Синдром сухого глаза у больных сахарным диабетом. Оценка эффективности лечения теалозом

Пейч Мария Евгеньевна

Синдром сухого глаза у больных сахарным диабетом. Оценка эффективности лечения теалозом

Актуальность: Сегодня в офтальмологической практике синдром «сухого глаза» является одним из самых распространенных патологических состояний переднего отрезка глазного яблока. Одной из основных причин возникновения «синдрома сухого глаза» являются метаболические нарушения в организме человека. В настоящее время количество пациентов, страдающих сахарным диабетом постоянно растет и важно помнить, что при этом системном заболевании развиваются такие патологические состояния, как микроангиопатия и полинейропатия, которые способствуют развитию синдрома сухого глаза. При комбинации различных факторов (длительная работа за компьютером, использование контактных линз) увеличивается риск развития синдрома «сухого глаза». Цель исследования: Оценить клиническую эффективность применения трегалозы у больных сахарным диабетом в лечении синдрома «сухого глаза». Методы: Под наблюдением находились 60 человек. 30 человек (60 глаз) с сахарным диабетом 1 и 2 типа, с ССГ легкой степени, использовали препарат «Теалоз» 3 раза в сутки в течение месяца. 30 человек (60 глаз) с сахарным диабетом 1 и 2 типа, с ССГ легкой степени без терапии. До и после лечения оценивали в баллах жалобы больного, проводили биомикроскопические исследования и диагностические тесты: проба Норна, окраска лиссаминовым зеленым и флюоресцеином. Результат: На фоне лечения отмечено снижение выраженности субъективных жалоб на 0,7 баллов и повышение стабильности слезной пленки в среднем на 2.5 секунды. Заключение: Показана высокая терапевтическая эффективность и переносимость слезозаместительного препарата Теалоза при лечении синдрома «сухого глаза» у больных сахарным диабетом.

Медицина и здравоохранение

Дипломы

Вуз: Санкт-Петербургский государственный университет (СПбГУ)

ID: 587d366c5f1be77c40d58ef2

UUID: b352c8e0-0ed4-4386-8ab0-2cc5cda805fb

Язык: Русский

Опубликовано: больше 7 лет назад

Просмотры: 278

Пейч Мария Евгеньевна

Источник: Санкт-Петербургский государственный университет

Комментировать 0

Рецензировать 0

Скачать - 1040318 bytes

Поделиться работой

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет» Кафедра оториноларингологии и офтальмологии Допущен к защите Заведующий кафедрой д.м.н., проф. Я.А. Накатис «__»_______20__ г. ВЫПУСКНАЯ КВАЛИФИКАЦИОННАЯ РАБОТА НА ТЕМУ: Синдром сухого глаза у больных сахарным диабетом. Оценка эффективности лечения теалозом. Выполнила студентка: Пейч Мария Евгеньевна 606 группы Научный руководитель: к.м.н. Григорьева Нюргуяна Николаевна Санкт-Петербург 2016

Оглавление Перечень условных обозначений и символов.......................................................3 Введение...................................................................................................................4 Обзор литературы....................................................................................................7 2.1 Этиология синдрома сухого глаза и влияние факторов риска...................7 2.2.Слезная пленка и ее функции......................................................................10 2.3 Патогенез синдрома «сухого глаза»............................................................12 2.3.1. Схема патогенеза синдрома «сухого глаза»........................................ 15 2.3.2 Сахарный Диабет и его роль в патогенезе синдрома «сухого глаза» 17 2.4 Диагностика синдрома сухого глаза........................................................... 19 2.5 Клинические признаки синдрома сухого глаза.........................................22 2.6 Основные принципы лечения синдрома сухого глаза..............................26 2.7 Свойства трегалозы......................................................................................30 3.Материал и методы исследования, характеристика групп.............................33 4. Результаты собственных исследований...........................................................38 5. Заключение.........................................................................................................47 6. Выводы............................................................................................................... 48 Список Литературы:..............................................................................................49 Перечень условных обозначений и символов ССГ - синдром «сухого» глаза 2

ДР - диабетическая ретинопатия ДПН- диабетическая полинейропатия СД - сахарный диабет LIPCOF - lid-parallel conjunctival folds Введение Синдром «сухого глаза» (CCГ) – это комплекс признаков выраженного или скрыто протекающего роговичного или роговично-конъюнктивального 3

ксероза, патогенетически обусловленного длительным нарушением стабильно сти прероговичной слезной пленки (Брже ский В.В.). Распространенность данного синдрома в настоящее время достигает 30% 45% среди офтальмологических больных, при этом в 5 раз чаще ССГ обнаруживается у женщин и встречается в 65,5% случаев [27]. Об актуальности проблемы синдрома «сухого глаза» свидетельствуют многочисленные и продолжающиеся исследования по изучению этиологии, факторов риска, механизмов развития и терапии ССГ. Зарубежными и отечественными офтальмологами выявлено, что з а б о л е в а е м о с т ь С С Г с в я з а н а с в о з р а с т ом п а ц и е н т о в : с р е д и офтальмологических больных на амбулаторном приеме 12% составили пациенты в возрасте до 40 лет, и более 67% пациентов – старше 50 лет [2,3,4]. Широкое распространение компьютеров, кондиционеров, бесконтрольный прием некоторых лекарственных средств, обуславливают высокую частоту возникновения роговично-конъюнктивального ксероза. Учитывая, что население земного шара стареет, продолжительность жизни увеличивается, то и значение ССГ в клинической практике офтальмолога будет расти. По данным Майчук Ю.Ф. и Яни Е.В. ССГ наблюдается у 15-17% взрослого населения развитых стран и отмечается тенденция к росту, за последние годы частота обнаружения ССГ увеличилась в 4,5 раза [14, 15]. Значительный рост числа пациентов с синдромом «сухого глаза», и возникновение у них типичных жалоб таких как: ощущение сухости и инородного тела в глазах, слезотечение, быстрое утомление глаз, жжение, значительно ухудшает как психическое, так и физическое состояние пациентов, что влечет за собой существенное снижение их «качества жизни». С каждым годом увеличивается число больных с тяжелым течением и неблагоприятным исходом ССГ. Исходя из этого синдром «сухого глаза» на сегодняшний день следует считать социально-значимой проблемой. 4

Синдром «сухого глаза» может возникнуть как изолированная патология, так и являться следствием или осложнять течение других заболеваний. Синдром «сухого глаза» часто развивается у больных сахарным диабетом. Сегодня сахарный диабет представляет собой серьезную медико-социальную проблему, это обусловлено его высокой распространенностью, постоянной тенденцией к росту числа больных и высокой инвалидизацией. Особенно настораживает то, что заболевание все чаще поражает молодое трудоспособное население. По данным ВОЗ с 1980 года число людей, страдающих диабетом, увеличилось от 108 миллионов до 422 миллионов в 2015 году. В 2014 среди населения старше 18 лет уровень заболеваемости диабетом составил 8,5%, по прогнозам к 2030 году диабет будет занимать седьмое место среди причин смерти [6]. Сахарный диабет относят к группе метаболических заболеваний. Хроническая гипергликемия приводит к поражению различных органов, сердца и кровеносных сосудов, почек, нервов и особенно глаз. Так, диабетическая ретинопатия, является одной из важных причин слепоты. Учитывая, что метаболические нарушения являются одной из причин возникновения ССГ и основой развития осложнений СД можно предполагать наличие большой группы пациентов, страдающих одновременно этими патологическими состояниями. Поэтому актуальность различных исследований, связанных с ССГ и СД, является несомненной и обусловлена все возрастающим уровнем распространенности этих заболеваний. Цель исследования. 5

Оценить клиническую эффективность применения трегалозы у больных сахарным диабетом в лечении синдрома «сухого глаза». Задачи исследования. 1. Изучить данные литературы о факторах риска и патогенетических механизмах развития ССГ у больных СД; 2. Оценить динамику субъективных проявлений ССГ через 1 месяц после использования препарата «Теалоз»; 3. Оценить динамику объективных проявлений ССГ через 1 месяц после использования препарат «Теалоз» Научная новизна. В литературе на сегодняшний день нет данных о применении препарата «Теалоз» для лечения синдрома «сухого глаза» у больных сахарным диабетом. Впервые исследовано влияние слезозаместительного препарата «Теалоз» у больных сахарным диабетом с синдромом «сухого глаза», произведена оценка его эффективности и переносимости. 6

Обзор литературы 2.1 Этиология синдрома сухого глаза и влияние факторов риска Синдром сухого глаза – болезнь цивилизации и одна из частых причин обращения людей к офтальмологам, это хронически прогрессирующее заболевание, которое поражает примерно 100 млн людей во всем мире [3,4,5,27]. Согласно отчету международной рабочей группы по изучению ССГ в 2007 году ( DEWS, International Dry Eye Work Shop) термин синдром «сухого глаза» был определен как «многофакторное заболевание слезной пленки и глазной поверхности, которая проявляется симптомами дискомфорта, визуальными нарушениями и нестабильностью слезой пленки, с потенциальной возможностью повреждения поверхности глаза. Болезнь сопровождается повышением осмолярности слезной жидкости, нарушением и воспалением глазной поверхности. [36]. DEWS в 2007 году ССГ разделил на две основные этиологические группы: недостаточная слезопродукция и повышенное испарение слезы. E.Е Сомов и В.В Бржеский классифицировали ССГ по этиологии на: 1. Синдромальный 2. Симптоматический 3. Артифициальный Факторы риска развития ССГ, под воздействием которых слезная пленка не способна выполнять свои основные функции - защитную, оптическую и трофическую, подразделяются на внутренние и внешние. К внутренним факторам риска, ведущим к недостаточной слезопродукции, относят дисфункцию слезных желез, аутоиммунные системные заболевания (синдром Шегрена, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродермия). К внутренним факторам, связанным с повышенным испарением слезы, относят дисфункцию мейбомиевых желез, аномалии век и редкое моргание. Некоторые эндокринные заболевания (аутоиммунный 7

тиреоидит, сахарный диабет) принято относить к внутренним факторам риска. Среди внешних факторов выделяют: работа в офисных помещениях; воздействие кондиционированного воздуха и мониторного излучения, табачного дыма; контакт с газами и парами растворителей; ношение контактных линз; ухудшение экологической обстановки. Факторы окружающей среды, такие как пыль относят к артифициальным, она способствует развитию ССГ, обусловленного недостаточностью слезной пленки. Пылинки разрушают муциновый слой слезы, проникают в протоки мейбомиевых желез, закупоривая и нарушая их функцию. На слизистую оболочку глаза и роговицу пыль оказывает прямое механическое и химическое повреждающие воздействие. [4, 5] Часто признаки симптоматического (вторичного) ССГ обнаруживаются после перенесенных глазных инфекций (аденовирусные конъюнктивиты, офтальмогерпес), а также на фоне аллергических конъюнктивитов [16,30]. Помимо выше изложенного, данная патология часто встречается у больных глаукомой, использующих адреноблокаторы и ингибиторы карбоангидразы, у людей, перенесших ранее факоэмусификацию катаракты. В последние годы, увеличение распространенности синдрома «сухого глаза» связано с дальнейшим развитием кераторефракционных хирургических вмешательств. [2,17,18,23]. К фармацевтическим препаратам, приводящим к снижению слезопродукции и/или стабильности слезной пленки, относятся: средства, снижающие артериальное давление, адреномиметические вещества, антиаритмические препараты, антидепрессанты, противопаркинсонические препараты, «малые» т р а н к в и л и з ат о р ы п р е п а р ат ы д л я л еч е н и я я з в е н н о й б ол е з н и , антигистаминные, оральные контрацептивные средства, некоторые глазные капли, содержащие в качестве консерванта бензалкония хлорид [2, 4, 5]. 8

Установлено, что в последние годы отмечается тенденция к росту заболеваемости после 50 лет; у женщин, на фоне постменопаузального периода, синдром «сухого глаза» диагностируется в два раза чаще, чем у мужчин. В основе патогенеза лежит экстрагенитальный эстрогенодефицит, который приводит к выраженному снижению продукции муцинов бокаловидными клетками конъюнктивы. [12,22]. Синдром «сухого глаза» часто встречается при сахарном диабете. В ходе исследования «Выявление доклинических проявлений синдрома «сухого глаза» у больных с сахарным диабетом с помощью теста McMonnies» было выявлено, что субъективные жалобы у больных с сахарным диабетом в 69% случаев опережают клинические проявления, учитывая этот факт, возможно предупредить развитие более грозных осложнений [20]. Одним из наиболее частых и серьезных осложнений сахарного диабета является нейропатия, которая может затронуть любой одел нервной системы. Считается, что развитие ССГ у больных сахарным диабетом, может быть связано с прогрессирующей нейропатией в глазу (нарушение проведения импульса с глазной поверхности в мозг). В настоящее время признано, что к факторам риска развития диабетической полинейропатии относят продолжительность CД, уровнь HbA1c, дислипидемию, альбуминурию, артериальную гипертензию, высокий индекс массы тела, микрососудистые нарушения и курением [10, 42]. 9

2.2.Слезная пленка и ее функции У здоровых людей толщина слезной пленки зависит от ширины глазной щели, диапазон составляет от 6 до 12 мкм и, в среднем, около 10 мкм. В норме у каждого человека в течение 1 минуты 15% всей слезной пленки обновляется, 8 % испаряется в связи с нагреванием роговицы и движением воздуха. Механизм обновления слезной пленки был впервые описан на рубеже XIX и XX веков Х. Деккером и Э. Фуксом. В основе этого процесса лежат периодические нарушения целостности слезной пленки, с фрагментарным обнажением эпителия. Разрывы возникают вследствие испарения из нее жидкости, и физиологического обновления эпителиальных клеток роговицы. Образовавшиеся «сухие пятна» стимулируют мигательные движения век, которые в свою очередь активируют насосную функцию слезных канальцев, отводящих слезную жидкость из конъюнктивальной полости в слезный мешок. В норме происходит 10- 15 миганий в минуту, т.е. каждые 4-6 секунд. Слезная пленка представлена тремя слоями: липидный слой снаружи, водный посередине и муциновый слой, прилегающий к поверхности глаза. 1. Муциновый слой - продукт секреции бокаловидных клеток конъюнктивы, главная его задача — это удерживание слезной пленки на роговице, за счет придания гидрофобному переднему эпителию гидрофильных свойств. 2. Второй, водянистый слой слезной пленки – продуцируется слезной железой и дополнительными слезными железами Краузе и Вольфринга. В этом слое растворены электролиты, белки, иммуноглобулины, лизоцим, обеспечивающие антибактериальную защиту. Важной функцией слоя является трофическая, он обеспечивает доставку к эпителию роговицы и конъюнктивы кислорода и 10

питательных веществ, а также утилизацию углекислого газа, вредных метаболитов, отмирающих эпителиальных клеток. 3. Липидный слой является наиболее тонким из всех слоев, выделяется мейбомиевыми железами и железистыми клетками Цейса и Молля, располагающимися вдоль свободного края век. Функции липидного слоя заключаются в замедлении испарения водного компонента слезы, облегчении распространения слезной пленки по поверхности глаза и повышении ее стабильности, предотвращении переливания слезной жидкости через край века и обеспечении гладкости оптической поверхности на границе раздела воздуха и слезы [2, 3, 4]. 11

2.3 Патогенез синдрома «сухого глаза» В основе патогенеза ССГ лежит нарушение стабильности слезной пленки. Среди причин снижения стабильности слезной пленки принято выделять следующие: патология муцинового, водянистого, липидного слоя слезной пленки, нарушение целостности эпителиальной мембраны роговицы, инконгруэнтность роговицы и век. Следует отметить, что на долю снижения слезопродукции приходится только 15 % всех случаев синдрома сухого глаза, в 85% случаев причиной синдрома становится повышенная испаряемость слезной пленки [4, 27, 28]. Дефицит муцинового слоя В литературе встречаются сведения, что дефицит муцинового слоя прероговичной слезной пленки чаще развивается при дисфункции конъюнктивальных клеток Бехера при наступлении климакса у женщин, при котором наблюдающийся экстрагенитальный эстрогенодефицит лежит в основе патогенеза ССГ. В результате гидрофильный слой прекорнеальной слезной пленки истончается или даже фрагментируется, а она сама утрачивает свою стабильность [12, 22, 24]. На сегодняшний день климактериче ский синдром занимает первое ме сто среди всех этиопатогенетических факторов и 48 % причин развития ССГ у женщин приходится на его долю [2, 25]. В исследовании Н.Н. Садовникова и соавт. было обнаружено, что у женщин, находящихся в климактерическом периоде выраженность клинических проявлений ксероза находится в прямой зависимости от тяжести климактерического синдрома и эстрогенной насыщенности, и более эффективной терапией ССГ явилось сочетание инстилляций препаратов «искусственной слезы» с заместительной гормональной терапией [24]. 12

Также недостаточное количество муцинового слоя может быть связано с выраженным А-авитаминозом. Поражение бокаловидных клеток конъюнктивы и эпителиальных клеток роговицы, зачастую связано с ношением контактных линз, с использованием глазных капель с токсическими консервантами (бензалкония хлорид) и при приеме пациентом некоторых медикаментов. Дефицит водного слоя Дефицит водного слоя слезной пленки возникает при поражении основных слезныx желез. Основными причинами являются: иммуноопосредованные заболевания, например, синдром Шегрена; перенесенный ранее дакриоаденит; поражение секреторных волокон лицевого нерва; врожденная аплазия или недоразвитие слезной железы; применение лекарственных средств (контрацептивы, антигистаминные, гипотензивные) [1, 26, 28]. Деиннервация глазной поверхности - дисфункция рефлекторной дуги слезообразования на уровне роговица-тройничный нерв -слезная железа, лежит в основе патогенеза вторичного синдрома «сухого глаза», возникающего после оперативных вмешательств. Первой по частоте случаев причиной возникновения вторичного ССГ является экстракция и факоэмульсификация катаракты, второй ЛАЗИК [11,29] Дефицит липидного слоя Дисфункция мейбомиевых желез – это хроническое нарушение их секреторной функции, проявляющееся снижением продукции липидов. Характеризуется ДМЖ обструкцией выводных протоков и изменением объёма и качества секреции и сопровождается нарушением стабильности слезной пленки, что приводит к ее повышенной испаряемости. Синдром 13

«сухого» глаза в 60% связан с ДМЖ. По данным предоставленным авторами Berghold A. и Schmut O. ДМЖ встречается у 78 % пациентов с ССГ, а при исключении больных с синдромом Шегрена, этот показатель вырастает до 87%. [39]. Причинами развития дисфункции мейбомиевых желез является: 1. Инволюционные изменения 2. Изменения гормонального статуса (климактерический синдром) 3. Медикаментозно индуцированная ДМЖ К развитию ССГ, могут привести инстилляции при глаукоме гипотензивных препаратов - бета-блокаторов, в состав которых, консервант бензалкония гидрохлорид. Отечественные офтальмологи Янчеко С.В и Еременко А.И. утверждают, что данный консервант способствует повышению испарения слезной пленки за счет нарушения целостности ее липидного слоя и оказывает токсическое действие на эпителиоциты конъюнктивы, стимулирует выброс провоспалительных цитокинов слезной жидкости и развитие иммунного воспаления поверхности глаза [8, 31]. В связи с этим следует отдавать предпочтение гипотензивным препаратам, консервантами которых служат не бензалконий гидрохлорид, а такие как: поликвад, пурит или повидон [9]. 4. Обструктция выводных протоков Обусловлена избыточной кератинизацией эпителия протоков и повышенной вязкостью секрета. Обструкция влечет за собой дилатацию протоков и кистозную дегенерацию железы, все это приводит к гибели секреторных мейбоцитов и развитию вторичной гипосекреции [39]. Также необходимо помнить, что мейбомиевы железы – это видоизмененные сальные железы кожи, и все, что поражает сальные железы кожи, проявляется 14

и на мейбомиевых железах: розовые угри (розацеа), себорийный и атопический дерматит, и наконец, хронический блефарит [2,3]. Испаряемость прероговичной слезной пленки значительно повышается при наличии следующих причин: урежение частоты миганий, экзофтальм различной природы, парез или паралич лицевого нерва, не конгруэнтность поверхности глазного яблока и задней поверхности век, дисфункция мейбомиевых желез, воспалительные заболевания глазной поверхности. Органическими причинами снижения частоты миганий являются: снижение чувствительности роговицы, рубцовые изменения век, нарушения иннервации мышцы, поднимающей верхнее веко. 2.3.1. Схема патогенеза синдрома «сухого глаза» Таким образом, снижение слезопродукции и повышение испаряемости прероговичной слезной пленки, закономерно приводят к уменьшению объёма слезной жидкости в конъюнктивальной полости, на фоне этого значительно повышается осмолярность и запускается каскад патологических реакций. (рис. 1). Бывают ситуации, когда обе эти причины действуют одновременно, но как правило какая-то из них главенствующая. С практической точки зрения появляется все больше доказательств того, что подход к изучению патогенеза ССГ, в каждом конкретном случае должен быть комплексным, так как это в дальнейшем определит тактику лечения. 15

Снижение объема жидкости в конъюнктивальной полости Снижение слезопродукции Повышение испаряемости слезной пленки Повышение осмолярности слезной пленки Нарушение стабильности слезной пленки Дегидратация клеток глазной поверхности Оксидативный стресс Развитие воспалительных реакции в тканях глазной поверхности Апопотоз, дегенерация, эпителия глазной поверхности Нарушение продукции муцинов бокаловидными клетками конъюнктивы 16

Рис. 1. Схема патогенеза синдрома «сухого глаза» 2.3.2 Сахарный Диабет и его роль в патогенезе синдрома «сухого глаза» Механизм возникновения синдрома «сухого глаза» при сахарном диабете до конца не изучен, но он безусловно связан с метаболическими нарушениями в организме человека. Кроме этого, факторы рассмотренные выше (такие как климактерический период у женщин, компьютерный зрительный синдром, прием различных препаратов и т.д) также играют роль в патогенезе ССГ у больных сахарным диабетом. Одной из дополнительных причин развития роговично-конъюнктивального ксероза у больных сахарным диабетом является диабетическая полинейропатия, при которой нарушается проведение импульса с глазной поверхности в мозг. Нейропатия- тяжелое осложнение сахарного диабета, с прогрессирующим течением, способное затронуть любой отдел нервной системы, главную роль в патогенезе ДПН играет хроническая гипергликемия. При этом отмечается зависимость клиники ССГ от длительности диабета, пола и возраста пациентов. На гистологическом уровне при нейропатии происходят дистрофические процессы в миелинизированных нервных волокнах и разрастание соединительной ткани. Основными механизмами, в патогенезе диабетической нейропатии являются увеличение активности полиолового пути обмена глюкозы, накопление сорбитола и активация протеинкиназы С, с последующим накоплением конечных продуктов неферментативного гликозилирования в нервных клетках, оксидативный стресс, активация свободнорадикального окисления [7]. 17

Так, при возникновении диабетической нейропатий на уровне иннервации слезной железы (ветвь глазничного и верхнечелюстного нервов, лицевого нерва, симпатические ветви верхнего шейного узла) ССГ развивается вследствие снижения базальной и рефлекторной слезопродукции. Диабетическая нейропатия может проявляться снижением чувствительности роговицы, нарушения трофики роговицы, при поражении длинных цилиарных нервов, являющихся веточками назоцилиарного нерва, отходящего от глазничной ветви тройничного нерва, мигательного рефлекса и редкого моргания [10]. а также угнетением Так, в одном исследовании группа ученых показала на крысах с индуцированным сахарным диабетом, что нарушение чувствительности роговицы развивается в течении трех месяцев. [34]. На фоне метаболических нарушений у больных сахарным диабетом, увеличивается риск воспалительных поражений придаточного аппарата глаза, что также влечет за собой развитие ССГ. В литературе отмечается, что гипергликемия и дислипидемия приводят к значительному изменению химического, протеинового состава слезы. Существует теория, что механизм развития синдрома «сухого глаза» при СД связан с повышением уровня глюкозы в слезной жидкости. У здоровых людей уровень концентрация глюкозы колеблется в пределах 0,1-0,3 ммоль/л. В научной работе «Биохимическое исследование слезной жидкости у больных с СД и ССГ» авторами была выявлена прямо пропорциональная зависимость между уровнем гликемии и концентрацией глюкозы в слезной жидкости, и степенью выраженности симптомов ССГ. Учеными было обнаружено, что при уровне глюкозы в крови около 4,3 ммоль/л, ее показатель в слезной жидкости составил 0,1–0,3 ммоль/л, у больных СД показатели глюкозы в крови и слезе значительно повышаются до 7 ммоль/л, и н а э том у р о в н е н ач и н а ют п р оя вл я т ь с я п р и з н а к и р о го в и ч н о конъюнктивального ксероза. При увеличении показателей глюкозы в крови, 18

повышается ее осмолярность и соответственно осмолярность слезной жидкости, на этом фоне происходит дегидратация клеток эпителия глазной поверхности и активация каскада воспалительных процессов, дегенерация, апоптоз, снижение числа бокаловидных клеток и продукции муцинов и, как следствие, снижение стабильности слезной пленки. Таким образом, повышение осмолярности слезной жидкости у больных сахарным диабетом, является ключевым звеном патогенеза роговично-конъюнктивального ксероза. 2.4 Диагностика синдрома сухого глаза Диагностика ССГ начинается со сбора жалоб и изучения анамнеза пациента. Симптомы, описываемые больным, патогномоничны, на их основе можно поставить предварительный диагноз. Сбор анамнеза должен быть направлен на поиск общих заболеваний, который могли бы поспособствовать развитию ССГ. Исследование слезной пленки это довольна сложная задача для клинициста. Для оценки функционального состояния слезопродукции применяется тест Ширмера- проба для определения количества вырабатываемой слезы с помощью полоски из фильтровальной бумаги. В норме за 5 минут смачивается не менее 15 мм. Минусом пробы Ширмера является ее инвазивность, что вызывает рефлекторное слезотечение, значительно менее инвазивным является фенольный тест с красной нитью. Также проводится проба Норна и менискометрия, подробное описание этих методик будет изложено в исследовательской части. Оценку состояния глазной поверхности, мейбомиевых желез, проводят в ходе биомикроскопии, проводимой с помощью специального оптического прибора - щелевой лампы. Исследование направлено на выявление объективных микропризнаков ксероза. Для выявления повреждений глазной поверхности используют витальное окрашивание красителями: флюоресцеином натрия 19

(окрашивает в зеленый цвет поверхностные дефекты эпителия роговицы), бенгальским розовым и лиссаминовым зеленым (окрашивают в красный и зеленый цвет, погибшие и дегенерированные клетки, а также эпителиальные и слизистые нити) [28,43,46]. В диагностике ССГ, широко распространена импрессионная цитология конъюнктивы - не инвазивная биопсия поверхностного эпителия конъюнктивы. Забор клеточного материала, проводят на целлюлозноацетатный фильтр, помещенный за нижнее веко, в течение 5 секунд стеклянной палочкой приживают фильтр к бульбарной конъюнктиве, затем его извлекают и фиксируют 95% этиловым спиртом, окрашивают реактивом Шиффа и контрастируют гемотоксилином. Исследование полученного материала проводят под световым микроскопом. У пациентов ССГ с помощью импрессионной цитологии выявлено уменьшение плотности бокаловидных клеток, в среднем на 17% [5,7,50]. Существуют методики для диагностики доступные, к сожалению, только в условия научно-исследовательских центров. К ним относятся: тиаскопия, осмолярометрия, и определение рН слезы, конфокальная микроскопия роговицы. Тиаскопия - позволяет определить прочность прекорнеальной слезной п л е н к и , бе з з а кап ы ва н и я фл ю о р е с ц е и н а н ат р и я , и с к л юч а я дестабилизирующее влияние красителя на слезную пленку. Метод основан на фоторегистрации феномена интерференции, возникающего при прохождении лучей света через липидный слой. Конфокальная микроскопия - это один из самых ценных методов, позволяющих оценить состояние глазной поверхности, структуры роговицы и степень повреждения роговичных нервов. По мнению Егоровой Г.Б , с помощью этого метода лучше всего оценивать эффективность лечения ССГ, возникающего на фоне ношения контактных линз. Сегодня конфокальная 20

микроскопия позволяет осуществить раннюю диагностику диабетической полинейропатии, являющейся одним из самых частых осложнений сахарного диабета, и соответственно сопутствующего ей синдрома «сухого глаза». Микроскопия роговицы позволяет офтальмологу визуализировать п овреж ден и е н ервн ых волокон у пациентов с диабетич е ской полинейропатией. Существуют исследования, где выявлена корреляция между повреждением периферических и роговичных нервов у пациентов с сахарным диабетом [13,40,50]. На сегодняшний день определение осмолярности считается лучшим прогностическим методом обследования пациентов с ССГ. Осмолярность слезной жидкости определялась с помощью прибора TearLab Osmolarity System. В норме значение осмолярности слезной жидкости составляет 304308 мОсм/л, а значение выше 312 мОсм/л свидетельствует о синдроме «сухого глаза» [15, 47, 48]. Современная диагностика ССГ должна быть направлена на выявление механизмов развития ССГ в каждом отдельном случае, не стоит пренебрегать исследованиями, направленными на выявление патологии со стороны других систем организма, это позволит определить патогенетический тип ССГ и назначить правильное лечение. 21

2.5 Клинические признаки синдрома сухого глаза С каждым годом синдром «сухого глаза приобретает все большую актуальность. Клинически данный синдром проявляется роговично- конъюнктивальным ксерозом различной степени выраженности. Для заболевания характерно обилие субъективных симптомов, на фоне относительно мало выраженных объективных признаков. Этот факт отражается на распространённости данного заболевания в мире. Ориентируясь исключительно на объективные признаки, распространённость синдрома в различных странах мира достигает 17%, учитывая субъективные жалобы составляет 93% [14]. В Европейских странах в основу классификации ССГ Р.Л.Фокса (1986), модифицированную рабочей группой Национального глазного института США, положен патогенез данного заболевания: 1) Снижение слезопродукции (15%) • Синдром Съегрена; • гиполакримия, не связанная аутоиммунным системным поражением, закупорка протоков слезной железы, нарушение рефлекса слезопродукции, лекарственно-индуцированное снижение слезопродукции. 2) Повышение испарения слезной пленки (85%) • эндогенный (дисфункция мейбомиевых желез, чрезмерно открытая глазная 22

щель, нарушение миганий, заболевания глазной поверхности); • экзогенный (дефицит витамина А, ношение контактных линз, местное действие лекарств, повреждение глазной поверхности). [26,41,49] В России применяют классификацию роговично-коньюктивального ксероза, разработанную Сомовым Е.Е. и В.В.Брежеским в 1998 году. По степени тяжести ССГ классифицириется на легкую, средней тяжести, тяжелую и особо тяжелую клиническую форму. В основу классификации положено наличие макро-и микропризанков ксероза, которые встречаются при всех формах ССГ в том или ином сочетании. Микропризнаки принято подразделять на специфические (патогномоничные) и неспецифические (косвенные) [3,4]. Специфический признаки в свою очередь делятся на объективные и субъективные признаки синдрома «сухого глаза»: Объективные признаки: 1. уменьшение или отсутствие слезных менисков у краев век (свойственно ксерозу средней тяжести); 2. появление конъюнктивального отделяемого в виде слизистых «нитей» 3. Наличие эпителиальных нитей на роговице 4. Медленное разлипание торзальной и бульбарной конъюнктивы при оттягивании нижнего века. Субъективные признаки: 1. плохая переносимость ветра, кондиционированного воздуха, дыма; 2. ощущение сухости в глазу. 3. Болевая реакция на закапывание в конъюнктивальную полость индифферентных глазных капель 23

К неспецифическим признакам синдрома «сухого глаза» относятся следующие. Объективные признаки: 1. Включения в слезной пленке 2. Дегенeративные изменения эпителия роговицы 3. Гиперeмия конъюнктивы. Субъективные признаки: 1. ощущение инородного тела в конъюнктивальной полости 2. ощущение жжения и рези в глазу 3. ухудшeние зрительной работоспособности к вечeру 4. слезотечeние 5. свeтобоязнь. Ксероз легкой степени Основная жалоба пациентов слезотечение, усиливающиеся при воздействии неблагоприятных факторов окружающей среды. Так, например, симптом плохой переносимости кондиционерного воздуха, ветра и дыма развивается даже при кратковременном пребывании больного в таких условиях. На фоне повышенной слезопродукции у пациентов выявляются микропризнаки ксероза. Патогномоничным признаком является, отрицательная реакция пациентов на инстилляции глазных капель, проявляющаяся чувством жжения и рези в глазу. Объективным специфическим признаком служит вязкое отделяемое в виде тонких слизистых нитей из конъюнктивальной полости. [1,2,27]. Ксероз средней степени тяжести 24

Пациента с этой формой ССГ жалуются на чувство сухости и ощущение инородного тела в глазу. При ксерозе средней степени тяжести отсутствует рефлекторное слезотечение и наблюдаются признаки дефицита слезопродукции. Частота и степень выраженности микропризнаков значительно увеличивается. Уменьшаются или отсутствуют слезные мениски у краев век, формируются параллельные векам складки конъюнктивы. Тяжелый роговично-конъюнктивальный ксероз Встречается в трех клинических формах: нитчатый кератит, «сухой» кератоконъюнктивит и рецидивирующая эрозия роговицы. Нитчатый кератит характеризуется роговичным синдромом средней степени выраженности (светобоязнь, жжение и раздражение глаз), образованием на роговице множественных эпителиальных разрастаний в виде нитей, воспалительные изменения как правило отсутствуют. «Сухой» кератоконъюнктивит помимо признаков нитчатого кератита и микропризнаков ксероза, проявляется вополительно-дегенеративными изменениями поверхно сти глазного яблока- блюдцеобразные э п и т е л и з и р о в а н н ы е и л и н е э п и т е л и з и р о в а н н ы е у гл у б л е н и я , сопровождающиеся выраженным или критическим снижением слезопродукции и стабильности слезной пленки. Рецидивирующая эрозия роговицы - при этой форме тяжелого роговичноконъюнктивального ксероза образуются поверхностные микродефекты эпителия роговицы, крайне медленно заживающие, часто рецидивирующие. Клинически рецидивирующая эрозия роговицы проявляется выраженным роговичным синдромом. Особо тяжелый роговично-конъюнктивальный ксероз возникает при полном 25

или частичном не смыкании глазной щели, при нарушении иннервации роговицы, и при дефиците витамина А в организме [2, 26, 28]. 2.6 Основные принципы лечения синдрома сухого глаза Задача врача при выборе терапии, учитывать: патогенетический тип ССГ, степень тяжести заболевания, сопутствующие ксерозу изменения глазной поверхности и индивидуальную переносимость препарата пациентом. Основные направления медикаментозной терапии ССГ: 1. Восполнение дефицита влаги в конъюнктивальной полости 2. Стабилизация слезной пленки 3. Снижение осмолярности слезной пленки 4. Иммунокоррекция 5. Подавление воспалительного процесса 6. Нормализация метаболизма. Восполнение дефицита влаги и стабилизация слезной пленки осуществляется благодаря четкому выполнению следующего алгоритма действий:  инстилляции препаратов «искусственной слезы» в виде глазных капель и гелей;  стимулирование слезопродукции;  обтурация слезоотводящих путей в целях сокращения оттока влаги из 26

конъюнктивальной полости;  пересадка слюнных желез слизистой рта в конъюнктивальную полость. [4, 14, 49, 50]. Ассортимент препаратов для лечения сухого глаза достаточно велик, в России зарегистрировано около 38, их принято делить на три группы:  Препараты низкой вязкости  Препараты средней и высокой вязкости  Гелевые препараты При легкой форме синдрома сухого глаза используют препараты низкой вязкости, а в качестве дополнительной терапии применяют гелевые препараты. При среднетяжелом и тяжелом течении заболевания наиболее эффективными являются гелевые препараты и препараты средней и высокой вязкости, препараты низкой вязкости выполняют роль сопутствующий терапии. При особо тяжелом ксерозе должны применяться препараты исключительно низкой вязкости [3,49]. «Искусственную слезу» закапывают в конъюнктивальную полость глаза до 46 раз в день. В основе всех препаратов «искусственной слезы» находятся гидрофильные полимерные соединения (эфиры целлюлозы, поливиниловый спирт, поливинилпироллидон, природные полисахарид, карбомер (полиакриловая кислота)) они взаимодействуют с остатками нативной слезы и восстанавливают прероговичную слезную пленку, и как следствие разрывы пленки возникают реже, стабильность значительно повышается. Наиболее популярный полимер - гиалоурановая кислота, данный полисахарид является одним из основных компонентов внеклеточного 27

матрикса, содержится во многих биологических жидкостях. Этим обусловлена его хорошая переносимость, способность фиксироваться на муцинах, удерживаться на эпителиальных клетках роговицы, и эффективно удерживать воду. Помимо этого, она оказывает стимулирующие действие на миграцию клеток эпителия, способствует восстановлению стромы роговицы и клеток конъюнктивы. Гиалуроновая кислота входит в состав многих лекарственных препаратов, например, Визмед, Хило-Комод, Оксиал [14]. Осмопротекция - это инновационный подход к лечению синдрома сухого глаза. Купирование гиперосмоляности слезы возможно при назначении препаратов с осмопротекторными свойствами (Оптив, Катионорм). Осмопротекторы (левокарнитин, эритритол) действуют изнутри, проникая в клетки глазной поверхности, повышая их осмолярность, и как следствие устойчивость к воздействию гиперосмолярной слезы. Восстанавливается баланс и дальнейшего высушивания поверхности эпителия роговицы и конъюнктивы не происходит [3,38,47]. Высокоперспективной методикой лечения гиполакримии является активация природной слезопродукции. В отечественной литературе описаны исследования по усилению слезопродукции при использовании трентала, физиотерапии HE-NE лазером, инъекций трофической смеси на основе аутосыворотки [19]. При неэффективности медикаментозной терапии, в том числе при инстилляции искусственной слезы чаще 6 раз в день, при снижении основной слезопродукции менее 2мм/5мин, рассматривают варианты хирургического лечения. Обтурация слезоотводящих путей осуществляется либо постановкой временных или постоянных полимерных обтураторов, либо хирургическим способом (покрытие слезных точек тарзальной конъюнктивой, перевязка слезных канальцев, диатермокоагуляция), операции по пересадке слюнных желез в конъюнктивальную полость сегодня выполняют редко [3]. 28

Не следует забывать, что для лечения синдрома сухого глаза, помимо слёзозаместительных средств, необходимы дополнительные препараты противоинфекционной, противовоспалительной или метаболической терапии. В качестве противовоспалительной терапии чаще всего используют дексаметазон в разведении 1:10 в гемодезе (или полиглюкине), препарат закапывают с частотой 1-2 раза в день, продолжительность инстилляций определяют индивидуально. Применение глюкокортикостероидов возможно при условии полной эпителизации роговицы. Метаболическая терапия подразумевает применение препаратов, стимулирующих регенераторные процессы, высокоэффективными являются солкосерил, корнерегель, гель «ВИТ-А-ПОС» [4, 14]. Лечение синдрома сухого глаза должно быть комплексным. Конечно, применение препаратов «искусственной слезы», своевременная обтурация слезоотводящих путей и выполнение хирургических вмешательств, направленных на ограничение испаряемости слезы, способствует развитию скорейшего положительного эффекта. Однако также важна компенсация общих заболевания организма: синдром Шегрена, эндокринная офтальмопатия, сахарный диабет, климактерический синдром, в случае декомпенсации которых роговично-конъюнктивальный ксероз приобретает прогрессирующий тип течения. 29

2.7 Свойства трегалозы Теалоз представляет собой стерильный, изотонический офтальмологический раствор без консервантов с нейтральным значением рН, обладающий смазывающим и увлажняющим действием. Главный компонент данного препарата трегалоза - веще ство природного происхождения, вспомогательные вещества включают: натрия хлорид, трометамол, хлористоводородную кислоту, воду для инъекций. Трегалоза – это дисахарид, широко распространённый в природе среди животных, растений, микроорганизмов и многих насекомых, однако у млекопитающих она отсутствует. Впервые была выделена французским химиком Marcellin Berthelot в середине 19 века из коконов сирийских жесткокрылых насекомых. Одной из интересных характеристик трегалозы, является то, что она синтезируется организмами в ответ на стресс, так в период обезвоживания она обеспечивает устойчивость клеток к высушиванию и способность к ангидробиозу, при воздействии критически низких температур она также позволяет сохранить жизнеспособность [45]. Сегодня трегалоза активно используется в разных сферах медицины. Есть сведения о ее применении при глубокой криконсервации ооцитов, клетки обработанные трегалозой (микроиньекции) более устойчивы к действию низких температур, они лучше сохраняют и восстанавливают свои 30

биологические функции после размораживания [37]. Аналогичные положительные результаты были получены при криоконсервации гепатоцитов человека. Трегалоза входит в состав двух фармацевтических средств: «Авастин» и «Луцентис», которые активно используются в офтальмологии при лечении возрастной макулярной дегенерации и диабетической ретинопатии. Тр е г а л о з а о бл а д а е т ф и з и ко - х и м и ч е с к и м и х а р а к т е р и с т и к а м и , обеспечивающими защитные, антиоксидантные и увлажняющие свойства, молекулы трегалозы встраиваются в белковые и фосфолипидные структуры клеток и таким образом удерживают воду внутри. Вещество обладает свойствами, стабилизации клеточной мембраны, путём предотвращения денатурации протеинов и повреждения липидов в момент оксидативного стресса. Именно благодаря этим свойствам трегалоза вошла в состав препарата «Теалоз». В одном исследовании, учеными была доказана способность трегалозы придавать клеткам устойчивость к высыханию и обеспечивать восстановление. В эксперименте мыши были помещены в неблагоприятные условия (низкая влажность, высокая температура) на 21 день, это поспособствовало развитию у них синдрома «сухого глаза». По истечению трех недель мыши были рандомизированы на две группы, основная группа получала препарат «Теалоз», контрольная группа получала фосфатно-буферный раствор в течении 14 дней. Сравнивая результаты лечения, было выявлено, что в основной группе положительный эффект превосходил результат в контрольной. Было отмечено улучшение состояния глазной поверхности, и уменьшение области окрашивания флуоресцеином [32]. Трегалоза в составе «Теалоза» способна оказывать защитный эффект и предотвращать повреждения клеток глазной поверхности при воздействии УФ-лучами. Действие «Теалоза» было проверено в одном исследовании на двух группах кроликов, одна из которых получала препарат, проводили 31

сравнение состояния эпителия роговицы до и после воздействия уфизлучением. В группе, получавшей «Теалоз» было выявлено, что степень повреждения эпителия и стромы роговицы после облучения ультрафиолетом была гораздо меньше чем в контрольной группе, а скорость восстановления структур больше [33]. Таким образом, применение «Теалоза» увеличивает продолжительность жизни клеток в неблагоприятных условиях, и способствует их скорейшему восстановлению. Действие «Теалоза» направлено на удерживание воды внутри клеток, защиту белков и фосфолипидов мембран клеток роговицы и конъюнктивы, а также в условиях гиперосмолярности препарат образует защитную пленку между слезной жидкостью и клетками поверхностных структур глаза. «Теалоз» рекомендован в случаях слезотечения, ощущения сухости глаз (дискомфорт, жжение, раздражение) и усталости в результате воздействия внешних факторов, таких как ветер, дым, обогреватели, воздух кондиционера, продолжительная работа за компьютером. Препарат не содержит консервантов, поэтому может применяться пациентами, использующими контактные линзы. «Теалоз» следует инстиллировать по 1 капле в каждый глаз, кратность определяется индивидуально в зависимости от ощ ущ е н и й . В с л уч а е с овм е с т ного прим е не ния с д руг им и офтальмологическими препаратами рекомендуется соблюдать паузу не менее 10 минут. Выпускается препарат во флаконах объемом 10 мл. Мультидозовый флакон АБАК имеет 0,2 мкм мембранный фильтр, предупреждающий бактериальную контаминацию раствора. 32

3.Материал и методы исследования, характеристика групп Исследование проводилось на базе Санкт-Петербургского Территориального диабетологического центра. Под наблюдением находилось 60 пациентов (120 глаз) с СД 1-го и 2-го типа и клиническими признаками синдрома «сухого» глаза. У всех пациентов, была диагностирована легкая форма синдрома «сухого» глаза, в соответствии с критериями классификации разработанной Бржеским В.В., Сомовой Е.Е (1998). Критерии включения: больные сахарным диабетом 1-го и 2-го типа с ССГ легкой и средней степени тяжести ранее не получавших препаратов «искусственной слезы». К р и т е р и и и с к л юч е н и я - н о ш е н и е ко н т а кт н ы х л и н з , н а л и ч и е кераторефракционных операции в анамнезе, острые воспалительные заболеваниями глаз (острые конъюнктивиты, кератиты инфекционной этиологии, передние увеиты). Все наблюдавшиеся больные методом случайной выборки были разделены на 2 группы: 33

1) Основная группа - 30 человек (60 глаз) с сахарным диабетом 1 и 2 типа, с ССГ легкой степени, использующие препарат «Теалоз» 3 раза в сутки в течение месяца. 2) Контрольная группа - 30 человек (60 глаз) с..сахарным диабетом 1 и 2 типа, с ССГ легкой степени без терапии. Среди обследованных больных было 42 женщин и 18 мужчин в возрасте от 28 до 79 лет, средний возраст 50,66 ± 15,58 года. Диагноз сахарный диабет первого типа был поставлен у 16 (26.7%) пациентов, сахарный диабет второго типа наблюдался у 44 (73.3%) пациентов, стаж СД – 14,3 ± 8,7 лет (от 1 года до 36 лет) (рис.2, 3). Из сопутствующей патологии можно отметить, что в 45% случаев наблюдалась гипертоническая болезнь, по поводу которой пациенты принимали гипотензивные препараты (α1- и α2-адреноблокаторы, β-адреноблокаторы). Обращало на себя внимание, что у этих пациентов наблюдалась более яркая субъективная симптоматика ССГ. Сахарный Диабет СД 1 типа СД 2 типа Рис. 2. Распределение пациентов в зависимости от типа СД. Среди обследованных больных в большинстве случаев наблюдалась непролиферативная диабетическая ретинопатия - 76,7% случаев (92 глаза), в остальных - пролиферативная ДР 6,7 % (8 глаз), препролиферативная ДР 3,3% (4 глаза), и в 13,3 % случаев (16 глаз) диабетические изменения сетчатки не были диагностированы. 34

Мужчины с СД; 30.00% Женщины с СД; 70.00% Мужчины с СД Женщины с СД Рис.3. Распределение больных в зависимости от пола Схема офтальмологического обследования всех пациентов включала: сбор жалоб и анамнеза, биомикроскопию переднего отрезка глазного яблока, компрессионную пробу, пробу Норна, оценку состояния глазной поверхности при окрашивании витальными красителями. При сборе анамнеза оценивались жалобы пациентов, характерные для ССГ: ощущение сухости, инородного тела, песка; слезотечение; болевая реакция на инстилляции индифферентных глазных капель; чувство жжения в глазах, дискомфорт при воздействии кондиционерного воздуха, ветра, и дыма. Каждая жалоба оценивалась по 3 бальной системе: 0 баллов - жалоб нет; 1 балл - жалобы выражены незначительно, периодические проявления; 2 балла - жалобы выражены умеренно, постоянные; 3 балла – резко выраженные жалобы. При биомикроскопии переднего отрезка глазного яблока оценивались показатели объективных признаков из усредненных значений основных объективных проявлений ССГ, оцененных по трехбалльной шкале (0 – отсутствие признака, 1 – легкие проявления, 2 – умеренные проявления, 3 – резко выраженные). Параметрами для оценки объективных признаков считались: гиперемия конъюнктивы, отделяемое в виде слизистых «нитей», 35

включения в слезной пленке. Оценивалось состояние мейбомиевых желез (компрессионная проба), высота нижнего слезного мениска, наличие и выраженность конъюнктивальной складки – lid-parallel conjunctival folds (LIPCOF) по классификации H.Hoh, выполнялась проба Норна - оценка времени разрыва слезной пленки, оценка роговицы при окраске флюоресцеином и оценка конъюнктивы при окраске лиссаминовым зеленым (рис.4). Данные обследования проводились при первичном осмотре и через 1 мес. Б А Рис. 4. Окрашивание конъюнктивы лиссаминовым зеленым (а – норма, окрашивания нет; б – у больного с ССГ, пораженные участки конъюнктивы прокрашены зеленым цветом) Алгоритмы выполнения функциональных тестов Проба Норна (исследование стабильности прероговичной слезной пленки) проводилась с использование тест полосок «Офтолик» тест Флуоресцеин (Ophtolique, Fluorescein natrium). Каждая тест-полоска содержит 1,0 мг флуоресцеина натрия. После увлажнения окрашенной части полоски физиологическим раствором, пациента просили посмотреть вверх и 36

прикасались к слезному мениску. Осмотр проводился на щелевой лампе с кобальтовым фильтром, как только ее включали пациента просили поморгать, широко открыть глаза и не мигать, в этот момент включали секундомер. Осматривая окрашенную поверхность слезной пленки, определяли место возникновения разрывов (черная дыра), секундомер останавливали. Результаты пробы Норна оценивались следующим образом: норма >10 секунд; незначительное снижение от 5 до 10 секунд и резкое снижение <5 секунд. Компрессионная проба - позволяет определить выделительную способность мейбомиемых желез (качественную, количественную) и степень закупорки выводных протоков. Проводилась проба при использовании щелевой лампы, на нижнее веко в области переднего ребра оказывали легкую компрессию кончиком пальца. Пробу считают положительной если четко видны отверстия всех протоков и из них эвакуируется прозрачный секрет. Степень закупорки оценивали по трехбальной шкале: (0 баллов — застоя нет; 1 балл — 1/3 желез каждого века закупорена; 2 балла — около половины желез каждого века закупорены; 3 балла — закупорены все протоки желез каждого века) [Забегайло А.О] Высоту слезного мениска определяли на щелевой лампе, ориентировались на соотношение вертикальной составляющей слезного мениска к его основанию, в норме равно 2:1 (индекс два), уменьшение индекса говорит недостатке слезной жидкости, также учитывали его форму, слезный мениск с волнистым неровным краем часто ассоциирован с ССГ. В норме высота мениска равна 250-400 мкм. Оценка проводилась в 3 балльной системе (0 баллов - нормальный; 1 балл - умеренно сниженный, равный 2\3 нормы; 2 балла - значительно сниженный, равный 1\2-1\3 нормы, неровный край; 3 балла - отсутствие мениска) [Луцевич Е.Э. Лабиди А.] Результат проведенного лечения оценивался через 1 месяц после применения препарата «Теалоз». 37

4. Результаты собственных исследований При анализе распространённости жалоб среди обследованных пациентов было получено следующее: ощущение сухости и инородного тела отмечали все пациенты 100% (легкие проявления 33.3 %, умеренно выраженные 56.7 %, резко выраженные 10%), на чувство жжения в глазах жаловались 46.7 % пациентов, жалобы на боль при инстилляции индифферентных глазных капель предъявляли 30% пациентов. Жалобы на слезотечение, на дискомфорт при воздействии кондиционерного воздуха, ветра и дыма были также самыми распространёнными, и были отмечены у всех пациентов 100%. Учитывая объективные специфические и неспецифические данные, ССГ легкой степени тяжести был диагностирован у 100% пациентов. (рис.5.) 38

80 70 60 50 40 30 20 10 0 р пе Ги 73.7 ю нь о К в д. т О к. 0 вы де ви и сл х ты с зи и ит «н лю Вк 0 » ей че я ни вс з ле й но ке ен л п с ра Ок ка 53.3 13.3 ю нъ ко 40 33.3 26.7 33.4 30 23.3 10 ью он К ия ем 56.7 36.7 30 и кт 70 63.3 60 вы ти к н 13.3 C LIP OF та со ы В сл е о ог зн с Со Легкие проявления Умеренные проявления с ни е м ка е ни я то й ме ы ев и м бо ез ел ж х Резко выраженные Рис.5. Распределение объективных признаков по степени выраженности до лечения У большинства пациентов была выявлена дисфункция мейбомиевых желез. У 70% была закупорена 1/3 желез каждого века, у 30% около половины желез каждого века (рис.5). Проба Норна 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 норма >10 секунд; 0 Проба Норна Рис.6. Показатели пробы Норна Показатели пробы Норна были незначительно снижены у 76,7 % пациентов, резкое снижение (менее 5 сек) наблюдалось у 23.3% пациентов (рис.6.). 39

Необходимо отметить, что в начале лечения два пациента были вынуждены прекратить инстилляции «Теалоза» из-за выраженных побочных явлений - отечность, гиперемия кожи век и зуд. О наличии связи с исследуемым препаратом сказать сложно, так как в обоих случаях отмечался отягощенный аллергологический анамнез. Через один месяц закапывания препарата «Теалоз» у всех пациентов было отмечено снижение количества и выраженное уменьшение интенсивности субъективных проявлений ССГ (табл.1, рис.6.) 2 1.8 1.6 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Исходные данные Через месяц Чувство сухости, инородного тела Слезотечение Болевые реакции на инстилляции глазных капель Жжение, резь Дискомфорт при ветре, кондиционере. Рис. 6. Динамика показателей субъективного дискомфорта в основной группе Оценивая параметры субъективного дискомфорта в динамике в основной группе, практически по всем показателям разница до и после лечения была статистически достоверной (p<0.05) (табл.1.) 40

Жалобы на ощущение сухости и инородного тела перестала беспокоить 43.3% пациентов, слезотечение полностью купировалось у 16.7% пациентов, уменьшение дискомфорта при воздействии кондиционерного воздуха, ветра отметили 70% пациентов. Таблица 1 Показатели субъективного дискомфорта в динамике Оцениваемый параметр Чувство сухости, инородного тела Слезотечение Жжение, резь Болевые реакции на инстилляции глазных капель Группа I Группа II (основная) (контроль) Исходные данные 1,8 ± 0,11 1,8 ± 0,1 Через 1 мес 1,3 ± 0,12 1,7 ± 0,13 (p ≥ 0,05) (p ≥ 0,05) Исходные данные 1,8± 0,11 1,3 ± 0,08 Через 1 мес 1,03 ± 0,12 1,2 ± 0,09 (р <0.01) (p ≥ 0,05) Исходные данные 0,6 ± 0,12 1,8 ± 0,13 Через 1 мес 0,04 ± 0,03 2.1 ± 0,12 (p <0.01) (p ≥ 0,05) Исходные данные 0,9 ± 0,13 1,2 ± 0,12 Через 1 мес 0,1 ± 0,06 1,3 ± 0,12 (p <0.01) (p ≥ 0,05) 41

Дискомфорт при ветре, кондиционере. Исходные данные 1,7 ± 0,1 1,8 ± 0,1 Через 1 мес 0,9 ± 0,07 1,9 ± 0,05 (p <0.01) (p ≥ 0,05) По объективным параметрам у пациентов основной группы после проведенного лечения также отмечалось улучшение. При этом разница показателей: пробы Норна, конъюнктивальное отделяемое в виде слизистых «нитей», конъюнктивальная инъекция, до и после лечения была статистически достоверна (p<0.05). (табл.2.) (рис.7.) 2.5 2 1.5 1 0.5 0 Исходнные данные Через месяц Гиперемия конъюктивы Коньюктивальное отделяемое в виде слизистых «нитией» Включения в слезной пленке Окраска конъюнктивы LIPCOF Высота слезного мениска Состояние мейбомиевых желез Рис.7. Динамика объективных показателей в основной группе 42

Таблица 2 Показатели объективных и функциональных параметров Оцениваемый параметр Группа I (Теалоз) Группа II (контроль) Конъюнктивальная Исходные 1,8 ± 0,1 1,3 ± 0,1 инъекция через 1 мес 1,5 ± 0,1 1,4 ± 0,2 (p <0.05) (p ≥ 0,05) Исходные 1,7 ± 0,1 1,9 ± 0,1 через 1 мес 0.8 ± 0,1 1,8 ± 0,2 (р <0.01) (р ≥ 0,05) 1,2 ± 0,1 0.41 ± 0,1 0,3 ± 0,1 0.48 ± 0,1 (p <0.01) (p ≥ 0,05) Исходные 1,9 ± 0,1 2.0 ± 0,1 через 1 мес 1,0 ± 0,1 1,8 ± 0,1 (p < 0.01) (р ≥ 0,05) Исходные 1,34 ± 0,1 0.03 ± 0,01 через 1 мес 1,31 ± 0,1 0.14 ± 0,01 (p ≥ 0,05) (p ≥ 0,05) 1,8 ± 0,1 0.7 ± 0,1 Включения в слезной пленке Конъюнктивальное Исходные отделяемое в виде через 1 мес слизистых «нитей» Окраска конъюнктивы Состояние мейбомиевых желез LIPCOF Исходные 43

через 1 мес Проба Норна Высота слезного мениска 1,7 ± 0,1 0.7 ± 0,1 (р < 0.01) (p ≥ 0,05) Исходные 6,7 ± 0,3 8,1 ± 0,2 через 1 мес 9,2 ± 0,2 7,9 ± 0,2 (p < 0.01) (p ≥ 0,05) Исходные 2.1 ± 0,2 1,4 ± 0,1 через 1 мес 1,6 ± 0,1 1,4 ± 0,1 (p < 0.05) (p ≥ 0,05) При проведении пробы Норна в основной группе после терапии «Теалозом» было выявлено статистически значимое увеличение времени разрыва слезной пленки, при этом у 40% пациентов были выявлены нормальные показатели ≥10 сек, у 60% пациентов диагностировано незначительное снижение времени разрыва слезной пленки, пациентов с резко-выраженным нарушением стабильности слезной пленки не было выявлено (рис.8.) Проба Норна до лечения 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Проба Норна после лечения Теалозом норма >10 секунд; 0 40 60 Рис.8. Показатели пробы Норна до и после лечения 44

Оценка высоты и состояния слезного мениска основной группы после лечения показала следующие результаты: У 43,3% пациентов зафиксирован умеренно сниженный, значительное снижение и неровный край наблюдался у 53,4 % пациентов, у 3,3% отсутствовал слезный мениск. Абсолютно нормального показателя состояния слезного мениска на момент повторного обследования не наблюдалось, не было отмечено улучшения состояния м ей б ом и евых жел е з , показ атели пара ллельной ниж нем у веку конъюнктивальной складки также практически не изменились. Возможно для выраженного положительного эффекта необходим более длительный курс терапии и комбинация с другими методами лечения ССГ (соблюдение гигиены век, массаж век и др.). У больных основной группы после лечения при биомикроскопии и окрашивании лиссаминовым зеленым, признаки дегенерации конъюнктивы выявлены не были у 16,7 % , у 70% были обнаружены легкие проявления и только у 13,3% наблюдались умеренно выраженные. При сравнении этих показателей с данным полученными до лечения прослеживается положительная динамика (p < 0.05) (рис.9.). Тогда как в контрольной группе, которая не проходила терапию «Теалозом» интенсивность окрашивания конъюнктивы осталась на прежнем уровне. (табл.2.) А Б Рис. 9. Окрашивание конъюнктивы лиссаминовым зеленым (а – до использования «Теалоза», б– через 1 мес.после использования «Теалоза) 45

Таким образом, результаты нашего исследования показали, что на фоне слезозамещающей терапии «Теалозом», используемой в основной группе, отмечалось улучшение субъективных и объективных проявлений ССГ (табл. 3). Показатели ССГ у пациентов контрольной группы практически не изменились, положительная динамика не наблюдалась, прогрессирования заболевания выявлено не было. Таблица 3 Динамика субъективных и объективных проявлений ССГ Оцениваемый параметр Группа Исходные данные Через 1 мес Субъективные проявления (баллы) Основная 1,2 ± 0,2 0,5 ± 0,1 (р<0,01) Контрольная 1,6 ± 0,07 1,7 ± 0,05 (р>0,05) Объективные проявления (баллы) Основная 1,7± 0,1 1,2 ± 0,1 (р<0,01) Контрольная 0,9 ± 0,05 0,9 ± 0,05 (р>0,05) Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что у больных СД с ССГ легкой степени при использовании препарата «Теалоз» отмечается значительное уменьшение проявлений «сухого» глаза, что позволяет его рекомендовать как в качестве монотерапии при ССГ легкой степени, так и в комбинации с другими средствами в более тяжелых случаях. 46

5. Заключение Синдром сухого глаза - это многофакторное заболевание, патогенез его сложен, многообразен и часто взаимосвязан с рядом соматических заболеваний. Так, своевременная диагностика и лечение ССГ у больных сахарным диабетом, является актуальной проблемой в практической офтальмологии, не решение которой грозит серьезными осложнениями со стороны органа зрения. Каждый год наблюдается неуклонный рост заболеваемости сахарным диабетом, особенно среди представителей трудоспособного населения, присоединение роговично-конъюнктивального ксероза значительно снижает качество их жизни. Помимо гипергликемии и диабетической нейропатии, развитию ССГ у данной группы пациентов способствуют длительная работа за монитором компьютера, факторы городской среды. Лечение ССГ легкой степени тяжести у больных сахарным диабетом, направлено на снижение выраженности симптомов, улучшение показателей стабильности слезной пленки, и осуществляется инстилляцией препаратов «искусственной слезы» в виде глазных капель. 47

Проведенное нами исследование - лечение ССГ у больных сахарным диабетом препаратом «Теалоз», показало положительный терапевтический результат. Переносимость препарата больными была хорошая. К концу наблюдения пациенты отмечали исчезновение или уменьшение субъективных симптомов (слезотечение, ощущение сухости и инородного тела), при оценивании нами объективных признаков была констатирована положительная динамика. 6. Выводы 1. Применение «Теалоза» в качестве слезозаменительной терапии при ССГ у больных СД патогенетически обосновано. Благодаря своей структуре, трегалоза, входящая в состав препарата, эффективно удерживает молекулы воды не только в составе слезной жидкости, но и внутриклеточно, обеспечивая устойчивость клеток роговицы и конъюнктивы к высыханию, на фоне повышения осмолярности слезной пленки, в том числе в связи с гипергликемией у пациентов СД, воздействуя таким образом на первичное звено патогенеза ССГ. Кроме того, препарат защищает фосфолипидные мембраны клеток конъюнктивы и роговицы от оксидативного стресса, предупреждая развитие воспалительных реакций, нарушение продукции муцинов бокаловидными клетками и снижение стабильности слезной пленки. 2. Применение препарата Теалоз показало статистически значимую клиническую эффективность (p<0,05), отмечено общее снижение выраженности субъективных жалоб на 0,7 баллов. Выявлено, что сразу после инстилляции препарата «Теалоз» пациенты ощущали симптоматическое облегчение. 48

3. При оценке объективных признаков ССГ через 1 месяц использования препарата «Теалоз» отмечался положительный эффект, проявляющийся снижением выраженности объективных показателей в среднем на 0,5 балла, значительным уменьшением окрашивания глазной поверхности витальными красителями, стабилизацией слезной пленки и повышением времени разрыва слезной пленки (в среднем на 2.5 секунды). Уникальная растительная формула и отсутствие консерванта в составе глазных капель улучшают состояние глазной поверхности, что позволяет данный препарат рекомендовать для лечения ССГ. _____________Пейч М.Е. Список Литературы: 1. Алексеев В.Н., Астахов Ю.С., Басинский С.Н. - Офтальмология// Под ред. Е.А. Егорова - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. 2. Бржеский В.В., Сомов Е.Е. Роговично - конъюнктивальный ксероз // – СПб.: Левша, 2003. – 120 с 3. Бржеский В.В., Сомов Е.Е. Диагностика и лечение больных с синдромом «сухого глаза»: Краткое руководство для врачей. – СПб., 2005. – 20 с. 4. Бржеский В.В., Астахов Ю.С., Кузнецова Н.Ю. Заболевания слезного аппарата // Пособие для практикующих врачей: 2 изд., испр. и доп. — СПб: Изд- во Н-Л. - 2009. — 108 с. 5. Бржеский, В. В., Егорова, Г. Б. Исследование слёзопродукции и слёзоотведения. / С. Э. Аветисов, Е. А. Егоров, Л. К. Мошетова, В. В. Нероев // Офтальмология Национальное руководство / АСМОК. – Москва, 2013. – С. 72-78. 6. Диабет Информационный бюллетень N°312 Апрель 2016 г [Электронный ресурс] – режим доступа: 49

http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/ru/ 7. Егорова Г.Б., Федоров А.А., Митичкина Т .С. Возможности метода импрессионной цитологии в диагностике и оценке эффективности медикаментозной коррекции синдрома «сухого глаза» при ношении контактных линз. Вестник офтальмологии 2012; 128 (1): 33—35. 8. Ерёменко А.И. Янченко С.В Особенности морфологического статуса конъюнктивы глазной поверхности у больных открытоугольной глаукомой, длительно получавших инстилляции бета блокаторов с консервантом, в условиях вторичного «сухого глаза» // Клиническая офтальмология. – 2008. – Том 9, №4. – С. 133-135. 9. Еричев В.П, Филиппова О.М, Дж.Н. Ловпаче, Василенкова Л.В. Синдром «сухого глаза» и местная гипотензивная терапия глаукомы // Глаукома. Журнал НИИ глазных болезней РАМН, 2010. 10. Ермакова Н.А. Синдром «сухого глаза» у больных сахарным диабетом XI Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Федоровские чтения – 2013»: Сб. тез. / Под общей ред. Б.Э. Малюгина.– М.: Изд-во «Офтальмология», 2013. – с.209 11. Emrullah Tasindi Синдром «сухого глаза» в послеоперационном периоде// Новое в офтальмологии.-2012-№ 3-С.44 12. Жиров А.Л., Савченко Н.В., Пиховская И.Г. Особенности синдрома «сухого глаза» у женщин в постменопаузальном периоде-Современные технологии в офтальмологии // Научно-практический журнал- – 2015. №2. – С. 195. 13. Красавина М.И., Астахов Ю.С, Шадричев Ф.Е . Может ли конфокальная микроскопия роговицы оценить повреждение нервных волокон у пациентов с диабетической полинейропатией. // Офтальмологические ведомости Том V № 3- 2012 - стр. 61-68 14. Майчук Ю.Ф., Яни Е.В Выбор лекарственной терапии при различных клинических формах болезни сухого глаза //Офтальмология. — 2012. — Т. 9, № 4. — С. 58–64. 50

15. Майчук, Ю. Ф. Диагностика сухого глаза с помощью прибора для определения осмолярности слезной жидкости / Ю. Ф. Майчук, Е. В. Яни // Сб. науч. тр. — М., 2010. — Т. 2. — С. 51–55. 16. Майчук Ю. Ф., Вахова Е. С., Майчук Д. Ю., Миронкова Е. А., Яни Е. В. // Алгоритм лечения острых инфекционных конъюнктивитов, направленный на предупреждение развития синдрома сухого глаза. Пособие для врачей. — М., 2004. — 21 с. 17. Мунирова Л.Н, Бабушкин А.Э. Влияние антиглаукоматозной терапии наразвитие синдрома «сухого глаза»// ГБУ «Уфимский НИИ глазных болезней АН РБ», г. Уфа Восток — Запад : сборник научных трудов научно-практической конференции по офтальмохирургии с международным участием «Восток — Запад», 6–7 июня 2013 г - с.324327 18. Мавраева С.Д, Алиев А.Г. Оценка эффективности лечения синдрома «сухого глаза» у пожилых пациентов после хирургии катаракты»// Дагестанский Центр Микрохирургии глаза», г. МахачкалаВосток — Запад : сборник научных трудов научно-практической конференции по офтальмохирургии с международным участием «Восток — Запад», 6–7 июня 2013 с.314-316 19. Матевосова Э. А. Луцевич Е. Э. / Возможности стимуляции секреции слезы у больных с гиполакримией при синдроме «сухого глаза»// Автореферат-Москва, 2009.-С.108. 20. Нугуманова А.М., Самойлов А.Н., Хамидуллина Н.И., Хамитова Г.Х. Выявление доклинических проявлений синдрома «сухого глаза» у больных с сахарным диабетом с помощью теста McMonnies// IX съезд офтальмологов России, Воспалительные, инфекционные и аллергические заболевания глаз 51

21. Нугуманова А.М., Хамитова Г.Х. Биохимическое исследование слезной жидкости у больных с СД и ССГ// Казанский медицинский журнал -2013-№5-том94-С.733-735 22. Обрубов А. С. Обоснование и эффективность комбинированных технологий лечения синдрома «сухого глаза» у женщин в климактерии// диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук 23. Панова И.Е., Тарасова М.Б., Гюнтнер Е.И., Павлеко О.А., Павленко А.П. Клинико-функциональные изменения глазной поверхности при вторичном синдроме «сухого глаза» и их коррекция // Катарактальная и рефракционная хирургия. – 2011. – Т. 11, No 1. – С. 48-52.) 24. Садовникова Н.Н. Особенности синдрома «сухого глаза» у женщин в климактерический период /Бржеский В.В., Кутушева Г.Ф., Садовникова Н.Н./ Журнал акушерства и женских болезней. – 2009 - №6 – С. 43 – 48 25. Садовникова Н.Н., Кутушева Г.Ф. Особенности клиники, диагностики и лечения синдрома «сухого глаза» у женщин в постменопаузе/ Офтальм. ведомости. – 2011 – Т.4. №2 – С. 99 – 107. 26. Сидоренко Е. И. Офтальмология / - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. 27. Сомов Е.Е. Синдром слёзной дисфункции (анатомо-физиологические основы, диагностика, клиника и лечение) // - СПб.: "Человек", 2011 28. Тахчиди Х.П., Ярцева Н.С., Гаврилова Н.А Офтальмология учебник /, Деев Л.А. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. 29. Трубилин В.Н., Седнева Т.А., Капкова С.Г. Слезозаместительная терапия в профилактике и лечении синдрома «сухого глаза» после катарактальной хирургии журнал// Офтальмология. 2013. Т. 10, № 1. С. 56–62 30. Яни Е.В. Комплексная терапия аденовирусных офтальмоинфекций и вторичного «сухого глаза» // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук .Москва – 2010 –С.92. 31. Янченко С. В. 52

Возрастная форма «сухого глаза»: заболеваемость, факторы риска //Фундаментальные исследования. — 2010. — № 9. — С. 7-13) 32. Chen W, Zhang X, Liu M, et al. Trehalose protects against ocular surface disorders in experimental murine dry eye through suppression of apoptosis. Exp Eye Res. 2009;89:311–318. 33. Cejková J1, et al. Favorable effects of trehalose on the development of UVB-mediated antioxidant/pro-oxidant imbalance in the corneal epithelium, proinflammatory cytokine and matrix metalloproteinase induction, and heat shock protein 70 expression. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol- 2011 August 34. Jacot J., Hosotani H., Glover J.,. Diabetic-like corneal sensitivity loss in galactose-fed rats ameliorated with aldose reductase inhibitors // J Ocul Pharmacol Ther — 1998- Vol 14, N 2 – P. 169-18 35. Denoyer A. Rabut G. Baudouin C. Tear film aberration dynamics and vision-related quality of life in patients with dry eye disease //Ophthalmology. -2012. –V.119. –P.1811–1818. 36. Dry Eye Workshop (DEWS) Committee. 2007 Report of the Dry Eye Workshop (DEWS) // The Ocular Surface. 2007. Vol. 5, N 2. P. 65–204 37. Eroglu A, Toner M, Toth TL. Beneficial effect of microinjected trehalose on the cryosurvival of human oocytes. Fertil Steril. 2002;77: 152–158. 38. Gayton JL. Etiology, prevalence and treatment of dry eye didease// Clinical ophthalmology. – 2009. – Vol.3. – P.405-411; 39. Horwath-Winter J, Berghold A, Schmut O, et al. Evaluation of the Clinical Course of Dry Eye Syndrome. Arch Ophthalmol. 2003; 121:1364– 1368. 180 40. Mitra T., Cristian Q., Carolin A. A novel noninvasive test to diagnose and stratify the severity of human diabetic neuropathy // Diabetes Care August – 2010 - Vol. 33, N. 8. - P. 1792-1797. 41. Michael A. Gary N. Foulks M.D. The Definition & Classification of Dry Eye Disease. 2008; Aprill Р.6. 53

42. Najafi L. Dry eye and its correlation to diabetes microvascular complications in people with type 2 diabetes mellitus// J Diabetes Complications. – 2013.- Vol.27. - № 5. – P.459-462; 43. Norn M.S. Desiccation of the precorneal film. I. Corneal wetting–time // Acta ophthalmol. – 1969. – Vol. 47, N 4. – P. 865–880. 44. The definition and classification of dry eye disease: report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Work Shop(2007).Ocul Surf. 2007;5(2):75-92 45. Trehalose: an intriguing disaccharide with potential for medical application in ophthalmolog// Clinical Ophthalmology.- 2011-Vol.5-P.577-581 46.Villani E ,Beretta S,De Capitani M,Galimberti D,Viola F,Ratiglia R. In vivo confocal microscopy of meibomian glands in Sjo¨gren’s syndrome.Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52(2):933-939 Электронные ресурсы 47. Baudouin C, Aragona P, Messmer EM, Tomlinson A . Role of hyperosmolarity in the pathogenesis and management of dry eye disease: proceedings of the OCEAN group meeting. Ocul Surf. 2013 Oct;11(4):24658. doi: 10.1016/j.jtos.2013.07.003. Epub 2013 Aug 9. . – [Электронный ресурс] – режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24112228 48. Andreea Chiva. Dry Eye and Clinical Disease of Tear Film – Diagnosis and Management European Ophthalmic Review, 2014;8(1):8–12 DOI: . – [Электронный ресурс] – режим доступа: http://www.touchophthalmology.com/articles/dry-eye-and-clinicaldisease-tear-film-diagnosis-and-management 49. Dry Eye Syndrom. // American Academy of Ophthalmology-2013.- P.11-37 http://www.aao.org/preferred-practice-pattern/dry-eye-syndrome-ppp--2013 54

50. Diagnosing the severity of dry eye: a clear and practical algorithm – [Электронный ресурс] – режим доступа: http://bjo.bmj.com/content/early/2014/03/13/bjophthalmol-2013-304619.long 55

Рецензии:

Авторизуйтесь, чтобы добавить рецензию

- у работы пока нет рецензий -

Отзывы:

Авторизуйтесь, чтобы оставить отзыв