P–C–N [P + C + N → P–C–N]: 1.1 Метод Кабачника-Поля; 1.2 Амидоалкилирование сложных эфиров фосфора (III); 1.3 Амидоалкилирование галогенидов фосфора (III). 2 Методы, основанные на добавлении функций P–H к некоторым связям C–N [P–H → P–C–N] (гидрофосфонилирование и / или гидрофосфинилирование иминов и тризинов, гидразонов, азинов и оксимы, нитроны и нитрилы). 3 Методы, основанные на α-аминировании функционализированных алкилфосфонатов [P–C + N → P–C–N]: 3.1 Восстановительное аминирование 1-кетофосфонатов; 3.2 Нуклеофильное аминирование алкилфосфонатов; 3.3 Электрофильное аминимирование алкилфосфонатов. 4 Методы, основанные на нуклеофильном замещении фосфорорганическими нуклеофилами [P + X–C–N→ P–C–N + X]. 5 Методы, основанные на модификациях углеродной цепи 1аминоалкилфосфонатов [P–C(R)–N → P–C–(R*)–N]: 5.1 Нуклеофильное или электрофильное алкилирование производных фосфоноглицина; 5.2 Модификации углеродной боковой цепи аминоалкилфосфонатов. 7

6 Методы, основанные на модификациях функций фосфора [P–C–N → P*–C–N] (окисление 1-аминоалкилфосфиновой кислоты в 1- аминоалкилфосфоновые аналоги). 7 Методы, основанные на модификациях азотистых функций [P–C–N → P–C–N*] (восстановление 1-азидо- и 1-нитроалкилфосфонаты, восстановление оксимов, гидразонов, азинов и потому подобное). 8 Другие методы. На ниже приведенной схеме приведена обобщенная схема методов Однако не смотря на такое значительное количество способов стоимость синтеза аминометилфосфоновой кислоты остается высокой. Из литературы [3] известна реакция Олексизина, которая представляет собой амидоаликилирование соединений фосфора (III) – фосфористой кислоты или трихлорида фосфора – посредством взаимодействия компонентов смеси фосфористой кислоты, амида и карбонильных соединений с последующим гидролизом с целью получения 1- аминоалканфосфоновых кислот. 8

Добавление карбонильных соединений к раствору фосфористой кислоты и амида сопровождается сильным экзотермическим эффектом. При этом получаются N- ацилированные 1-аминоалкилфосфоновые кислоты. Гидролиз последних дает соответствующие 1-аминоалкилфосфоновые кислоты. Ниже представлена схема получения соединения (1) по реакции Олексизина O O H3C C O + H3C Cl H3C C C CH2O O NH2 H3C - HCl H3C C C O NH2 Cl OH CH2 1 C CH3 O HCl - CH3COOH O O NH2 NH CH2 O P HCl OH H3C C NH CH2 OH P H3PO3 H3C C NH CH2 OH O O Типичные условия проведения амидоалкилирования фосфористой кислоты включают в себя медленное добавление карбонильного компонента – в течение 15 минут – к хорошо перемешиваемой смеси амида и фосфористой кислоты (трихлорида фосфора) в уксусном ангидриде, предварительно нагретой до 15 oС. При добавлении наблюдается сильный экзотермический эффект, и температура реакционный смеси повышается до 80-120 oС. В течение следующих 3 часов температура реакции поддерживается в районе 70-80 oС. По прошествии времени, летучие компоненты удаляются под вакуумом. К остатку добавляется концентрированная соляная кислота, и полученный раствор кипятится на протяжении 4 часов. Затем охлажденный раствор промывается толуолом, а водная фракция отделяется и выпаривается под вакуумом. Получившийся гидрохлорид 1-аминоалкимфосфоновой кислоты растворяется в метаноле, раствор которого аккуратно доводится до pH=4 пиридином. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из водного этанола. Данные предыдущих статей свидетельствовали о том, что для проведения данной реакции необходима высокая кислотность реакционной массы, 9

так как только в нейтральной форме фосфористая кислота достаточно нуклеофильна для присоединения к имину. Олексизин с соавт. обнаружили, что смена растворителя с уксусного ангидрида на хлорангидрид или добавление сильной кислоты – к примеру, п-толуолсульфокислоты – в реакционную смесь не увеличивает выход продукта. Этот факт, по словам автора, подтверждает, что электрофильность бисамидов более важна, чем нуклеофильность фосфорилирующего агента. Значительно больше способов получения аминометанфосфоновой кислоты основано на реакции метилольных производных амидов с треххлористым фосфором. В патенте [4] Пикл и Энгельманн, предложили для получения аминометилфосфоновой кислоты, использовать трёхкомпанентную смесь, состоящую из амида, формальдегида и хлорида фосфора (III). O H3C PCl3 C NH O O H3C H3C C NH CH2OH CH2O O C NH PCl2 CH2 PCl2 H2O O HCl . NH2 OH CH2 P OH O HCl H3C O C OH NH CH2 P OH Однако данный способ предполагает использование избытка PCl3 и проведении реакции в течение 7 суток. В патенте [5] компании Monsanto Technology LLC описывается способ окисления соединения гидроксиметилфосфоновой кислоты с образованием соединения формилфосфоновой кислоты. Реакцию окисления проводят в присутствии окислителя и катализатора. Например, гидроксиметилфосфоновая кислота (HMPA) окисляется кислородом или перекисью водорода в присутствии медьсодержащего катализатора с получением формилфосфоновой кислоты (FPA). Затем формилфосфоновую кислоту вводят в реакцию с амми10

аком, в результате чего образуется имин, который после гидрирования дает соединение (1). В работе [6] описана модификация реакции Арбузова, заключающася в фосфорилирования различных ациламиноспиртов и N-ациламинов, N-ацилсульфонамидов N-ациламиноэфиров триметилфосфитом Nили триэтилфосфитом в условиях ультразвукового облучения. Реакцию проводят без растворителя и катализатора в 5-15 мин при облучении частотой 40 кГц. OMe OH HN CH CH2 Cl + P O R C 40KHz, 5-10min 900C OMe R HN OMe O CH2 P OMe OMe В работе [7] описан способ получения соединения (1) разщеплением замещенных диэтилфосфоноацетилгидразидов по Курциуса. 11

O C2H5O C CH2 P O OC2H5 NH2NH2 NH2NH OC2H5 C O CH2 O C N CH2 P O OC2H5 N3 OC2H5 C O C NH CH2 CH2 OC2H5 P OC2H5 O C2H5OH O OC2H5 [HNO2] O O OC2H5 P P OC2H5 O HO HCl P OC2H5 C2H5O HO CH2 NH2 . HCl Однако неудобство данного метода состоит в том, что в качестве исходных веществ используются относительно дорогие исходные вещества: триэтилфосфоноацетат и гидразин. Выход соединения (1) 54%. В работе M. Soroka [8] описаны два простых метода синтеза аминометанфосфоновой кислоты из хлорида фосфора (III) и 1,3,5-триацилгексагидро1,3,5-триазина или N-(гидроксиметил)бензамида. Ac Ac N O N O OH Ac NH CH2 P OH N O C NH2 CH2 P OH HCl Ac Ph OH HCl H2O PCl3 NH OH C CH3COOH H2O O O NH CH2 P OH Ph CH2OH Большое внимание уделено использованию триацилпергидро-1,3,5триазина для получения аминоалканфосфоновых кислот. Так, в работе [9] были всесторонне исследованы реакции триацилпергидро-1,3,5-триазина с различными фосфорилирующими реагентами. В частности, аминометанфос12

фоновая кислота может быть получена по реакции триацилпергидро-1,3,5триазина с фосфоновой кислотой или с диэтиловым эфиром фосфоновой кислоты. O Ac HP(O)(OEt)2 Ac N Ac N NH CH2 P OEt O OEt NH2 N CH2 P OH O HP(O)(OH)2 Ac OH Ac NH CH2 P OH OH В работе [10] описано использование тиоуреидоалкилфосфонаты в синтезе 1-аминоалкилфосфоновых кислот. Ниже представлена схема реакции с использованием тиомочевины, трифенилфосфита и альдегида. Выход кислоты составляет 30-40 %/ O S H2N C NH2 + R CH O P(OPh)3 (PhO)2P S CH NH OH C NH R CH P(OPh)2 R HCl/H2O O H2N CH R P OH OH В работе [11] представлен оригинальный способ получения соединения (1) из фталимида калия, который включает следующие стадии: метилирование фталимида калия иодистым метилом, бромирование полученного N13

метилфталимида, реакцию бромпроизводного с триэтилфосфитом и последующую реакцию с триметилбромсиланом. Соединение (1) очищали хроматографией на Dowex 50 (выход 84%). Несмотря на высокий выход данный способ не выгоден, поскольку требует использование нескольких дорогостоящих реагентов: иодистый метил, триэтилфосфит, триметилбромсилан. NK O O O CH3I N CH3 Br2 CH2Br O O O N P(OC2H5)3 O O NH2 CH2 OH 1. (CH3)3SiBr OH 2. H2O P N CH2 P(O)(OC2H5)2 O В работе [12] сообщалось о синтезе аминометанфосфоновой кислоты из бензилкарбамата. На первой стадии бензилкарбамат обрабатывали уксусным ангидридом и параформом, при этом образовывался бензил-N(ацетоксиметил)карбамат, который на второй стадии обрабатывался трифенокисфосфином, при этом наблюдалось образование дифенил бензилоксикарбониламинометанфосфоната, гидролиз которого на третьей стадии давал желаемую аминометанфосфоновую кислоту.Выход соединения (1) в пересчете на бензилкарбамат 10-15%. 14

O O CH2 O C CH2 O NH2 C NH OAc AcOH, 3h, 60-70 0C + [CH2O]x + Ac2O H2N CH2 P 1. HBr / AcOH 2. NH3 / dry ether OPh CH2 O 0 AcOH, 2h, 110-120 C - Ph(OAc) O P(C6H5)3 + O O C NH CH2 P OPh OPh OPh 1. H2O / H+, 4h 2. CH3OH / piridyne H2N CH2 PO3H2 В работе [13] описано применение тритиламина, синтетического эквивалента аммиака, для получения неизвестных ранее N- (трифенилметил)алканиминов, являющихся удобными синтонами для получения 1-(трифенилметиламино)алкилфосфоновых эфиров, которые в свою очередь могут быть использованы в качестве исходных материалов для синтеза 1-аминоалкилфосфоновых кислот и их производных. O (C6H5)3C NH2 + H O H R1 R1 benzene, 20-80 oC 97-100 % 2 N C(C6H5)3 o R1 HP(OR )2 (4), 100 C, 0.5-4 h HN 65-98 % O P(OR2)2 C(C6H5)3 15

В работе [14] приводится способ получения аминометанфосфоновой кислоты из диэтилгидроксиметанфосфоната, который получали взаимодействием диэтилфосфита с формальдегидом в присутствии триэтиламина. На следующей стадии диэтилгидроксиметанфосфоната вводился в реакцию с фталимидом в присутствии трифенилфосфина и диэтил диазакарбоксилата в тетрагидрофуране. Полученное фталимидное производное очищали колоночной хроматографией на силикагеле и подвергали гидразинолизу в метаноле. В работе [15] описан простой одностадийный синтез соединения (1) аммонолизом хлорметанфосфоновой кислоты. Однако этот способ используется не часто, так как реакция проходит достаточно в жёстких условиях, а аминометилфосфоновая образуется с выходом 20 – 48%. 16

O Cl CH2 P O Cl H2O Cl CH2 Cl O P OH 1. NH3 HN 2. H+, H2O 2 CH2 P OH OH OH Реакцию проводили с неочищенной хлорметанфосфоновой кислотой, полученной гидролизом хлорметилфосфонийдихлорида, в 25%-ном водном растворе аммиака при нагревании в автоклаве из нержавеющей стали при 140-150 ° в течение 25 часов (выход 34%). В работе [16] описана методика получения аминометанфосфоновой кислоты путем обработки N-гидроксиметилбензамида смесью трихлорида фосфора и триметилфосфита с последующим гидролизом промежуточного соединения. OCH3 O P OCH3 HO O C NH CH2 CH NH CH2 OCH3 OH + P PCl3 700C OCH3 OCH3 HCl, H2O H2N CH2 PO3H2 + HOOC В работе [17] описано использование диэтилфосфонометилтрифлата, полученного из диэтилгидроксиметилфосфоната и трифторметансульфохлорида, для получения аминометанфосфоновой кислоты. Показано, что трифлатное производное легко реагирует с нуклеофилами, в том числе, и с ам- 17

миаком, при этом образуется диэтиламинометанфосфонат, который после гидролиза образует АМФК с хорошим выходом. (EtO)2P O O O CF3SO2Cl, NaH OH OSO2CF3 (EtO)2P Et2O, -20 oC, 1 h NH3 (EtO)2P NH2 В работе [18] описан синтез аминометанфосфоновой кислоты и ее производных по реакции N,N'N"-трис(алкоксикарбонил)гексагидротриазинов 1 с диэтилфосфитом в присутствии эфирата трехфтористого бора в качестве катализатора с последующим гидролизом. Показано, что без катализатора реакция не происходит. COOR1 O N N + 3 N R1OOC COOR1 OR HP RO BF3 Et2O PCH2NHCOOR1 3 RO OR NaOH O 1 RO O PCH2NHCOONa RO 2 NaOH RO O PCH2NHCOONa O NaO PCH2NHCOOR1 RO RO 1 HCl (HBr) HO O PCH2NH2 HO 1. BrSiMe3 2. H2O HO 2 O PCH2NHCOOR1 HO Выход аминометанфосфоновой кислоты в расчете на триазин 43 %. В работе [19] описано использование бис(триметилсилил)фосфита в синтезе аминометиленфосфоновых кислот: 18

R OH OSi(CH3)3 2 (H3C)3SiO O N CH2 P OH + PH R N O N OH N R CH2 P R OH O В работе [20] описан способ получения соединения (1) из N,N’алкилиденбисамидов и PCl3 в уксусной кислоте (выход 50%): O 2 H3C C O + H2C O H3C O C C CH3 1. HN CH2 OH NH2 2. HCl/H2O NH2 O PCl3/AcOH CH2 P OH NH Интересный способ получения аминометанфосфоновой кислоты описан в работе [21]. Он заключается в разложении по реакции Хунсдиккера Nзащищенных аминокислот, полученные в результате данного превращения бромпроизводные вводились во взаимодействие с NaPO(OC2H5)2. Последующий гидролиз полученных производных давал аминофосфоновые кислоты. A NH CH (CH2)n COOAg I A NH CH (CH2)n Br R II A NH CH (CH2)n PO(OEt)2 R R A NH CH (CH2)n PO(OEt)2 R III NH2 CH (CH2)n PO(OH)2 R (3) V IV A NH CH (CH2)n PO(OH)2 NH2 CH (CH2)n PO(OEt)2 R R 19

Получать  — аминофосфоновые кислоты [22] можно путём использования  — оксоалкилфосфонатов (— фосфинатов), которые превращают в оксимы, а затем восстанавливают (оксимный метод) O OH O 2 HC P(OR1)2 NH2OR HC O N P(OR1)2 [H] H2N CH2 P(OR1)2 OR2 Восстановление оксимной группировки может быть осуществленосамыми различными восстановителями, такие как амальгамы алюминия, диборан. Оксимы могут быть восстановлены гидрированием на никеле Ренея. В литературе [23] описан привлекательный одностадийный метод превращения  — оксофосфоновых кислот в  — аминофосфоновые кислоты, при действии аммиака и боргидрида натрия. O HC P(OH)2 O NH3, NaBH4 EtOH H2N CH2 P(OH)2 O Так же аминометилфософоновую кислоту можно получить из альдазинов присоединением по связи C=N с последующим восстановительным расщеплением связи азот — азот. Ароматические альдазины присоединяют два эквивалента диалкилфосфита, а образующиеся аддукты восстанавливаются избытком диалкилфосфита натрия. [24—26] 20

Для получения алкиламино-бис(метилен)дифосфоновых кислот можно использовать реакцию хлорметилфосфоновой кислоты с соединениями содержащими NH2-группу [27]: O OH OH 2 HO P CH2 P CH2 Cl + R OH NH2 R N + 2 HCl OH CH2 P O OH O В качестве фосфорилирующего агента можно также использовать диметилфосфит. Получение аминометиленфосфоновых кислот заключается во взаимодействии диметилфосфита с формальдегидом и амином, образующий при этом продукт затем гидролизуют водой [28]. 21

O O 2 H3CO PH + OH OCH3 OCH3 CH2 P 2 CH2O + R NH2 R _ 2 OCH3 N CH2 P H2O / H+ OH R OH OCH3 H2O CH2 P CH2 P O N OH OCH3 O O Можно получать аминометиленфосфоновые кислоты взаимодействием имино-бис(метиленфосфоновой кислоты) с активными галогенпроизводными [29]: O O OH OH CH2 P R Br + CH2 P OH OH HN R OH N OH CH2 P CH2 P OH OH O Наиболее + HBr O приемлемый способ получения R-амино- бис(метилен)дифосфоновой кислоты заключается в использовании реакции Манниха [30]. В качестве исходных веществ используют относительно доступную фосфористую кислоту, соединения, содержащие амино-группу и формальдегид. Реакцию проводят в растворе хлороводородной кислоты при нагревании до 110оС. O OH OH 2 HO PH CH2 P + 2 CH2O + R NH2 OH R _ 2 O H2O N OH CH2 P OH O 22

Таким образом, приведенные выше существующие способы синтеза аминометанфосфоновой кислоты достаточно сложны и трудоемки и демонстрируют значительный интерес исследователей к вопросу поиска новых и усовершенствования существующих методов получения аминоалканфосфоновых кислот. 23

2 Обсуждение результатов На основании литературных данных и доступности исходных реагентов нами были опробованы несколько способов получения аминометанфосфоновой кислоты: 1) по реакции триацетилпергидро-1,3,5-триазина c треххлористым фосфором; 2) по реакции N-гидроксиметилацетамида c треххлористым фосфором; 3) по реакции фталимида с параформом и фосфоновой кислотой; 4) по реакции N-гидроксиметилбензамида c треххлористым фосфором; 5) по реакции 1,3-бис(гидроксиметил)мочевины с треххлористым фосфором. 2.1 Синтез исходных соединений В качестве исходных соединений для синтеза аминометансульфоновой кислоты, как уже было отмечено выше, были выбраны следующие вещества: триацетилпергидро-1,3,5-триазин (1), N-гидроксиметилацетамид (2), фталимид (3), N-гидроксиметилбензамид (4) и 1,3-бис(гидроксиметил)мочевина (5). 24

]Гексагидро-1,3,5-триацетил-s-триазин (1) можно получить несколькими способами. Так в работе [31] описан простой и эффективный синтез 1,3,5триацилпергидро-1,3,5-триазинов с хорошим выходом при взаимодействии различных нитрилов с триоксаном в присутствии функционализированного бензолсульфоновой кислотой мезопористого кремнезема. Выходы соответствующих 1,3,5-тризамещенных пергидро-s-триазины, синтезированных из ацетонитрила, пропионитрила, бутиронитрила, бензонитрила и 1,3,5- триоксана составляли 95,7 %, 96,1 %, 84,2 % и 98,1 % соответственно. O R C O 3 H3C C N N + O O O R = CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, C6H5 N N O C C R R Аналогичный подход использовался в работе [32], в которой было показано, что 1,3,5-триацилпергидро-1,3,5-триазины могут быть получены с высоким выходом путем взаимодействия 1,3,5-триоксана с нитрилами в растворителях, таких как хлорбензол, используя в качестве катализатора ионообменную смолу, такую как Amberlyst 15. В работе [33] исследовано влияние растворителя на подобную реакцию. Показано, что триацилпергидротриазины лучше всего получать в растворе CCl4 из триоксана и нитрила в присутствии каталитических количеств серной кислоты. 25

Наиболее простой способ получения триазина предложен в немецком патенте [34]. Синтез заключается в реакции параформа с ацетонитрилом в присутствии уксусного ангидрида и серной кислоты. O CH3 C 3 H3C C N + 3 N H2SO4 CH2 O n 100oC O N N C O C CH3 CH3 1 Таким образом, из всех способов нами был опробован именно последний, так как не требует использования растворителя. N-Гидроксиметилацетамид (2) получали реакцией ацетамида с формалином в присутствии карбоната калия [35]. Данный метод достаточно простой, однако в виду того, что N-гидроксиметилацетамид является маслообразным веществом, существуют трудности с его очисткой. O H3C + C CH2O KOH O H3C C NH CH2 NH2 OH Фталимид получали взаимодействием фталевого ангидрида с карбонатом аммония при нагревании [36]. O O O (NH4)2CO3 NH 3 O 26 O

N-Гидроксиметилбензамидамид получали реакцией бензамида с 40 % раствором формалина в присутствии карбоната калия при нагревании [36]. O O C6H5 + C CH2O K2CO3 C6H5 C NH 4 NH2 CH2 OH Образующийся N-гидроксиметилбензамидамид (4) выпадал из реакционной смеси в виде кристаллического осадка. 1,3-Бис(гидроксиметил)мочевину (5) получали по реакции мочевины с формалином в присутствии гидроксида бария [37]. Продукт (5) хорошо кристаллизовался из реакционной смеси. 2.2 Синтез аминометанфосфоновой кислоты из триазина (1) В своей работе нами разработан двух стадийный способ получения АМФК из доступных исходных соединений. Первая стадия – получение гексагидро-1,3,5-триацетил-s-триазина по реакции ацетонитрила с параформом и уксусным ангидридом в присутствии каталитических количеств серной кислоты [34]. 27

O CH3 C 3 H3C C N + 3 N H2SO4 CH2 O n 100oC O N N O C C CH3 CH3 Выход неочищенного триазина 90 %. Однако существуют трудности с очисткой, так как триазин плохо кристаллизуется. Вторая стадия – реакция триазина (I) c трёххлористым фосфором и последующим гидролизом ацетильного производного (II) соляной кислоты, по аналогии с работой . Ac N Ac Ac N N + 3 PCl3 + 9 AcOH 3 Ac NH CH2 PO3H2 + 9 AcCl Ac NH CH2 PO3H2 HCl o 100 C NH3 CH2 PO3H2 Cl CH3ONa NaCl NH2 CH2 PO3H2 Реакционная смесь по данным ЯМР 31Р спектроскопии (D2O) содержит аминометилен- (56 %) (13,37 м.д.), аминодиметилен- (7,7 %) (10,53 м.д.), аминотриметилефосфоновую (23,8 %) (8,81 м.д.) кислоты и не идентифицированное соединение (12,4 %) (рис.1). 28

Рисунок 1 – Спектр ЯМР 31Р реакционной смеси. Первый вариант очистки: дробная кристаллизации из смеси вода – метанол (1 : 1). Предварительно избыточную соляную кислоту нейтрализовывали метилатом натрия. В начале из раствора выделяется не идентифицированное вещество Х, а затем АМФК. В маточнике накапливались аминодиметилен- и аминотриметиленфосфоновые кислоты. Чистота АМФК после двухкратной перекристаллизации составила 98 %, выход 33 %. Второй вариант очистки: удаление оставшейся соляной кислоты нагревание с трет-бутиловым спиртом, удаление спирта и трет-бутилхлорида в вакууме, растворение полученного остатка в дистиллированной воде и пропускание раствора через катионообменную смолу (КУ-2), упаривание раствора. Перекристаллизация остатка из из смеси вода – метанол (1 : 1). Чистота АМФК после двухкратной перекристаллизации составила 98 %, выход 41 %. 29

2.3 Синтез аминометанфосфоновой кислоты из N- гидроксиметилацетатамида (2) N-Гидроксиметилацетамид обрабатывали 2-х кратным избытком трихлорида фосфора при комнатной температуре в течение 7 дней без растворителя. По окончании реакции реакционную смесь обрабатывали водой. После обработке водой, продукт гидролизовали соляной кислотой. Твердый продукт, полученный после упаривания воды и соляной кислоты анализировали с помощью ЯМР спектроскопии. По данным ЯМР 31 Р спек- троскопии (рис.2) основным продуктом реакции оказалась аминотриметиленфосфоновая кислота. 30

Рисунок 2 – Спектр ЯМР 31Р реакционной смеси N-гидроксиметилацетамида с избытком PCl3. При провдении реакции N-гидроксиметилацетамида с эквимольном количеством трихлорида фосфора в ледяной уксусной кислоте при нагревании до 100 оС в течение 1 ч, с последующем удалением уксусной кислоты и гидролизом продукта с помощью соляной кислоты был получен препарат, в составе которого по данным ЯМР 31 Р присутствуют: аминометилен- (36%), аминодиметилен-(24%) и аминотриметилен-(40%) фосфоновые кислоты (рис.3). 31

Рисунок 3 – Спектр ЯМР 31Р реакционной смеси N-гидроксиметилацетамида с эквимольном количеством PCl3. Таким образом, данный способ может быть использован для получения АМФК, только при этом требуется очистка ключевого продукта от побочных веществ. 2.4 Синтез аминометанфосфоновой кислоты из фталимида (3) Нами была исследована возможность получения АМФК по реакции Манниха из фталимида. Реакцию проводили следующим образом: фталимид, формалин, фосфористую кислоту и соляную кислоты взятых в количествах в соответствие с уравнением реакции нагревали в течение 5 часов при 100 оС. Затем реакционную смесь частично упаривали, отфильтровывали фталевую кислоты. Маточник упаривали до суха и анализировали с помощью ЯМР 31Р спектроскопии. 32

O NH + (CH2O)n + H3PO3 HCl N (CH2 P(O)(OH)2)3 O Однако по данным спектра ЯМР 31 Р в реакционной смеси удалось за- фиксировать лишь аминотриметиленфосфоновую кислоту (9 м.д.), а также не идентифицированные соединения 7,74 м.д. и 3,54 м.д (рис.4). Рисунок 4 – Спектр ЯМР 31 Р реакционной смеси фталимида с экви- мольном количеством H3PO3. Таким образом, получить аминометанфосфоновую кислоты данным способом нельзя. 33

2.5 Синтез аминометанфосфоновой кислоты из N- гидроксиметилбензамида (4) N-Гидроксиметилбензамид в уксусной кислоте обрабатывали эквимолекулярным количеством трихлорида фосфора при комнатной температуре, затем гидролизовали концентрированной соляной кислотой. O Ph C O NH CH2 OH PCl3 Ph C NH CH2 P(O)Cl2 HCl NH2 CH2 P(O)(OH)2 Анализ реакционной смеси с помощью ЯМР 31Р показал, что основным продуктом реакции является аминометанфосфоновая кислота (88,5%) с примесью аминодиметиленфосфоновой кислоты (11,5%) (рис.5). Рисунок 5 – Спектр ЯМР 31Р реакционной смеси N-гидроксиметилбензамида с эквимольном количеством PCl3. 34

После двухкратной перекристаллизации из смеси вода-метанол (1:1) была получена АМФК с чистотой 99 %, выход 52%. Таким образом, наиболее удобным способом получения аминометанфосфоновой кислоты является реакция N-гидроксиметилбензамида с трихлоридом фосфора. 2.6 Синтез аминометанфосфоновой кислоты из 1,3- бис(гидроксиметил)мочевины (5) 1,3-Бис(гидроксиметил)мочевину обрабатывали 2-х кратным избытком трихлорида фосфора при комнатной температуре в ледяной уксусной кислоте аналогично описанным выше способам. После упаривания уксусной кислоты и ацетилхлорида, продукт гидролизовали соляной кислотой. Твердый продукт, полученный после упаривания воды и соляной кислоты анализировали с помощью ЯМР спектроскопии. По данным ЯМР 31Р спектроскопии реакционная смесь содержит в своем составе аминометилен-( 70%), диаминометилен-(8%) и триаминометилен-(22%) фосфоновые кислоты (рис.6). 35

Рисунок 6 – Спектр ЯМР 31Р реакционной смеси 1,3-бис(гидроксиметил)мочевины с PCl3. Таким образом, данный способ может быть использован для получения АМФК, при этом ключевой продукт образуется с небольшим количеством примесей. В таблице 1 представлены состав продуктов реакций получения аминометилфосфоновой кислоты из различных исходных веществ. Таблица 1 – Состав продуктов реакции получения аминометилфосфоновой кислоты Исходное Аминометилфосфовещество ноновая кислота, % 1 56 2 (изб. 5,9 PCl3) 2 (в ук36 сусной кислоте) 3 0 4 88,5 5 70 Аминодиметилфосфоновая кислота, % 7,7 6,5 36 аминотриметилфосфоновая кислота, % 23,8 87,6 24 40 0 11,5 8 100 0 22

3 Экспериментальная часть Спектры ЯМР 1H, 13 Cи 31 Р растворов соединений в D2О записаны на спектрометре JEOL JNM-ECX400 (399.8 и 100.5 MГц соответственно). В качестве реперных использовались сигналы H2O и H3PO4 для спектров на ядрах 1 Н и 31Р соответственно. Дейтерированная вода (оксид дейтерия) (D2O) содержит небольшое ко- личество обычной воды в качестве примеси. Растворы кислот в таком растворителе имеют уширенный интенсивный сигнал при 4.25 м.д., который зачастую частично перекрывает близлежащие сигналы. Спектры на ядрах 13С и 31Р регистрировались в стандартных условиях с использованием стандартной импульсной последовательности и с применением широкополосного декаплинга по протонам. ИК спектры в диапазоне 400–4000 см-1 получены на фурьеспектрометре ИнфраЛЮМ ФТ-02 в таблетках KBr. Все образцы перед спектральными исследованиями подвергали тщательной сушке в вакуумном эксикаторе в течение 4-5 суток при комнатной температуре над безводным CaCl2. В синтезе использовались следующие реактивы: этаноламин (хч), формалин 37% (хч), фосфористая кислота (хч), аминоуксусная кислота (хч), сульфаминовая кислота (техническая), сульфаниловая кислота (хч), соляная кислота 37% (хч). 37

3.1 Синтез гексагидро-1,3,5-триацетил-s-триазина К смеси, состоящей из 52 мл (41 г, 1 моль) ацетонитрила, 11 мл (12 г, 0,12 моль) уксусного ангидрида и 30 г параформа (в пересчете на формальдегид – 1 моль), при энергичном перемешивании добавили 0,6 мл (1 г, 0,01 моль) конц. H2SO4. Реакционную смесь при интенсивном перемешивании нагревали на масляной бане до температуры 100-110 оС. Перемешивание продолжали до полного растворения параформа (примерно 1 ч). После охлаждения реакционную смесь фильтровали и выдерживали в вакууме водоструйного насоса. Полученный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Чистота триазина (I) по данным ЯМР 1Н и 13С составила 70 % (63 г, выход 90 %). При необходимости триазин (I) можно очистить кристаллизацией из воды. К реакционной смеси добавляли 20 мл воды, фильтровали, фильтрат выдерживали при 0 оС 24 часа или больше до образования кристаллов. Кристаллический осадок отфильтровывали. Литературные данные [32]: 1 H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 2.12 (s, 9H, CH3), 5.22 (s, 6H, N-CH2-N) 13 C NMR (DMSO-d6, 125 MHz): 20.88, 55.98, 169.32; IR (KBr) 2970, 1635 cm-1 3.2 Получение N-(гидроксиметил)ацетамида Ацетамид (60 г, 1 моль) смешивали с параформом (31 г, 1 моль) и 5 мл 50% раствора КОН. Смесь интенсивно перемешивали постепенно, поднимая температуру до 60оС до полной гомогенизации. Полученное маслообразное 38

вещество использовали в дальнейших синтезах. Выход сырого N- (гидроксиметил)атетамида (91 г, 1 моль, 100 %). 3.3 Получение фталимида В литровую колбу помещали 100 г фталевого ангидрида и 100 г карбоната амммония, предварительно измельченного в ступке. Колбу соединяют с воздушным холодильником (диаметр трубки не менее 10 мм), после чего её содержимое нагревают до тех пор, пока смесь полностью не расплавится, что происходит при температуре 250-280оС. По мере нагревания в воздушном холодильнике появляется небольшой возгон, его нужно периодически сталкивать вниз стеклянной палочкой. Во время нагревания колбу нужно периодически встряхивать. По окончанию реакции плав вливают в фарфоровый стакан и дают охладиться. Продукт не требует дальнейшей очистки и плавиться при 232-235оС. Выход составляет 95 г (96 %). 3.4 Получение N-(гидроксиметил)бензамида Бензамид (60,5 г, 0,50 моль) смешивали с водным раствором карбоната калия (2 г в 70 мл), добавляли раствор формалина (40 г, 40 %) и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником для полной гомогенизации. Раствор оставляли стоять на ночь при комнатной температуре, затем охлаждали до 0 оС. Выпавшие кристаллы продукта отфильтровывали и перекристалли- 39

зовывали из этанола. Выход N-(гидроксиметил)бензамид (60 г, 0,4 моль, 80 %), т. пл. 95-98 °С. 3.5 Получение 1,3-бис(гидроксиметил)мочевины В 250 мл колбе 50 г (0,835 моль) мочевины растворяли в 100 мл воды. Параллельно готовили раствор Ba(OH)2 2 г в 130 мл 37 %-ного формалина. Затем раствор мочевины приливали к раствору формалина и при охлаждении ледяной баней. Затем температуру реакционной смеси повышали до 25 – 30 о С и выдерживали в течение 60 мин. После чего из реакционной смеси на ро- торном испарителе отгоняли воду до остаточного объема примерно 100 мл. Продукт реакции выкристаллизовывается при температуре ниже 20 оС. Выпавший кристаллический осадок отфильтровывали. Выход 1,3- бис(гидроксиметил)мочевины составил 63 г (63%). 3.6 Получение аминометанфосфоновой кислоты из триазина К раствору 11,6 г (0,03 моль с учетом 70 % чистоты) неочищенного триазина в 40 мл ледяной уксусной кислоты и 4 мл уксусной ангидрида при перемешивании при комнатной температуре прикапывали 15,7 г (0,09 моль) хлорида фосфора (III) в течение 5 мин. Затем реакционную смесь нагревали при перемешивании, заменив обратный холодильник на нисходящий. При этом из реакционной смеси отгонялся ацетилхлорид и уксусная кислота, температура бани не выше 120 оС, перегонку продолжали примерно 30-40 мин. Полученный сиропообразный продукт, содержащий ацетильное производное 40

АМФК, гидролизовали 8 М соляной кислотой при кипячении в течение 20 ч. После чего реакционную смесь упаривали с добавлением 20 мл дистиллированной воды до образования кристаллического остатка. Выход сырого продукта в виде гидрохлорида составил 90 % (11,9 г). Полученный продукт растворяли в 30 мл дистиллированной воды и нейтрализовывали метанольным раствором метилата натрия (2 г Na в 60 мл метанола) до рН 4,5-4,7 (контроль рН-метром) при этом наблюдается образование осадка хлорида натрия и аминометиленфосфоновой кислоты. Полученную массу нагревали до кипения и фильтровали нерастворившийся осадок. Из фильтрата в начале выкристаллизовалась плохорастворимая примесь вещества Х 0,8 г (спектр приведен в приложении), которую отфильтровывали. При последующем частичном испарении растворителя выкристаллизовывалась АМФК с чистотой по данным ЯМР 31Р 90 % (5,5 г). После повторной кристаллизации из 15 мл воды и 25 мл метанола получили АМФК чистотой 98,23 % (3,4 г, выход 33 %). 3.7 Получение аминометанфосфоновой кислоты из N- гидроксиметилацетамида В круглодонную, трехгорлую колбу, снабжённую магнитной мешалкой, обратным холодильником, помещали N-гидроксиметилацетамид 8,9 г (0,1 моль) добавляли уксусную кислоту до гомогенизации раствора, после добавляли 15,7 г (0,114 моль) хлорида фосфора (III). Реакционную смесь нагревали до кипения и грели в течение 4 часов. Реакцию проводили в течение 3 суток. Для удаления избытка кислоты из реакционной смеси её отгоняли с водяным паром. Остатки из реакционной смеси упаривали на роторе. После к остатку добавляли 100 мл метанола и охлаждали. Из смеси выкристаллизовывается продукт. 41

3.8 Получение аминометанфосфоновой кислоты из N- (гидроксиметил)бензамида К хорошо перемешиваемому раствору N-(гидроксиметил)бензамида (15,1 г, 0,10 моль) в безводной уксусной кислоты (20 мл) добавляли по каплям трихлорид фосфора (8,75 мл, 0,10 моль), поддерживая температуру реакционной смеси 25-40 оС с помощью охлаждения водяной баней. Затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего удаляли в вакууме (10-20 мм) уксусную кислоту при температуре примерно 60°С. К полученному остатку добавлял раствор хлористоводородной кислоты (12 М водный раствор, 50 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов. После охлаждения отфильтровывали бензойную кислоту, фильтрат выпаривали при пониженном давлении (60 °C / 10-20 мм). Остаток растворяли в кипящей воде (20 мл), после чего нейтрализовывали раствором метилата натрия в метаноле (50 мл метанола и 2 г натрия) до рН 4,5-5,0. Выпавший осадок отфильтровывали, а фильтрат помещали в холодильник. Выпавшие кристаллы АМФК отфильтровывали, промывали метанолом и сушили в вакуумном эксикаторе, получили 6 г аминометанфосфоновой кислоты (7 г, 0,048 моль, выход 48 %) с содержанием основного вещества 97 %. 3.9 Получение аминометанфосфоновой кислоты из 1,3- бис(гидроксиметил)мочевины В круглодонной колбе 6 г (0,05 моль) 1,3-бис(гидроксиметил)мочевины растворяли в 50 мл уксусной кислоты. К полученному раствору при перемешивании прикапывали 15,7 г (0,114 моль) хлорида фосфора (III). Реакцион42

ную колбу, снабжённую обратным холодильником и магнитной мешалкой, нагревали до кипения в течение 8 ч. Затем уксусную кислоту отгоняли и к остатку добавляли 100 мл 20% соляной кислоты. Реакционную смеси кипятили в течение 20 ч. Затем упаривали в вакууме до суха. Продукт перекристаллизовывали из метанола. 43

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 1 Был проведён анализ литературных данных по методам синтеза аминометилфосфоновой кислоты (АМФК). 2 Была изучены следующие методы получения АМФК: 1) реакция триацетилпергидро-1,3,5-триазина c треххлористым фосфором; 2) реакция N-гидроксиметилацетамида c треххлористым фосфором; 3) реакция фталимида с параформом и фосфоновой кислотой; 4) реакция N-гидроксиметилбензамида c треххлористым фосфором; 5) реакция 1,3-бис(гидроксиметил)мочевины с треххлористым фос- фором. 3 Показано, что наиболее приемлемым способом синтеза АМФК является реакция N-гидроксиметилбензамида c треххлористым фосфором. 44

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ 1 Kafarski P. Biological activity of aminophosphonic acids / P. Kafarski, B. Lejczak // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. – 1991. – Vol. 63, Issue 1 – 2. – P. 193–215. 2 Захаров С. Глифосат всемогущий / С. Захаров // Новое сельское хозяйство. – 2018. – № 4. – C. 50–52. 3 Soroka M. The synthesis of 1-aminoalkylphosphonic acids. A revised mechanism of the reaction of phosphorus trichloride, amides and aldehydes or ketones in acetic acid (Oleksyszyn reaction) / M. Soroka // Libigs Ann. Chem. – 1990. – Vol. 1990, Issue 4. – Р. 331–334. 4 US Patent. US 002328358. Organic compound and process for prepar- ing the same / Josef Piklet. all. / N 375617, Jan. 23, 1941. Ludwig Maier. 5 US Patent. US 6864218B2. Method of making phosphorus-containing compounds and products thereof / Thaddeus S. Franczyk. Monsanto Technology LLC / N 10/192709, Mar. 8, 2005. 6 Bouzina A. A. Novel, rapid and green method of phosphorylation un- der ultrasound irradiation and catalyst free conditions / A. Bouzina, B. Belhani, N.E. Aouf, M. Berredjem // RSC Advances. – 2015. – № 5. – Р. 46272–46275. 7 Chambers J. R. A New Synthesis of Amino Phosphonic Acids / J. R. Chambers, A. F. Isbell // J. Org. Chem. – 1964. Vol. 29, № 4. – P. 832–836. 8 Soroka M. Comments on the Synthesis of Aminomethylphosphonic Acid / M. Soroka // Synthesis. – 1989. – № 7. – P. 547–548 9 Natchev I. A. Synthesis, Enzyme – Substrate Interaction, and Herbi- cidal Activity of Phosphoryl Analogues of Glycine / I. A. Natchev // Liebigs Ann. Chem. – 1988. – Vol. 1988, Issue 9. – P. 861–867. 10 Kudzin M. H. Thioureidoalkylphosphonates in the synthesis of 1- aminoalkylphosphonic acids. The Ptc-aminophosphonate method / M. H. Kudzin, Z. H. Kudzin, J. Drabowiczc // Arkivoc. – 2011. – Issue 6. – P. 227–269. 45

11 Avila L. Z. Chemical and Mutagenic Analysis of Ami- nomethylphosphonate Biodegradation / L. Z. Avila, S. H. Loo, J. W. Frost. // J. Am. Chem. Soc. – 1987. – Vol. 109, № 22. – P. 6758–6764. 12 Oleksyszyn J. Aminomethanephosphonic Acid and its Diphenyl Ester / J. Oleksyszyn, L. Subotkowska // Synthesis. – 1980. – № 11. – P. 906. 13 Soroka M. Tritylamine (Triphenylmethylamine) in Organic Synthesis; I. The Synthesis of N-(Triphenylmethyl)alkanimines, 1-(Triphenylmethylamino)alkylphosphonic Esters, and 1-Aminoalkylphosphonic Acids and Esters / M. Soroka, J. Zygmunt // Synthesis. – 1988. – № 5. Р. 370–372. 14 Baraldi P. G. Synthesis of 1-Phthalimidoalkanephosphonates / P. G. Baraldi, M. Guarneri, F. Moroder, G. P. Pollini, D. Simoni // Synthesis. – 1982. – № 8. – Р. 653 – 655. 15 Kahovec J. Simple preparation of aminomethanephosphonic acid / J. Kahovec, F. Ŝvec, M. Marhol // Organic Preparations and Procedures International. The New Journal for Organic Synthesis. – 1978. – Vol. 10, Issue 6. – P. 285–288. 16 Pulwer M. J. A Convenient Synthesis of Aminomethylphosphonic Ac- id / M. J. Pulwer, T. M. Matthazor // Synthetic Communications. – 2006. – Vol. 16, Issue 7. – P. 733 – 739. 17 Phillion D. P. Synthesis and reactivity of diethyl phosphonomethyltri- flate / D. P. Phillion, S. S. Andrew // Tetrahedron Letters. – 1986. – Vol. 27, Issue 13. – P. 1477–1480 18 Maier L. Organic phosphorus compounds 89.1 a new method for the preparation of aminomethylphosphonic acid and derivatives / L. Maier / Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. – 1990. – Vol. 47, Issue 3-4. – P. 361–365. 19 Tonk W. Synthese von 1-Amino-alkanphosphonsaeuren via Mono- und Bis(trimethylsilyl)phosphit / W. Tonk, K. Issleib, A. Balszuweit, H. -J. Richter // Zeitschrift fuer Chemie. – Bd. 23, № 1. – 1983. – S. 434–436. 46

20 Soroka M. Synthesis of 1-Aminoalkylphosphonic Acids via Amidoal- kylation of Phosphorous Acid by N,N’-Alkylidenebisamides / M. Soroka, D. Jaworska, Z. Szczpny // Liebigs Ann. Chem. – 1990. – Issue 11. – P. 1153–1155. 21 Ösapay G. Conversion of amino acids and dipeptides into their phos- phonic analogs: Aminoalkylphosphonic acids and peptides II / G. Ösapay, I. Szilagyi, J. Seres // Tetrahedron. – 1987. – Vol. 43, Issue 13. – P. 2977–2983. 22 Berlin, K. Alpha.-Aminoarylmethylphosphonic acids and diethyl .alpha.-aminoarylmethylphosphonate hydrochlorides. Aluminum-amalgam reduction of oximes of diethyl aroylphosphonates / K. D. Berlin, R. T. Claunch, & E. T. Gaudy // J. Org. Chem. – 1968. – Vol. 33, №8, – P. 3090–3095. 23 Хомутов P. M.,Фосфорорганические аналоги аминокислот. / P. M. Хомутов, Т. И. Осипова, Ю. Η. Жукова, И. А. Гандурина // Изв. АН СССР, – Сер. хим., 1979, С. 2118. 24 Rachon J, Wasielewski С. Preparation Of Diethyl-(a- aminobenzyl)phosphonates. // Z. Chem. 1973. – B. 13. – P.254. 25 Rachon J, Wasielewski C. Aminophosphonic Acids. III. Synthesis of a-aminophosphonic acids from aromatic aldazines // Roczniki Chemii. 1975. – V.49. – P.397. 26 Rachon J, Wasielewski C. Phosphorus analogues of amino acids and peptides. Part III. The reaction of dialkyl phosphites with aromatic aldazines. // Tetrahedron Letters. 1978. – V.19. – P.1609–1610. 27 Schwarzenbach G. Komplexone XV. Neue Derivate der Imino- diessigsäure und ihre Erdalkalikomplexe. Beziehungen zwischen Acidität und Komplexbildung / G. Schwarzenbach, H. Ackermann, P. Ruckstuhl // Helvetica Chimica Acta. – 1949. – Vol. 32, Issue 4. – P. 1175–1186. 28 Кабачник М.И. Новый синтез аминофосфоновых кислот. / М.И. Кабачник, Т.Ю. Медведь // Доклады АН СССР. – 1952. – Вып. 83. – С. 689– 692. 29 Чирульникова Н.В. Имино-бис(метиленфосфоновая кислота) и её реакционная способность / Н.В. Чирульникова, В.Я. Темкина, Т.М. Сушит47

ская, С.В. Рыков // Журнал общей химии. – 1981. – том 51, № 5. – С 10281035. 30 Moedritzer K. The Direct Synthesis of α-Aminomethyl-phosphonic Acids. Mannich-Type Reactions with Orthophosphorous Acid / K. Moedritzer, R. R. Irani // J. Org. Chem. – 1966. – Vol. 31, № 5. – P. 1603–1607. 31 Yang J. Triacylperhydro-1,3,5-triazines over Phenylsulfonic Acid Functionalized Mesoporous Silica // J. Yang, Q. Yu, F. Zhao, J. Lu, Z. Ge // Synthetic Communications. – 2011. – Vol. 41, Issue 23. – P. 3455–3461. 32 Ladhar F. Synthesis of 1,3,5-Triacylperhydro-1,3,5-triazines Cata- lyzed by Ion-Exchange Resins / F. Ladhar, R. El Gharbi, M. Delmas, A. Gaset // Synthesis. – 1986. – № 8. – P. 643–644. 33 Emmons W. D. Solvent Effects in the Conversion of Nitriles to Perhydro-s-triazines / W. D. Emmons, H. A. Rolewicz, W. N. Cannon, R. M. Ross // J. Am. Chem. Soc. – 1952. – Vol. 74, № 21. – P. 5524–5525. 34 A. Ballauft, R. Wegler. Über die Reaktion der Nitrilgruppe mit For- maldehyd // Chem. Ber. – 1948. – Vol.81, Issue 6. – P. 527–531. 35 Milkowski J. D. Thiol protection with the acetamidomethyl group: s- acetamidomethyl-l-cysteine hydrochloride / J. D. Milkowski, D. F. Veber, R. Hirschmann // Organic Syntheses. – 1988. – Coll. Vol. 6. – P. 5 (1988); Vol. 59, P. 190 (1979). 36 Hellmann H. New methods of organic preparative chemistry. 8. Ami- dometylation / H. Hellmann // Angew. Chem. – 1957. Vol. 69. – P. 463–471. 37 Мономеры для поликонденсации / Перевод с английского канд. хим. наук Я. С. Выгодского. Под редакцией чл.-корр. АН СССР В. В. Коршака. – Изд-во «Мир», Москва. – 1976. – C. 629. 48

Приложение А (обязательное) 49

5.25 2.22 0.35 0.55 I_2018_01_12_1H.JDX 0.40 0.35 Normalized Intensity 0.30 0.25 0.20 0.15 2.03 0.10 0.05 0 5.5 5.0 4.5 Рисунок А.1 – Спектр ЯМР 1Н ЯМР триазина (1). 4.0 3.5 Chemical Shift (ppm) 3.0 2.5 2.0

21.15 I_2018_01_12_13C.JDX 56.47 1.0 77.00 0.9 0.7 0.6 0.5 169.90 Normalized Intensity 0.8 0.4 0.3 0.2 0.1 180 160 140 120 100 80 Chemical Shift (ppm) Рисунок А.2 – Спектр ЯМР 13С ЯМР триазина (1). 60 40 20

1.77 0.23 0.29 1.73 4.44 CH3-CO-NH-CH2-OH_1H.JDX 0.45 0.40 0.30 0.25 0.20 0.15 0.10 6.22 Normalized Intensity 0.35 0.05 0 0.26 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 Chemical Shift (ppm) 3.0 2.5 Рисунок А.3 – Спектр ЯМР 1Н N-гидроксиметилацетамида (2). 2.0 1.5

39.51 22.79 CH3-CO-NH-CH2-OH_13C.JDX 0.70 0.65 0.60 0.50 0.45 0.40 0.35 0.30 169.56 Normalized Intensity 0.55 0.25 62.44 0.20 0.15 0.10 0.05 160 140 120 100 80 Chemical Shift (ppm) Рисунок А.4 – Спектр ЯМР 13С N-гидроксиметилацетамида (2). 60 40 20

7.46 7.89 C6H5-CO-NH-CH2OH_1H.JDX 1.0 0.9 4.75 0.8 Normalized Intensity 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 5.66 9.10 0.2 0.1 0 0.08 9.5 9.0 0.22 8.5 8.0 0.32 7.5 0.07 7.0 6.5 Chemical Shift (ppm) Рисунок А.5 – Спектр ЯМР 1Н N-гидроксиметилбензамида (4). 6.0 0.19 5.5 5.0 4.5

128.30 127.28 C6H5-CO-NH-CH2OH_13C.JDX 1.0 0.9 39.51 0.7 0.6 131.36 Normalized Intensity 0.8 0.5 134.34 166.37 0.3 63.03 0.4 0.2 0.1 170 160 150 140 130 120 110 100 90 Chemical Shift (ppm) Рисунок А.6 – Спектр ЯМР 13С N-гидроксиметилбензамида (4). 80 70 60 50 40

13.55 AMPA_31P_2018_05_23_(из триазанина)NO-STAND.JDX 1.0 0.9 10.69 0.7 0.6 0.5 8.95 Normalized Intensity 0.8 0.4 0.3 0.2 0.1 0 35 30 25 20 15 10 Chemical Shift (ppm) 5 0 -5 Рисунок А.7 – Спектр ЯМР 31Р реакционной смеси реакции получения АМФК из триазина (1). -10

36.45 35.00 AMPA_13C_2018_05_23_(из триазина)NO-STAND.JDX 1.0 0.9 0.8 45.79 44.38 0.6 0.5 0.4 53.93 52.56 Normalized Intensity 0.7 0.3 0.2 0.1 0 75 70 65 60 55 50 45 Chemical Shift (ppm) 40 35 30 25 Рисунок А.8 – Спектр ЯМР 13С реакционной смеси реакции получения АМФК из триазина (1). 20

3.12 3.09 AMPA_1H_2018_07_10.JDX 0.055 0.050 0.045 0.035 0.030 0.025 0.020 3.50 3.47 0.015 0.010 3.33 3.30 3.72 3.69 Normalized Intensity 0.040 0.005 4.0 3.5 3.0 Chemical Shift (ppm) 2.5 Рисунок А.9 – Спектр ЯМР 1Н реакционной смеси реакции получения АМФК из триазина (1).

11.63 AMPA_9FR_31P_2018_09_14_NO-DEC-NO-NOE.JDX 1.0 0.9 Normalized Intensity 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 9.38 0.1 15 14 13 12 11 10 Chemical Shift (ppm) 9 8 7 6 Рисунок А.10 – Спектр ЯМР 31Р АМФК из триазина (1) после 2-х кратной перекристаллизации.

37.07 35.66 AMPA_9FR_13C_2018_09_14.JDX 1.0 0.9 0.8 Normalized Intensity 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 70 65 60 55 50 45 40 35 30 Chemical Shift (ppm) 25 20 15 10 5 0 Рисунок А.11 – Спектр ЯМР 13С АМФК из триазина (1) после 2-х кратной перекристаллизации.

3.14 3.11 AMPA_9FR_1H_2018_09_14.JDX Normalized Intensity 0.20 0.15 0.10 3.36 0.05 4.0 3.5 3.0 Chemical Shift (ppm) 2.5 2.0 Рисунок А.12 – Спектр ЯМР 13С АМФК из триазина (1) после 2-х кратной перекристаллизации.

7.85 AMPA-ACETAMIDE_31P_2018_05_29_NO-STAND.JDX 9.03 1.0 0.9 0.8 Normalized Intensity 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 13.79 10.82 0.2 0.1 0 16 15 14 13 12 11 10 Chemical Shift (ppm) 9 8 7 6 Рисунок А.13 – Спектр ЯМР 31Р реакционной смеси реакции получения АМФК из N-гидроксиметилацетамида (2) с избытком PCl3.

1.0 53.86 52.49 AMPA-ACETAMIDE_13C_2018_05_29_NO-STAND.JDX 0.9 0.8 Normalized Intensity 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 80 75 70 65 60 55 50 Chemical Shift (ppm) 45 40 35 30 Рисунок А.14 – Спектр ЯМР 13C реакционной смеси реакции получения АМФК из N-гидроксиметилацетамида (2) с избытком PCl3.

3.65 AMPA-ACETAMIDE_1H_2018_05_29_NO-STAND.JDX 3.62 0.065 0.060 0.055 0.050 Normalized Intensity 0.045 0.040 0.035 0.030 0.025 0.020 2.99 0.010 3.07 3.03 3.44 3.41 3.27 3.24 0.015 0.005 4.1 4.0 3.9 3.8 3.7 3.6 3.5 3.4 Chemical Shift (ppm) 3.3 3.2 3.1 3.0 2.9 2.8 Рисунок А.15 – Спектр ЯМР 1H реакционной смеси реакции получения АМФК из N-гидроксиметилацетамида (2) с избытком PCl3.

12.86 CH3CONHCH2OH-PCL3-CH3COOH_31P_NO-DEC-NO-NOE.JDX 1.0 8.54 0.9 0.8 10.21 Normalized Intensity 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 30 25 20 15 Chemical Shift (ppm) 10 5 0 -5 Рисунок А.16 – Спектр ЯМР 31Р реакционной смеси реакции получения АМФК из N-гидроксиметилацетамида (2) с PCl3 в уксусной кислоте (в соотношении 1 : 1).

12.75 AMPA_31P_2018_11_21_NO-DEC-NO-NOE.JDX 1.0 0.9 0.8 Normalized Intensity 0.7 0.6 0.5 0.4 10.18 0.3 0.2 0.1 0 43.80 17 16 15 14 13 5.04 12 11 10 Chemical Shift (ppm) 9 8 7 6 5 4 Рисунок А.17 – Спектр ЯМР 31Р реакционной смеси реакции получения АМФК из N-гидроксиметилбензамида (4) с PCl3 в уксусной кислоте (в соотношении 1 : 1).

128.82 127.18 AMPA_13C_2018_11_21_NO-STAND.JDX 1.0 36.33 34.87 0.9 0.7 132.37 0.6 133.02 0.5 0.4 0.3 0.2 174.03 170.45 Normalized Intensity 0.8 0.1 0 170 160 150 140 130 120 110 100 90 Chemical Shift (ppm) 80 70 60 50 40 30 Рисунок А.18 – Спектр ЯМР 13С реакционной смеси реакции получения АМФК из N-гидроксиметилбензамида (4) с PCl3 в уксусной кислоте (в соотношении 1 : 1).

AMPA_1H_2018_11_21_NO-STAND.JDX 0.075 0.070 0.065 3.19 0.060 0.050 3.15 Normalized Intensity 0.055 0.045 0.040 0.035 0.030 0.025 0.010 2.87 3.41 3.38 3.85 3.81 0.015 7.54 7.79 0.020 0.005 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 Chemical Shift (ppm) 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 Рисунок А.19 – Спектр ЯМР 1Н реакционной смеси реакции получения АМФК из N-гидроксиметилбензамида (4) с PCl3 в уксусной кислоте (в соотношении 1 : 1).

11.52 AMPA_1FR_31P_2018_11_28_NO-DEC-NO-NOE.JDX 1.0 0.9 Normalized Intensity 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 9.29 0.2 0.1 18 17 16 15 14 13 12 11 Chemical Shift (ppm) 10 9 8 7 6 5 Рисунок А.20 – Спектр ЯМР 31Р АМФК из N-гидроксиметилбензамида (4) после перекристаллизации.

37.07 35.67 AMPA_1FR_13C_2018_11_28.JDX 1.0 0.9 0.8 Normalized Intensity 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 60 55 50 45 40 35 Chemical Shift (ppm) 30 25 20 15 10 Рисунок А.20 – Спектр ЯМР 13С АМФК из N-гидроксиметилбензамида (4) после перекристаллизации.

3.11 3.07 AMPA_1FR_1H_2018_11_28.JDX 0.55 0.50 0.45 Normalized Intensity 0.40 0.35 0.30 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 4.0 3.5 3.0 2.5 Chemical Shift (ppm) 2.0 1.5 Рисунок А.21 – Спектр ЯМР 1Н АМФК из N-гидроксиметилбензамида (4) после перекристаллизации.

AMPA_31P_2018_05_30_(из фталимида)NO-STAND.JDX 3.54 7.74 Water 1.0 0.9 0.7 23.25 0.6 0.5 9.00 0.4 0.3 0.27 Normalized Intensity 0.8 0.2 0.1 0 40 35 30 25 20 15 Chemical Shift (ppm) 10 5 0 -5 Рисунок А.22 – Спектр ЯМР 31Р реакционной смеси реакции получения АМФК из фталимида (3).

57.30 1.0 55.72 AMPA_13C_2018_05_30_(из фталимида)NO-STAND.JDX 0.9 53.66 0.8 52.27 0.6 44.67 0.4 53.05 0.5 54.42 Normalized Intensity 0.7 0.3 0.2 0.1 0 -0.1 68 66 64 62 60 58 56 54 52 50 48 Chemical Shift (ppm) 46 44 42 40 38 36 34 Рисунок А.23 – Спектр ЯМР 13С реакционной смеси реакции получения АМФК из фталимида (3).

0.70 AMPA_31P_2019_03_28_NO-DEC-NO-NOE (1).JDX 13.71 0.65 0.60 0.55 0.50 Normalized Intensity 0.45 0.40 0.35 0.30 0.25 8.95 0.20 10.77 0.15 0.10 0.05 0 36.84 18 16 14 4.12 12 11.03 10 Chemical Shift (ppm) 8 6 4 2 Рисунок А.24 – Спектр ЯМР 31Р реакционной смеси реакции получения АМФК из 1,3-бис(гидроксиметил)мочевины (5).

931 2,427 727,8 1,445 454,7 1,536 1031 2,07 1168 2,329 1,4 1,3 1,2 1651 1,288 1,7 1,6 1,5 2115 1,052 2458 1,221 Absorbance 2 1,9 1,8 2619 1,709 3114 1,759 2,3 2,2 2,1 2905 1,972 2,6 2,5 2,4 1528 1,858 2,7 1,1 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 Wavenumbers [1/cm] Рисунок А.25 – ИК спектр чистой аминометилфосфоновой кислоты. 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400

Рецензии:

Авторизуйтесь, чтобы добавить рецензию

- у работы пока нет рецензий -

Отзывы:

Авторизуйтесь, чтобы оставить отзыв