Синтез бензимидазолов, содержащих различные фармакофорные группы

Наталья Ёлкина

Синтез бензимидазолов, содержащих различные фармакофорные группы

На основе анализа литературных данных и компьютерного моделирования предложены структуры бензимидазолов, содержащих наиболее перспективные фармакофорные фрагменты. Разработаны способы их синтеза, включающие ряд последовательных химических превращений, в ходе которых проводилось введение различных фармакофорных фрагментов как на стадии формирования субстрата для аннелирования имидазольного цикла, так и во время образования последнего. Изучена ориентация реакции нитрования N-(3,4-дихлорфенил)-пропанамида. Проведен ретросинтетический анализ получения 4-хлор-5-морфолин-4-ил-2-нитрофениламина. Изучена ориентация реакции SEAr 2-трифторметилбензимидазола и влияние природы восстанавливающего агента на селективность восстановления 2-трифторметил-5-нитробензимидазола.

Химия

Дипломы

Вуз: Ярославский государственный университет им. ПГ. Демидова (ЯрГУ имени П.Г. Демидова)

ID: 5f2d7d62cd3d3e0001b4bd14

UUID: b0c7df20-baf6-0138-1431-0242ac180006

Язык: Русский

Опубликовано: больше 3 лет назад

Просмотры: 219

20.28

Наталья Ёлкина

Ярославский государственный университет им. ПГ. Демидова (ЯрГУ имени П.Г. Демидова)

Комментировать 12

Рецензировать 2

Скачать - 2,5 МБ

Поделиться работой

РЕФЕРАТ 73 стр., 9 рис., 4 табл., 53 схемы, 71 источник. ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ГРУППЫ, БЕНЗИМИДАЗОЛЫ, АРОМАТИЧЕСКОЕ ФАРМАКОФОРНЫЕ НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ, АРОМАТИЧЕСКОЕ ЭЛЕКТРОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ, КИСЛОТНЫЙ ГИДРОЛИЗ АЦЕТАМИДНОЙ СВЯЗИ, РЕАКЦИЯ КОНДЕНСАЦИИ, РЕАКЦИЯ ВОССТАНОВЛЕНИЯ. Цель работы - синтез бензимидазолов, содержащих различные фармакофорные заместители. На основе моделирования анализа литературных предложены структуры данных и компьютерного бензимидазолов, содержащих наиболее перспективные фармакофорные фрагменты. Разработаны способы их синтеза, включающие ряд последовательных химических превращений, в ходе которых проводилось введение различных фармакофорных фрагментов как на стадии формирования субстрата для аннелирования имидазольного цикла, так и во время образования последнего. Изучена ориентация реакции нитрования ретросинтетический нитрофениламина. N-(3,4-дихлорфенил)-пропанамида. анализ Изучена получения ориентация Проведен 4-хлор-5-морфолин-4-ил-2реакции SEAr 2- трифторметилбензимидазола и влияние природы восстанавливающего агента на селективность восстановления 2-трифторметил-5-нитробензимидазола. 2

СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………………..5 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………………..…6 1.1. Синтез бензимидазолов………………………...…..……………….…….6 1.1.1. Синтез бензимидазолов на основе о-диаминобензолов ……......6 1.1.2. Синтез бензимидазолов из о-нитроанилинов………………….…..8 1.1.3. Многокомпонентный синтез бензимидазолов………………..…12 1.1.4. Синтез бензимидазолов на основе N-замещенных анилинов ..…14 1.2. Введение фармакофорных групп в бензимидазолы……………...........16 1.2.1. Реакции по эндоциклическому азоту……………...……………..16 1.2.2. Функционализация по 2 положению имидазольного цикла…….20 1.2.3. Реакции по бензольному кольцу…………………………………..22 1.2.3.1. Реакции SEAr……………………………………………...23 1.2.3.2. Реакции SNAr …………………………………………..…27 1.2.3.3. Восстановление NO2 – групп бензольного кольца…..…28 1.3. Биологическая активность бензимидазолов…………………..………..29 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ…………………………………………...36 2.1.Общая концепция работы………………………………………………...36 2.2. Синтез бензимидазола с предварительным введением фармакофора..39 2.2.1.Получение N-(4,5-дихлор-2-нитрофенил)-пропанамида…...…….39 2.2.2. Синтез 4-хлор-5-морфолин-4-ил-2-нитро-фениламина ……...….43 2.2.3. Получение о-фенилендиамина………….………………………...47 2.2.4. Синтез 2-трифторметилзамещенного бензимидазола…………...51 2.3.Получение бензимидазола с последующим введением фармакофора..53 2.3.1. Конденсация о-фенилендиамина с одноосновной алифатической карбоновой кислотой…………………………………………………………53 2.3.2. Исследование реакции SEAr 2-трифторметилбензимидазола.....53 2.3.3.Восстановление NO2-группы в 5-нитро-2трифторметилбензимидазоле………………………………………………...56 3.ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ…………………………………………..60 3

ВЫВОДЫ………………………………………………………………………...64 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..……………………………………………………...65 4

ВВЕДЕНИЕ Актуальной тенденцией в развитии современной органической химии является поиск простых методов синтеза ряда гетероциклических соединений, наиболее важными из которых являются полифункциональные бензимидазолы. Бензимидазол биологической и его производные активности, противогрибковую и обладают включая противовирусную целым спектром противоопухолевую [2], противомикробную [1], [3,4], противовоспалительную и обезболивающую, а также находят применение и в ветеринарии. [5] Замещенные бензимидазолы присутствуют в многочисленных ценных биологически активных веществах [1], полезных как для человека, так и для животных. Кроме фармацевтической области, некоторые производные бензимидазола используются и в промышленной сфере: в процессе создания сверхпрочных термостойких полимерных материалов. [6] Большое количество исследований и трудов в химии посвящено разработке новых способов синтеза бензимидазолов с различными фармакофорными группами. Наличие тех или иных заместителей определяет биологическую активность бензимидазола. Поэтому целью работы стала разработка эффективного способа синтеза бензимидазолов, содержащих различные фармакофорные заместители. В связи с этим поставлены следующие задачи: 1. Разработка схемы получения о-фенилендиамина, содержащего азотсодержащий предельный гетероцикл. 2. Аннелирование имидазольного цикла к бензольному кольцу, сопровождающееся введением фармакофора в молекулу гетероцикла. 3. Формирование фармакофорной группы в бензимидазоле. 5

1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Синтез бензимидазолов 1.1.1. Синтез бензимидазолов на основе о-диаминобензолов Синтез различных бензимидазолов может осуществляться путем циклизации о –диаминобензолов, о-нитроанилинов. Авторы статьи [7] сообщили о синтезе нового противоопухолевого агента, 2-фенил-(3,4-метилендиокси) бензимидазола (3) из фенилендиамина (1) и 1,3-бензодиоксол-5-карбонилхлорида (2). Смесь перемешивалась при 0 °С в триэтиламине и ТГФ в течение 1 часа. Остаток, полученный в результате реакции, кипятили с обратным холодильником с уксусной кислотой в течение 12 ч до получения желаемого продукта с выходом 4659%. Схема 1 В работе [4] была предложена схема получения 5-(нитро/хлор замещенного)-2-стирил-бензимидазола (6). Смесь 4-(нитро/хлор замещенного) о-фенилендиамина (4) (0,01 моль) и замещенную коричную кислоту (5) (0,01 моль) в этиленгликоле (10-15 мл) перемешивали в течение 1 часа, и затем смесь кипятили с обратным холодильником при температуре 6

200°С примерно в течение 6 часов. После охлаждения реакционную смесь вылили в колотый лед с продолжением помешивания. Продукт осаждали, фильтровали, промывали водой и сушили, чтобы получить (6). Продукт реакции перекристаллизовывали с использованием водного этанола. Схема 2 Кроме того, в работе [8] для синтеза бензимидазолов используется мочевина (8), взаимодействующая с 4-нитробензол-1,2-диамином (7) с образованием 5-нитробензимидазол-2-ола (9). Обычно получают хорошие выходы продуктов реакции. Схема 3 Авторы статьи [9] проводили реакцию с 1,2-фенилендиамином (1) (1 ммоль) и бензальдегидом (10) (2 ммоль) в присутствии разного количества SDS (лаурилсульфата натрия, CH₃(CH₂)₁₁OSO₃Na) в качестве катализатора в 7

течение 22 мин, при 25 °С, в 5 мл H2O в качестве растворителя. Наилучший выход (98%) 1-бензил-2-фенилбензимидазола (11) получился при использовании 10 мол.% SDS. Применение более чем 10 мол.% SDS не увеличивало химический выход. Схема 4 В статье [10] описана катализируемая водорода для превращения спирта (12) рутением реакция переноса в бензимидазол (14) в жестких условиях. Схема 5 1.1.2. Синтез бензимидазолов из о-нитроанилинов В работе [11] исследователи сообщили о синтезе 2- фенилбензимидазола (16) из о-нитроанилина (14) и бензил-N, N-диэтиламина (15), нагревая их при 210-215° С в течение 8 ч. 8

Схема 6 Трифениламин-бензимидазол (19) был синтезирован авторами статьи [12] с помощью восстановительной циклизации 2-нитроанилина (17) в присутствии альдегида трифениламина (18) с использованием дитионита натрия Na2S2O4 в растворителе ДМСО в течение 4 ч при 120 °С. Трифениламин – бензимидазол (19), несущий группы различной электронной природы (донор электронов или акцептор) в положении 5 бензимидазольного кольца, синтезируется с отличными выходами (87–95%) по одностадийной реакции [1]. Схема 7 9

В работе [13] была исследована реакция о-нитроанилина (14) с CO2 и H2 над Au/TiO2 . Было определено, что при температуре 100°C (373К) был достигнут максимальный выход бензимидазола (20) , составляющий 95%. При проведении реакции в течение 24 часов достигалась 100%-ная селективность. Схема 8 В работе [14] описаны катализируемые железом гетероциклизации 2нитроанилинов (14) (1 экв) и различных бензиловых спиртов (2,5 экв) в присутствии dppf (1,1' - бис (дифенилфосфино)ферроцен) (0,05 экв) в толуоле при 150 °C в течение 24 ч до бензмидазолов. Были получены бензимидазолы с максимальными выходами. При использовании в качестве бензилового спирта соединение (21) получили бензимидазол (22) с выходом 81%, а выход продукта (24) в реакции с соединением (23) составил 88%. Схема 9 10

Схема 10 Авторы статьи [15] сообщили о предпочтительных условиях получения бензимидазола (26). Межмолекулярную восстановительную циклизацию Nфенил-2-нитро-5-хлоранилина проводили (25) в этилацетате при использовании в качестве катализатора Pd/C (5 моль %) в присутствии триметил-o-формиата (10 экв.) и PPTS (10 моль % или 1 моль %) в течение 7 или 8 часов. Выход целевого продукта (26) составил 100%. Схема 11 Восстановительная гетероциклизация, представленная на схеме 12, 2нитроанилина (14) (1 экв) с триметилортобензоатом (27) (2 экв) в присутствии In (5 экв), AcOH (10 экв) в этилацетате при кипении в течение 1 часа. Выход 2-фенил-1Н-бензимидазола (16) после очистки составил 92%. [16] Схема 12 11

1.1.3. Многокомпонентный синтез бензимидазолов Для синтеза 2-фенил-1Н-бензимидазола (16) в работе [17] были использованы 2-йодо- или 2-броманилины (17) (1 экв), бензальдегид (10) (1,2 экв.) и NaN3 (18) (2,0 экв), а в качестве катализатора - 5 мол.% CuCl и 5 мол.% TMEDA в качестве лиганда. Реакция проходила в ДМСО при 120 °С в течение 12 часов. В результате был получен продукт с выходом 98%, и реакция показала толерантность к функциональным группам, таким как сложноэфирная, нитро - и хлорная. Схема 13 Схема 14 Многокомпонентный синтез {4-[1-(4-Хлорфенил)-бензимидазол-2-ил]фенил}-диметиламина (22) может осуществляться по аналогичной методике, представленной в схеме 14, с помощью 4-диметиламино-бензальдегида (21), 12

реагирующего с соединением, образующимся при взаимодействии 1–фтор– 2–нитробензола (19) с п-хлоранилином (20), при использовании Na2S2O4 в ДМСО в течение 2 ч при температуре 130 °C. [18] В работе [19] синтез бензимидазола (25) проводили с помощью взаимодействия п-толилсульфонилазида (23) , фенилацетилена (24) и 2броманилина (17) в присутствии 0,1 экв. CuI, 1 экв. триэтиламина (TEA) в ДМСО при комнатной температуре в течение 2 часов. В качестве лиганда использовался L-пролин, а основания – K2CO3. Выход продукта составил 75%. Схема 15 6-метил-2-(пиперидин-1-ил)-1-(п-толил)-1Н-бензо[d]имидазол (29) был синтезирован авторами статьи [20] катализируемого медью атмосфере кислорода трехкомпонентного процесса: взаимодействие п-толилбороновой кислоты (26) (1,5 экв), пиперидина (27) (1,0 экв) и п-толилцианамида (28) (1,0 экв) при 100 °C в течение 24 часов. Применялись катализатор CuCl2·H2O (0,2 экв), лиганд 2,2'-бипиридин (0,2 экв) (BiPy) и в качестве основания – K2CO3 (2,25 экв). Выход целевого продукта составил 72%. 13

Схема 16 1.1.4. Синтез бензимидазолов на основе N-замещенных анилинов В статье [21] рассматривали превращения N -фенилбензамидина (30) в 2-фенилбензимидазол (16). После подбора медных катализаторов, растворителей, и температуры реакции, было обнаружено, что использование 15 мол. % Cu(OAc)2 в ДМСО при 100°C в кислородной атмосфере получен продукт (16) через 18 ч с выходом 19% при низкой конверсии (30). При использовании 5 экв. пиридина или триэтиламина в качестве основной добавки конверсия была усилена, но выход (16) не сильно изменился и составил 25 и 23% соответственно. Лучший выход был получен при использовании уксусной кислоты (5 экв), которая была использована вместо основной добавки. Выход (16) составил 74%. Схема 17 14

Использование ДМФА в качестве растворителя при 80°С и 5 мол. % Pd (PPh3)4 дало плохой выход (32) (16%), но выход значительно улучшился при 130°C и составил 88%. Время реакции в обоих случаях составляло 24 часа.[22] Схема 18 В статье [23] исследователи получили бензимидазол () при взаимодействии 2-азидоарилимина (5) с 30 мол. % солями металлов: FeBr3 и FeBr2, которые были определены в качестве катализаторов. Реакция проводилась растворителе дихлорметане CH2Cl2 при температуре 40 °C в течение 16 часов. Загрузка бромида железа (II) способствовала большему выходу реакции – 95%, в то время как при использовании бромида железа (III) выход 6 составил 77%. Схема 19 Циклизация N, N’-бис (2-бромфенил) формамидина (29) в работе [24] была катализирована с использованием CuI (20 мол.%) и DBU (2 экв) в ДМСО при 110°C в течение 1,3 часов. Процесс проходил в предварительно приготовленной масляной бане. Выход 1- (2-бромфенил) -1H-бензимидазола 15

(30) составил 99%. Такой же результат наблюдался и при концентрации CuI 10 мол.%, но при этом время синтеза составляло 2,3 часа. Схема 20 1.2. Введение фармакофорных групп в бензимидазолы 1.2.1. Реакции по эндоциклическому азоту В работе [25] был предложен синтез 1-(триметилсилил)-метил-6нитробензимидазола (38). Хлорметил-триметилсилан (CH3)3SiCH2Cl (1,8 см3; 12,90 ммоль) был добавлен к смеси 6 -нитробензимидазола (37) (2,00 г; 12,26 ммоль) и КОН (0,70 г, 12,5 ммоль) в EtOH (20 см3). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем охлаждали и выпавший хлорид калия отфильтровывали и промывали небольшим количеством EtOH. Продукт выделяли фильтрованием под вакуумом. Остаток дважды промывали водой (25 мл) и кристаллизовали из EtOH-DMF (2:1). Выход составил 1,96 г (64%), Т.пл. 162–163°С. 16

Схема 21 Авторы статьи [26] описали условия для протекания реакции Nалкинилирования бензимидазола (20) триизопропилсилильной защитной группой бромалкином (TIPS). Условием удачного синтеза продукта реакции стало использование (39) с наиболее CuI (5 мол %), добавка ПЭГ-400 в качестве фазового переноса растворителя (диоксан) и Cu(I)-стабилизирующего лиганда AcC, гидрофильное основание Cs2CO3 (1,2 экв.). Синтез протекал при температуре 90°C в условиях микроволнового нагрева (125W) в течение 30 минут. Выход продукта (40) реакции составил 74%. Схема 22 Синтез производных 1,3-диарилпиразино[1,2-а]бензимидазола (35) описан в статье [27]. Реакция бензимидазольного фрагмента (20) с ацилхлоридом (41) давала соответствующее 17 производное 2-

арилоилбензимидазола бромацетофеноном которое (42), (43) с затем получением обрабатывали 2- 1-(2-арил-2-оксоэтил)-2- арилоилбензимидазола (44). Схема 23 Синтез 1-(3-нитропиридин-2-ил)-1H-бензимидазола (46) в работе [28] был осуществлен таким образом: соль K2CO3 (0,015 моль) и 2-хлор-3-нитро6-R-пиридин (45) (0,01 моль) добавляли к раствору бензимидазола (20) (0,01 моль) в ДМФА при 60 ° С. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 110 °С, по окончании синтеза охлаждали и выливали в воду, и образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили. Продукт перекристаллизовывали изопропилового спирта. 18 из

Схема 24 Схема 25 В статье замещенный [29] описан бензимидазола синтез 1- (4-метилбензолсульфонил)-2- 39, протекающий при взаимодействии эквимолярного количества (0,01 мл) 2-замещенного бензимидазола 37 и 4метилбензолсульфонил хлорида 38 в водном растворе NaOH (10%, 20 мл) в течение 10-12 часов при комнатной температуре. Избыток хлорангидридов удалялся путем нагревания отделяемого твердого вещества промыванием разбавленной HСl. После фильтрации и сушки осадок перекристаллизовывали из метанола. Исходными материалами для нуклеофильного замещения в статье [30] стали 2-замещенные-1Н-бензимидазолы (20) и (50). 19

Смесь эквимолярного щелочного раствора (0,5 мл, 4 N NaOH) 1Нбензимидазола (20) (0,01 моль, 1,18 г) в MeOH (50 мл) и этилхлорацетат (0,01 моль, 1 мл) в MeOH (30 мл) нагревали на кипящей водяной бане в течение 30 минут. Полученное при охлаждении твердое вещество было перекристаллизовано из хлороформа с получением этил-1Н-бензимидазол-1илацетата (51) с выходом 76% и T.пл.=178-180 °C. Этилхлорацетат (0,01 моль, 1,06 мл) добавляли в раствор 2-метил-1Нбензимидазола (50) (0,01 моль, 1,32 г) в сухом ацетоне (20 мл). К этой смеси был добавлен безводный K2CO3 (1 г) и перемешивали в течение 10 ч. По окончании реакции ацетон удаляли и остаток перекристаллизовывали из этанола в этил(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)ацетат (52) с выходом 78% и Т.пл.=184-186 °C. Схема 26 1.2.2. Функционализация по 2 положению имидазольного цикла Авторы статьи [31] рассказали о противовоспалительной активности серии из 2-производных метиламинобензимидазола (55), которые были синтезированы в реакции взаимодействия производных 2- (хлорметил) -1Нбензимидазола (53) с первичными ароматическими аминами (54). 20

Схема 27 Замещение 2-метилсульфонилбензимидазола (56) м-крезолом (57) проходило в результате смешивания двух реагентов без растворителя с основанием триэтиламином (Et3N) (5 экв) при 120°C. Выход продукта (58) составил 49%. [32] Схема 28 Синтез 2 - [(2-фенилгидразинил)метил] -1Н-бензимидазола (60) в работе [33] осуществлялся следующим образом: 2- (хлорметил) -1Нбензимидазол (53) (0,02 моль) и фенилгидразин (59) (0,0217 моль) нагревали при комнатной температуре в метаноле в течение 5 часов. Горячую смесь выливали в колотый лед при постоянном перемешивании, твердое вещество отфильтровывали, сушили и перекристаллизовывали из абсолютного этанола. Выход продукта составил 40%. 21

Схема 29 Одной из стадий получения клемизола, H1 антигистаминного средства, является синтез 2-пирролидинбензимидазола (61) из 2- хлорметилбензимидазола (53): [34] Схема 30 1.2.3. Реакции по бензольному кольцу Селективная каталитическая функционализация в позициях 4-7 бензольного кольца в бензимидазолах является значительно более сложной задачей, поскольку эти позиции менее активированы и менее химически различимы друг от друга. [35] 22

1.2.3.1. Реакции SEAr Реакции нитрования SEAr бензимидазолов протекают с участием бензольного ядра. Структура бензимидазолов по-разному влияет на протекание реакции. Например, в работе [36] описана реакция нитрования, когда нитрогруппа идет в бензольное кольцо в 4-7 положения. Так, 2-нитробензимидазол (62) (2,80 г; 0,0172 моль) добавляли к охлажденному льдом раствору (0°C) концентрированной серной кислоты (96%, 20 мл, 0,48 моль) и азотной кислоты, дающей красный цвет (100%; 5,0 мл, 0,12 моль). Смесь перемешивали в течение 16 ч при 90°C. Затем вещество выделяли, выливая смесь в лед и экстрагируя 5 раз с этилацетатом (50 мл) и затем с водой. Был получен 4,5,6,7-тетранитробензимидазол-2-он (63) (3,14 г) с выходом 58%. Полученный продукт был перекристаллизован из толуола/EtOH. Схема 31 Схема 32 В ходе исследования в работе [37] реакций замещения пиридо[1,2а]бензимидазолов с электрофильными агентами ожидалось, что включение 23

электрофила в о-положение относительного электроноакцепторного заместителя для этих азагетероциклов будет идти аналогично нитрованию 5(6)-нитробензимидазолов (37). Кроме того, в работе [38] исследователями была рассмотрена реакция, представленная на схеме 33, в которой нитрогруппа, при наличии в бензольном кольце в 6 положении метоксигруппы, направляется в 5 и 7 положение (в о-положение относительно метоксигруппы). Смесь азотной и серной кислот (9:1;11,9 мл) охлаждали на ледяной бане и медленно добавляли к 6-метокси-1- метилбензимидазолу (66) (1,25 г; 7,72 ммоль), охлаждая в ледяной бане. Смесь перемешивали в течение 10 минут при -5°С, а затем при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь нейтрализовали раствором карбоната калия и экстрагировали в дихлорметан (3 × 100 мл). Сырой продукт, состоящий из 1:1,3 смеси 5- и 7-нитроизомеров, очистили хроматографией, с получением 6метокси-1-метил-7-нитробензимидазола (67) (0,87 г; 55%) в виде желтого кристаллического твердого вещества с Т.пл. 123-125°С и 6-метокси-1-метил5-нитробензимидазола (0,50 г, 31%) в виде ярко-желтого твердого вещества с Т.пл. 157-159°C. Схема 33 Авторы статьи [39] рассказали о нитровании метоксизамещенного бензимидазола (68) при 0°C в течение 7 минут, при этом азотная кислота давала почти одинаковое количество двух нитроизомеров (6-метокси-5нитро-2,3-дигидро-1H-пиррол [1,2-а]бензимидазол (69) и 6-метокси-7-нитро2,3-дигидро-1H-пиррол [1,2-а]бензимидазол (70), 43% и 41%,соответственно), которые были разделены колоночной хроматографией. 24

Это было обусловлено равной восприимчивостью обоих соседних положений к метоксизаместителю. Реакция прекращалась при понижении температуры. С добавлением концентрированной серной кислоты при 18°C образовывались оба нитроизомера вместе со значительным количеством динитрированного соединения (71). При увеличении времени нитрования до 24 часов, использовании смеси азотной/серной кислот и повышении температуры до комнатной 6-метокси-5,7-динитро-2,3-дигидро-1H-пиррол [1,2-а]бензимидазол (71) был единственным продуктом реакции с выходом 76%. Схема 34 Кроме этого, в работе [40] нитрование 2- (3', 5'-диметил-1'фенилпиразол-4'-ил)бензимидазола (72) проходило в присутствии смеси азотной и серной кислот. Реакционную смесь нагревали на водяной бане в течение 3 часов при 100°C, далее давали остыть и поливали колотым льдом. После фильтрации осадок промывали, высушивали и кристаллизовали из этанола. В результате был получен бензимидазол (73), где одна нитрогруппа входла в фенильное кольцо фенилпиразола, в то время, как вторая нитрогруппа обнаружена в положении 5 бензимидазольной части молекулы. Выход продукта составил 75%, Т.пл. 196-198 ºC. 25

Схема 35 Нитрование 6-ацетамид-1-(2-ацетоксиэтил)-2,5-диметилбензимидазола (74) в работе [41] осуществлялось дымящей азотной кислотой. К 10 мл 90% HNO3 при комнатной температуре небольшими порциями добавляли 900мг (3,11 ммоль) (74). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Затем переводили кислую среду, подщелачивая бикарбонатом натрия (рН=8) и экстрагировали хлороформом, сушили с Na2SO4 и концентрировали. Полученное бледно-желтое вещество перекристаллизовывали из хлороформа и гексана. Выход 6-ацетамид-1-(2ацетоксиэтил) -2,5-диметил-7-нитробензимидазола (75) составил 930 мг (89%); Т.пл. 157-158 ° С. Схема 36 26

1.2.3.2. Реакции SNAr В работе [35] cелективное образование связей C-N имеет многочисленные применения в медицинской химии. Де ла Фуэнте и другими исследователями сообщалось о функционализации Бухвальда-Хартвига N-трет-бутоксикарбонилом (Boc), защищенным пиперазином в положении 4 4-хлорбензимидазола (76) в присутствии Pd2dba3 и фосфинового лиганда P(tBu)3 [42]. Защитная группа [2-(триметилсилил)этокси]метилацеталя (SEM) при азоте устанавливалась без разбора на двух азотных участках, поэтому исходный материал эффективно представлял собой смесь 4 - и 7-хлорбензимидазола в соотношении 1:1. Однако желаемым изомером был 4-пиперазинил- бензимидазол (77), который можно было выделить с очень хорошим выходом 43-49% (50% - теоретический максимальный выход одного изомера) [35]. Схема 37 Для того, чтобы получить ключ-мономер для строительства кристаллических ковалентных органических структур (COFs), в работе [43] сообщалось о двойной функционализации 4,7-дибромбензимидазола (78) с использованием подхода Сузуки-Мияуры. В приведенных условиях при взаимодействии (78) с 10 мол.% Pd (o) тетракистрифенилфосфина и 2 экв. борного эфира пинакола (79) образовался продукт реакции (80) выходом 90% 27

[43]. Это пример полезности функционализации бензимидазола в химии материалов.[35] Схема 38 1.2.3.3. Восстановление NO2-групп бензольного кольца Восставление нитрогруппы в аминогруппы в работе [39] проходило с помощью каталитического гидрирования 6-метокси-5-нитро-2,3-дигидро-1Hпиррол [1,2-а]бензимидазола (69) (70 мг, 0,30 ммоль) с Pd/C (10%, 10 мг) в этаноле (60 мл), которые перемешивались в атмосфере водорода при давлении 40 фунт/кв.дюйм при 20 °С в течение 8 часов. Катализатор удаляли фильтрацией и фильтрат упаривали досуха, получая кристаллы 5-амино-6метокси-2,3-дигидро-1H-пирроло [1,2-а] бензимидазола (81) (60 мг, 100%) желтого цвета. 28

Схема 39 Подобным способом восстановление прошло представленное на 2-диметиламино-7-нитро-1Н-бензимидазола схеме 40 (82) до продукта (83) в статье [44] . Синтез шел с Pd/C в этаноле в атмосфере водорода. Схема 40 1.3. Биологическая активность производных бензимидазола Производные бензимидазола имеют универсальные фармакологические свойства, основанные на их наличии в соединениях с широким спектром биологических функций. [9] Бензимидазол - это биологически важный каркас. Бензимидазолы с различными заместителями противоинфекционную, (например, противовоспалительную, агонистическую / антагонистическую активность. [45] 29 84) проявляют рецепторную

Ядро бензимидазола является основной структурой таких антигельминтиков, как альбендазол (85) [46-48] и тиабендазол (86) [1]. Кроме того, тиабендазол (86) находит применение в аэрозольной обработке против возбудителей болезней на плодовых, овощных и зерновых культурах при закладке на хранение. [49, 50] Замещенные производные бензимидазола нашли применение в качестве разнообразных терапевтических средств [51], включая омепразол (87) (ингибитор протонной помпы) [52, 53], мебендазол (88) (глистогонное средство) [45,54], ингибитор тромбина (89) [55], пимобендан- ионодилататор (90) [45]. 30

Кроме того, бендамустин (91) [1, 56] обладает противоопухолевым свойством. В работе [57] было установлено, что производные бензимидазола после черепно-мозговой травмы способствуют быстрому восстановлению нарушенной структуры индивидуального чувствительности к гипоксии животных и поведения различных по препятствуют чрезмерной активации процессов перекисного окисления липидов в головном мозге. Согласно [58], бензимидазолы применяются в качестве ингибиторов фермента поли-(АДФ-рибоза) полимеразы или PARP для производства лекарств. Ингибиторы PARP могут проявлять иммунодепрессантный эффект. Фермент PARP влияет на восстановление повреждений ДНК и, таким 31

образом, может также играть роль в терапии рака, так как наблюдался больший потенциал действия на опухолевую ткань. Гетерециклические производные бензимидазола (92-95) были оценены авторами работы [59] на противоопухолевую активность. Они продемонстрировали хорошую противораковую активность против раковых клеток яичников (IGROV-1), молочной железы (MCF-7) и ЦНС (SF-295). В 2013 году были одобрены к применению первые новейшие пероральные препараты для лечения хронического гепатита С – ингибиторы протеазы и полимеразы. Ингибитор РНК-полимеразы NS5B (96) софосбувир (sofosbuvir) может подавлять репликацию вируса гепатита С. Используется как основа всех схем для лечения пациентов с генотипами 1, 2, 3 и 4 вируса.[60] 32

Клонитазен (97) и этонитазен (98) – производные бензимидазола, применяющиеся как обезболивающие наркотические анальгетики. Это опиоидные анальгетики, обладающие почти втрое большей силой, чем морфин. [61] Производные бензимидазолов обладают также антигипертензивным действием. Например, кандесартан (99) - антагонист рецепторов ангиотензина II, блокирует AT₁-ангиотензиновых рецепторы. [62] Клемизол (100) является H1 антигистаминным средством.[34] 33

Ингибиторы PDE10A привлекли внимание авторов статьи [63] как новый терапевтический подход для лечения шизофрении. Они выявили новый аналог (101) бензимидазола в качестве ингибитора PDE10A. Введение соединения трифторметильной часто группы улучшают свои в биологически активные фармакодинамические и фармакокинетические свойства. При исследовании ряда бензимидазола в работе [64] производных 2-(трифторметил)-1Н- высокую противопаразитарную активность показали соединения довольно простого строения, (102) и (103), которые в качестве заместителя азота а имидазольном цикле имели -Н и -СН3, а в положениях 5 и 6 бензольного кольца – -Сl и -Н. N-арилзамещенные бензимидазолы проявляют различные виды биологической активности: противотуберкулезную [65], против лейшманиоза 34

(104) [66], являются антагонистами и агонистами гормональных (105) [67], внутриядерных [68] и других рецепторов. Жесткий каркаc молекулы [69] и наличие N-фенильного (арильного) фрагмента способствуют эффективному связыванию данных веществ с активным центром ряда ферментов [70,71]. Таким образом, на основе анализа литературных данных наиболее удобным способом синтеза бензимидазолов является реакция о- фенилендиаминов с алифатическими органическими кислотами и их производными. Наличие амино-, трифторметильной, морфолиновой группы соответствует проявлению бензимидазолами различной биологической активности. 35

2.ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 2.1.Общая концепция работы Одними из важных составляющих многих лекарственных средств, как было упомянуто бензимидазолов, ранее, с являются которыми в полифункциональные настоящее время производные работают многие исследователи органической и фармацевтической химии для разработки новых эффективных лекарственных препаратов. Анализ литературных данных позволил выявить фармакофорные группы, которые способствуют повышению биологической активности бензимидазолов. Таблица 1. Структура заместителей и виды биологической активности, обусловленной их наличием в молекуле бензимидазола Заместитель Активность Заместитель Активность N-фенильный -CF3 Трифторметильный Противомикробная; антибиотики -NO2 - COOH Противовирусная, противовоспалительная R N Противовирусная, антибактериальная -Cl Противотуберкулезная, противовирусная -CH3 Противоопухолевая Морфолиновый N O Пиперидиновый Тиазольный Анальгетическая N N S Противопаразитная, фунгицидная -NH2 Из представленных перспективные, в таблице были выбраны, фармакофоры: трифторметильный, 36 как наиболее морфолиновый, N-

фенильный, –NO2 и –NH2. В ряде случаев, наличие в соединении атома хлора способствует повышению фармакологических свойств. Поэтому структура потенциального биологически активного соединения может выглядеть следующим образом: С помощью онлайн-системы PASS-online (http://way2drug.com/passonline/) были выбраны наиболее перспективные варианты структуры такой молекулы: Таблица 2. Виды биологической активности и показатели вероятности её проявления в 2-(трифторметил)-5(6)-(морфолин-4-ил)-бензимидазоле Pa Биологическая активность 0,783 Лечение фобических расстройств 0,624 Ингибитор инсулизина 0,614 Антинейротик 0,582 Антиишемическая, церебральная 0,468 Противовирусная (Пикорнавирус) 37

Таблица 3. Виды биологической активности и показатели вероятности её проявления в 5-хлор-6-морфолин-4-ил-2-трифторметилбензимидазоле Pa Биологическая активность 0,806 Лечение фобических расстройств 0,639 Антиишемическая, церебральная 0,620 Ингибитор инсулизина 0,593 Антинейротик 0,524 Лечение острых неврологических расстройств Таблица 4. Виды биологической активности и показатели вероятности её проявления в 2-трифторметил-1H-бензимидазол-5(6)-иламине Pa Биологическая активность 0,667 Противовирусная (Пикорнавирус) 0,673 Ингибитор оксидоредуктазы 0,657 Лечение фобических расстройств 0,592 Антиишемическая, церебральная 0,561 Агонист никотинового рецептора alpha6 38

В целом, подходы к формированию таких бензимидазолов можно разделить на несколько групп, но на наш взгляд наиболее перспективен подход, в ходе которого фармакофорные фрагменты вводятся: • в субстрат, использующийся для получения бензимидазолов; • на стадии аннелирования имидазольного цикла к бензольному фрагменту; • непосредственное введение фармакофора в бензимидазол. В данной работе были предложены методы синтеза полифункциональных бензимидазолов с фармакофорными заместителями, для осуществления которых необходимо было провести несколько стадий. Для синтеза бензимидазола, содержащего морфолиновую группу: 1. Синтез хлорнитроацилированного бензола с морфолиновым фрагментом посредством реакции SNAr, для получения которого необходимо было провести ацилирование дихлоранилина, а также нитрование полученного N-(4,5-дихлор-2-нитрофенил)-пропанамида. 2. Получение о-фенилендиамина (проведя перед этим кислотный гидролиз ацетамидной связи). 3. Синтез бензимидазола с помощью реакции конденсации соответствующего диамина с трифторуксусной кислотой. Для синтеза бензимидазола, содержащего NH2 - группу: 1. Получение бензимидазола из о-диаминобензола. 2. Ароматическое электрофильное замещение полученного бензимидазола с последующим восстановлением NO2 - группы. 2.2. Синтез бензимидазола с введением фармакофора 2.2.1. Получение N-(4,5-дихлор-2-нитрофенил)-пропанамида В качестве исходного соединения использовался легко доступный и дешевый 3,4-дихлоранилин (1). Была проведена реакция ацилирования. 39

Схема 1 Реакцию осуществляли в избытке пропионового ангидрида (1:1,5), растворителем являлся ДМФА. Смесь перемешивалась при 90-100°C в течение 2 часов. После охлаждения реакционная смесь выливалась в воду. Продукт отфильтровывали под вакуумом и промывали водой. Выход N-(3,4дихлор-фенил) -пропанамида (2) составил 93,9%. Т.пл. 89,2-91,8°C. Ацилированный дихлорбензол (2) был использован для получения N(4,5-дихлор-2-нитрофенил) -пропанамида (3). Схема 2 40

Была исследована ориентация реакции нитрования соединения (2), в котором имеется несколько реакционных центров для электрофильной атаки (положения 2,3 и 6): Известно, что одним из основных факторов, влияющих на ориентацию, является температура. Поэтому и был исследован такой фактор. При проведении реакции нитрования при температуре выше 20°C (15-45°C), образовывается трудноразделимая смесь изомеров. Реакцию проводили в серной кислоте, используя в качестве нитрующего агента KNO3/H2SO4. При 10°C в основном образовывался только один продукт с небольшим количеством другого. Дальнейшее понижение температуры позволило получить нитропроизводное (3) в индивидуальном виде. Структура данного соединения была установлена с помощью ЯМР 1Н спектроскопии. (Рис.1) 41

Рис.1.1Н ЯМР-спектр N-(4,5-дихлор-2-нитрофенил)-пропанамида (Bruker DRX 500 SF=500 МГц, ДМСО-d6+CCl4, внутренний стандарт — ТМС) В ЯМР спектре продукта присутствуют 5 сигналов от 8 протонов, только 2 из которых принадлежат ароматической системе. Значит, процесс SEAr прошел успешно. В самом слабом поле выходит сигнал NH фрагмента амидной связи, имеющего химический сдвиг 10.31 м.д. В области ароматических протонов наблюдаются 2 пика при 8.01 м.д. и 8.27 м.д. соответственно. Они принадлежат атомам H6 и H3, сигналы которых смещены в область слабого поля по сравнению с сигналами незамещенного бензола (7.3 м.д.) вследствие наличия близко расположенной сильной электроноакцепторной нитрогруппы. В области алифатических насыщенных соединений выходят два сигнала от алкильной цепи амида, имеющие вид квартета от метиленовой группы при 2.38 м.д. и триплета от метильной группы при 1.07 м.д. соответственно. Подобное расположение и вид сигналов протонов свидетельствует, что введение нитрогруппы прошло в положение 2 соединения (2). 42

Таким образом, при понижении температуры селективность реакции растет. 100%-ная селективность по соединению (3) наблюдалась при 5°C. Выход реакции составил 96%. Т.пл.=78,3-81°C Атом хлора и ацетамидная группа являются заместителями 1 рода. Более сильный ориентант 1 рода NHCOR (+М>-I) превалирует над более слабым ориентантом 1 рода атомом Cl, который является благодаря +М < -I преимущественно пара-ориентантом. Кроме того, пространственное расположение менее затруднено во 2 положении. 2.2.2. Синтез 4-хлор-5-морфолин-4-ил-2-нитро-фениламина В дальнейшем был проведен ретросинтетический анализ. Синтез соединения (5) можно осуществить 2 путями: I путь - 1 - снятие ацильной защиты (кислотный гидролиз ацетамидной связи); 2 - введение морфолинового фрагмента. II путь - 1’ - введение морфолинового фрагмента; 2’ -снятие ацильной защиты (кислотный гидролиз ацетамидной связи). Оказалось, что наиболее предпочтительной является реализация II пути, поскольку, если осуществить I путь, то встает проблема с реализацией реакции SNAr, т.к. наличие свободного амина в молекуле приводило бы к снижению электрофильных свойств субстрата в реакции. 43

На первой стадии был осуществлен синтез N-(4-хлор-5-морфолин-4-ил2-нитрофенил) -пропанамида (4). Схема 3 К (3), растворенному в ДМСО, вносили 6 эквивалентов морфолина. Смесь перемешивали в течение 8 часов при температуре 105-110°C. Продукт выделяли, выливанием реакционной смеси в воду. Выход N-(4-хлор-5морфолин-4-ил-2-нитрофенил) -пропанамида (4) после чистки составил 74%. Т.пл. 115,6-117,5°C Структура N-(4-хлор-5-морфолин-4-ил-2-нитрофенил)-пропанамида была доказана с помощью ЯМР-спектроскопии. На рис.2 наблюдаются четыре сигнала в области низких частот от 13 протонов, в области ароматических протонов - 2 сигнала от двух атомов водорода и в самом слабом поле при 10.27 м.д. – один синглет от NH-фрагмента ацетамидной 44

связи. Оба протона бензольного кольца сдвинуты в области высоких частот из-за наличия в молекуле сильной электроноакцепторной нитрогруппы, что приводит к химическим сдвигам 8.01 м.д. (нитрогруппа в мета-положении) и 8.27 м.д (нитрогруппа в орто-положении) для H6 и H3 соответственно. Сигналы от алкильной цепи пропанамида идентичны таковым в N-(4,5дихлор-2-нитрофенил)-пропанамида. С другой стороны, появляются ещё два сигнала от восьми протонов в алифатической области, принадлежащие морфолиновому циклу. При 3.13 м.д. выходит мультиплет от двух метиленовых групп, связанных с атомом N гетероцикла, а при 3.76 м.д. – мультиплет от двух других метиленовых групп, связанных с более электроотрицательным, чем азот, атомом кислорода. Рис.2.1Н ЯМР-спектр N-(4-хлор-5-морфолин-4-ил-2-нитрофенил)- пропанамида (4) (Bruker DRX 500 SF=500 МГц, ДМСО-d6+CCl4, внутренний стандарт — ТМС) Далее был проведён кислотный гидролиз ацетамидной связи полученного соединения (4), которое растворяли в 50%-ной H2SO4 и перемешивали в течение 2-3 часов при температуре 90°C. 45

Схема 4 Выход полученного продукта (5) после чистки составил 86%. Т.пл.124,7-127°C Идентификацию продукта осуществляли с использованием физикохимических методов анализа. Так, на 1Н ЯМР спектре 4-хлор-5-морфолин-4ил-2-нитрофениламина (5) в отличие от N-(4-хлор-5-морфолин-4-ил-2нитрофенил)пропанамида (4) отсутствуют сигналы метиленовой и метильной групп от пропанамида, при этом появляется широкий синглет от двух атомов Н при 7.51 м.д. от первичной аминогруппы. Из-за электронодонорного характера данного заместителя изменяются химические сдвиги атомов H3 и H6. Пик первого из них сдвигается в область сильного поля на 0.13 м.д, в то время как орто-расположенный к NH2-группе H6 смещается очень значительно – на 1.03 м.д. 46

Рис.3 1Н ЯМР-спектр 4-хлор-5-морфолин-4-ил-2-нитрофениламина (5) (Bruker DRX 500 SF=500 МГц, ДМСО-d6+CCl4, внутренний стандарт — ТМС) 2.2.3. Получение о-фенилендиамина Для синтеза о-фенилендиамина использовали 2 восстанавливающих агента: SnCl2∙2H2O и TiCl3. Синтез с хлоридом олова (II) осуществлялся при температуре 60°C в течение 1 часа. Реакционную массу обрабатывали раствором NH4OH до pH=7-8. Выделение смеси веществ производили экстракцией хлороформом с последующей отгонкой последнего. Схема 5 47

В итоге была получена смесь продуктов, в которой преобладал 4(морфолин-4-ил)-бензол-1,2-диамин (6) - вещество, содержащее 3 ароматических протона. Это могло образоваться в результате побочного процесса дехлорирования. Продукт реакции (6) был выделен, и его структура была подтверждена Н ЯМР спектроскопией (рис.4). 1 ЯМР спектр 4-морфолинобензол-1,2-диамина (6) содержит сигналы от 15 протонов. В ароматической области находятся три пика от атомов водорода бензольного кольца, смещенные в сильное поле благодаря электронодонорным NH2-группам и морфолиновому циклу. При 6.49 м.д. выходит протон Н6, имеющий вид дублета с орто-константой вследствие спин-спинового взаимодействия с протоном Н5. Сигнал последнего при 6.02 м.д. имеет вид дублета дублетов из-за взаимодействия с двумя неэквивалентными протонами – Н6 и Н3. Его сигнал расщепляется на дублет с мета-константой из-за спин-спинового взаимодействия с мета- расположенным Н5. Две аминогруппы в молекуле выходят в виде двух широких синглетов при 4.03 м.д. и 4.35 м.д., что свидетельствует об их неэквивалентности. Протоны морфолинового кольца наблюдаются в виде двух мультиплетов при 3.68 м.д. (от атомов водорода, пространственно близких к кислороду) и при 2.84 м.д. (от атомов водорода, пространственно близких к азоту). 48

Рис.4 1Н ЯМР-спектр 4-морфолинобензол-1,2-диамина (6) (Bruker DRX 500 SF=500 МГц, ДМСО-d6+CCl4, внутренний стандарт — ТМС) В индивидуальном виде продукт (6) удалось выделить при изменении количества восстанавливающего агента SnCl2∙2H2O с 3 до 4 экв. и температуры реакции. Схема 6 При использовании TiCl3 в качестве восстанавливающего агента был получен чистый диамин (7) с выходом 63%. 49

Схема 7 Структура полученного 4-хлор-5-морфолин-4-ил-1,2-диамина (7) была подтверждена 1Н ЯМР спектроскопией (рис.5). Рис.5 1Н ЯМР-спектр 4-хлор-5-морфолин-4-ил-1,2-диамина (7) (Bruker DRX 500 SF=500 МГц, ДМСО-d6+CCl4, внутренний стандарт — ТМС) 50

В ЯМР 1 Н спектре 4-хлор-5-морфолин-4-ил-1,2-диамина (7) наблюдается широкий синглет при 4.60 м.д. с интегральной интенсивностью 4, что соответствует двум аминогруппам продукта. Также в ароматической области выходят два синглета от H6 и H3, сигналы которых смещены в область низких частот по сравнению с сигналами незамещенного бензола (7.3 м.д.) вследствие наличия двух близко расположенных электронодонорных аминогрупп. Пики от морфолинового фрагмента выходят в виде двух мультиплетов при 3.63 м.д. и 2.72 м.д. 2.2.4. Синтез 2-трифторметилзамещенного бензимидазола Для аннелирования имидазольного цикла (с одновременным введением в молекулу еще 1 фармакофорного фрагмента) была проведена реакция конденсации полученного полифункционального о-фенилендиамина (7) с трифторуксусной кислотой в течение 3 часов при температуре 76°C. Схема 8 Реакционную смесь выливали в воду со льдом, нейтрализовали раствором NH4OH до рН=7-8, фильтровали под вакуумом, промывая большим количеством дистиллированной воды. Выход продукта составил 95%. Структура полученного 5-хлор-6-морфолин-4-ил-2- трифторметилбензимидазола была подтверждена с помощью спектроскопии. (Рис.6) 51 1 Н ЯМР

Рис.6.1Н ЯМР-спектр 5-хлор-6-морфолин-4-ил-2трифторметилбензимидазола (8) (Bruker DRX 500 SF=500 МГц, ДМСО-d6+CCl4, внутренний стандарт — ТМС) В ЯМР спектре продукта реакции отмечается широкий синглет в очень слабом поле при 14.30 м.д., что характерно для протонов, связанных с гетероатомами, в том числе с азотом бензимидазольного цикла. Это подтверждает успешное протекание реакции конденсации диамина с трифторуксусной кислотой. Столь сильное дезэкранирование NH протона вызвано сильным электроноакцепторным влиянием CF3-группы. Оба протона фенильного фрагмента гетероцикла выходят в виде одного сигнала, имеющего вид синглета при 7.92 м.д. Данный пик также смещен в область низких частот благодаря отрицательному мезомерному эффекту трифторметильной группы. В спектре также отмечается небольшое смещение сигналов от 8 протонов морфолинового цикла в слабое поле. При аналогичных условиях был (морфолин-4-ил)-бензимидазол (9): 52 получен 2-(трифторметил)-5-

Схема 9 Таким образом, были получены биологически активные 5-хлор-6морфолин-4-ил-2-трифторметилбензимидазол (8) и 2-(трифторметил)-5- (морфолин-4-ил)-бензимидазол (9), содержащие в своих структурах 2 фармакофорных фрагмента: морфолиновый и трифтометильный. 2.3.Получение бензимидазола с последующим введением фармакофора 2.3.1. Реакция конденсации о-фенилендиамина с одноосновной алифатической карбоновой кислотой Для получения бензимидазола с первой фармакофорной группой (-CF3) была проведена реакция конденсации о-фенилендиамина (10) в избытке трифторуксусной кислоты (1:3) при 76°C в течение 2 часов. Был получен 2трифторметилбензимидазол (11) с выходом 92% (схема 10). Т.пл. 205,5209,5°C Схема 10 2.3.2. Исследование реакции SEAr 2-трифторметилбензимидазола Полученный бензимидазол был использован нитрозамещенного 2-трифторметилбензимидазола (12). 53 для синтеза

В данном субстрате реакционными центрами являются 4 атома углерода бензольного кольца. Поэтому было интересно установить, по какому положению пойдет реакция SEAr. Реакцию нитрования проводили в серной кислоте, используя в качестве нитрующего агента KNO3/H2SO4 в течение 2 часов. Выход продукта составил 78%. Т.пл. 147-150°C Оказалось, что во всех случаях нитрование идет в положение 5 – различная температура реакции (20°C и 60°C) на выход и ориентацию NO2группы влияния не оказывала. Схема 11 Структура полученного 5-нитро-2-трифторметилбензимидазола (12) была подтверждена с помощью 1Н ЯМР спектроскопии. (Рис.7) 54

Рис.7.1Н ЯМР-спектр 5-нитро-2трифторметилбензимидазола (12) (Bruker DRX 500 SF=500 МГц, ДМСО-d6+CCl4, внутренний стандарт — ТМС) В 1Н ЯМР спектре продукта реакции (12) отмечался широкий синглет в очень слабом поле при 14.64 м.д., что характерно для протонов, связанных с гетероатомами, в том числе с азотом бензимидазольного цикла. Сильное дезэкранирование NH протона вызвано сильным электроноакцепторным влиянием CF3-группы. Протон фенильного фрагмента H4 при 8.64 м.д. выходит в виде дублета с мета-константой. Протон Н6 представлен в виде дублет-дублетов при 8.25 м.д. Эти пики смещены в область низких частот благодаря отрицательному мезомерному эффекту трифторметильной группы. И, наконец, Н7 (7.90 м.д.) смещен дальше всего в область сильного поля и имеет вид дублета с орто-константой. 55

2.3.3. Восстановление NO2-группы в 5-нитро-2трифторметилбензимидазоле Для получения фармакофорной биологически группой –NH2 активного бензимидазола требовалось провести с реакцию восстановления. В качестве восстанавливающего агента использовали избыток хлорида олова (II) (4.5 экв.). Синтез осуществляли при температуре 40°C в течение 1 часа. Реакционную массу обрабатывали раствором NH4OH до pH=7-8. Выделение продукта производили экстракцией хлороформом с последующей отгонкой последнего. Т.пл.182-185°C Схема 12 Анализ структуры продукта реакции с помощью Н 1 ЯМР спектроскопии показал наличие двух изомеров при использовании DMSO-d6 в качестве растворителя: 2-трифторметил-1H-бензимидазол-5-иламина (13) и 2-трифторметил-1H-бензимидазол-6-иламина (14). В Н ЯМР спектре 1 наблюдались два набора сигналов от изомерных аминов, что, видимо, связано с протонной таутомерией в имидазольном цикле молекулы (ДМСО – биполярный апротонный растворитель): Схема 13 Вследствие этого в растворе наблюдалось наличие двух таутомеров: 2трифторметил-1H-бензимидазол-5-иламина и бензимидазол-6-иламина с соотношением 1 к 0,2. 56 2-трифторметил-1H-

Рис. 8. ЯМР 1H-спектр смеси продуктов восстановления (13) и (14) (Bruker DRX400, SF=400 МГц, растворитель и внутренний стандарт DMSO-d6) Оба таутомера имели 5 сигналов в ЯМР 1Н спектре: один от NHгруппы имидазольного цикла, один от аминогруппы и три в области ароматических протонов. Аминогруппа в обоих изомерах наблюдалась в виде широкого синглета при 5.21 м.д. Протон NH-группы выходил в слабом поле при 13.10 м.д. у 2-трифторметил-1H-бензимидазол-5-иламина (13) и смещался в область слабых частот до 13.37 м.д. в 2-трифторметил-1Hбензимидазол-6-иламина (14). Это связано с уменьшением электронного донорного эффекта аминогруппы в молекуле второго изомера ввиду её метарасположения. Протоны ароматического кольца в обоих изомерных аминах выходили в области 6.53-7.41 м.д., причём из них в самом слабом поле в 2трифторметил-1H-бензимидазол-5-иламине закономерно наблюдался H7 (7.41 м.д.), относительно которого экранирующий эффект донорной NH2-группы был минимален. Два других протона H4 и H6 выходили рядом друг с другом при 6.53-6.70 м.д., образуя мультиплет. В таутомерном 2-трифторметил-1H57

бензимидазол-6-иламине положение сигналов незначительно смещалось, так H4 имел вид дублета с орто-константой при 7.29 м.д., H7 - вид дублета с мета-константой при 6.85 м.д., и H5 - вид дублета дублетов при 6.77 м.д. При использовании дейтерированного бензола C6D6 (неполярный апротонный) в качестве растворителя в ЯМР 1Н спектре наблюдался 2- трифторметил-1H-бензимидазол-5-иламин в индивидуальном виде вследствие подавления явления протонной таутомерии (рис.9). В 1Н ЯМР спектре отмечалась аминогруппа в виде широкого синглета при 5.21 м.д. При 13.10 м.д. выходил протон NH-группы. В самом слабом поле наблюдался H7 (7.41 м.д.), относительно которого экранирующий эффект донорной NH2-группы был минимален. Два других протона H4 и H6 выходили рядом друг с другом при 6.53-6.70 м.д., образуя мультиплет. Рис. 9. ЯМР 1H-спектр 2-трифторметил-1H-бензимидазол-5-иламина (Bruker DRX400, SF=400 МГц, растворитель и внутренний стандарт – C6D6) 58

В результате, был получен бензимидазол, содержащий биологически активную NH2-группу, по которой может быть проведена дальнейшая функционализация. Таким образом, были разработаны эффективные способы синтеза бензимидазолов с различными фармакофорными фрагментами, представляющими важное значение при получении новых лекарственных средств. 59

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ Спектры ЯМР 1H записаны на приборе «BrukerDRX500» при частотах 500.13, растворитель — ДМСО-d6, внутренний стандарт — остаточный сигнал протонов растворителя (δ 2.5). Использовали реактивы производства: «Acros Organics»- хлорид олова (II) двуводный 98%+, нитрат калия; «Химмед»- трифторуксусная кислота. Все растворители квалификации «х.ч.» использовали без предварительной очистки. N-(3, 4-дихлорфенил)-пропанамид (2) К 40.0 г (0,2468 моль) 3,4-дихлоранилина в 100 мл ДМФА вносили 47.5 мл (0.37 моль) пропионового ангидрида (в 1.5 экв.). Раствор перемешивали в течение 2 часов при 90-100°C. После охлаждения реакционную массу выливали в воду. Выпавший осадок отфильтровывали и промывали водой. Выход 50.52 г (93,9%). Т.пл. 89.2-91.8°C (i-PrOH). N-(4, 5-дихлор-2-нитрофенил)-пропанамид (3) К раствору 10.0 г (0.046 моль) N-(3,4-дихлорфенил)-пропанамида в 35 мл конц. H2SO4 при 5оC прикапывали в течение 0.5 ч 4.88 г (0.0483 моль) KNO3 ( в 1.05 экв.) в 10 мл конц. H2SO4 и затем перемешивали в течение 2 часов при 5оC. Реакционную массу выливали в лёд и выпавший отфильтровывали и промывали водой до рН=7-8. Выход осадок 11.614 г (96.0%).Т.пл. 78.3-81.0оC (i-PrOH). Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1.07 (т, 3H, CH3, J 7.5 Гц); 2.38 (кв, 2H, СH2, J 7.6 Гц); 8.01 (с, 1H, H6); 8.27 (с, 1H, H3); 10.31 (с, 1H, NH). HRMS: m/z вычислено C9H9Cl2N2O3 262.9991 [M+H]+, найдено: 262.9982. N-(4-хлор-5-морфолино-2-нитрофенил)-пропанамид (4) К раствору 5 г (0,019 моль) N-(4,5-дихлор-2-нитрофенил)-пропанамида в 33 мл ДМСО при 105-110°C вносили 9.86 мл морфолина (в 6 экв.) и перемешивали в течение 8 часов. После охлаждения реакционную смесь 60

выливали в воду, и выпавший осадок отфильтровывали и промывали водой. Выход 4.41 г (74%). Т.пл. 115.6-117.5°C (i-PrOH). Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1.08 (т, 3H, CH3, J 7.5 Гц); 2.40 (кв, 2H, СH2, J 7.5 Гц); 3.13 (м, 4Н, N (CH2)2); 3.76 (м, 4Н, O (CH2)2); 7.62 (c, 1H, H6); 8.07 (c, 1H, H3); 10.27 (с, 1H, NH). HRMS: m/z вычислено C13H17ClN3O4 314.0908 [M+H]+, найдено: 314.0879. 4-хлор-5-морфолин-4-ил-2-нитрофениламин (5) 1.4 г (0.004 моль) N-(4-хлор-5-морфолино-2-нитрофенил) - пропанамида растворяли в 20 мл 50%-ной H2SO4 и перемешивали в течение 2-3 часов при 90°C. Реакционную массу выливали в лёд и выпавший осадок отфильтровывали и промывали водой до рН=7-8. Выход 0.989 г (86%). Т. пл. 124.7-127.0°C (i-PrOH). Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 3.06 (м, 4Н, N (CH2)2); 3.73 (м, 4Н, O (CH2)2); 6.59 (c, 1H, H6); 7.51 (c, 2H, NH2); 7.94 (c, 1H, H3). HRMS: m/z вычислено C10H13ClN3O3 258.0646 [M+H]+, найдено: 258.0631. 4-(морфолин-4-ил) - бензол-1,2-диамин (6) К 5 г (0.0194 моль) 4-хлор-5-морфолин-4-ил-2-нитрофениламина в 30 мл i-PrOH, вносили раствор 21.887 г (0.097 моль) SnCl2 (в 4 экв.) в 40 мл 18% HCl. Реакцию проводили 1 ч при 80 оC. Реакционную массу обрабатывали 25% раствором NH4OH до pH = 7-8. Продукт выделяли экстракцией хлороформом с последующей отгонкой последнего. Выход 2.97 г (79%).Т.пл. 108.3-114 оC (i-PrOH, гексан). Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 2.84 (м, 4Н, N (CH2)2); 3.68 (м, 4Н, O (CH2)2); 4.03 (c, 2H, NH2); 4.35 (c, 2H, NH2); 6.02 (дд, 1H, H5, J 8.3 Гц, 2.5 Гц); 6.21 (д, 1H, H3, J 2.6 Гц); 6.41 (д, 1H, H6, J 8.3 Гц). HRMS: m/z вычислено C10H16N3О 194.1294 [M+H]+, найдено: 194.1280. 4-хлор-5-морфолин-4-ил-1,2-диамин (7) К 1 г (0.0038 моль) 4-хлор-5-морфолин-4-ил-2-нитрофениламина в 20 мл i-PrOH, вносили раствор 5.275 г (0.0342 моль) TiCl3 (в 9 экв.) в 10% HCl (39 мл раствора TiCl3) . Реакцию проводили 10 мин при 60оC. Реакционную 61

массу обрабатывали 25% раствором NH4OH до pH =7-8. Продукт выделяли экстракцией хлороформом с последующей отгонкой последнего. Выход 0.544 г (63%). Т.пл. 130.5-135 оC (i-PrOH). Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 2.72 (м, 4Н, N (CH2)2); 3.63 (м, 4Н, O (CH2)2); 4.60 (c, 4H, 2NH2); 6.35 (c, 1H, H6); 6.49 (c, 1H, H3). HRMS: m/z вычислено C10H15ClN3O 228.0904 [M+H]+, найдено: 228.0883. 5-хлор-6-морфолин-4-ил-2-трифторметилбензимидазол (8) 0.35 г (0.00154 моль) 4-хлор-5-морфолин-4-ил-1,2-диамина растворяли в 3 мл мл трифторуксусной кислоты и перемешивали в течение 3 часов при 76°C. Реакционную массу выливали в воду, нейтрализовывали 25% раствором NH4OH и выпавший осадок отфильтровывали и промывали большим количеством дистиллированной воды. Выход 0.4465 г (95%). Т. пл. > 250°C (i-PrOH). Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 3.42 (м, 4Н, N (CH2)2); 4.45 (м, 4Н, O (CH2)2); 7.92 (c, 2H, H4); 14.30 (1H, NH). HRMS: m/z вычислено C12H12ClF3N3O 306.0622 [M+H]+, найдено:306.0603. 2-(трифторметил)-5-(морфолин-4-ил)-бензимидазол (9) 0.5 г (0.0026 моль) 4-(морфолин-4-ил)- бензол-1,2-диамина растворяли в 4 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали в течение 3 часов при 76°C. Реакционную массу выливали в воду, нейтрализовывали 25% раствором NH4OH и выпавший осадок отфильтровывали и промывали большим количеством дистиллированной воды. Выход 0.65 г (92.8%). Т. пл. > 250°C (i-PrOH). 2-трифторметилбензимидазол (11) К 40 г (0.37 моль) о-фенилендиамина растворяли в избытке (1:3) трифторуксусной кислоты (85 мл) и перемешивали в течение 3 часов при 76°C. Реакционную массу выливали в воду, нейтрализовывали 25% раствором NH4OH и выпавший осадок отфильтровывали и промывали большим количеством дистиллированной воды. Выход 63.2 г (92%). Т.пл. 205,5-209,5°C (i-PrOH) 62

5-нитро-2-трифторметилбензимидазол (12) К раствору 1.0 г (0.0054 моль) 2-трифторметилбензимидазола в 15 мл конц. H2SO4 при комнатной температуре прикапывали в течение 1 ч 0.57 г (0.00564 моль) KNO3 (1.05 экв) в 10 мл конц. H2SO4 и затем перемешивали в течение 1 ч. Реакционную массу выливали в лёд и выпавший осадок отфильтровывали и нейтрализовывали 25% раствором NH4OH до рН=8. Выход 0.97 г (78%).Т.пл. 147-150°C (i-PrOH) Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 14.64 (с, 1H, NH), 8.64 (д, J = 2.4 Гц, 1H, H4), 8.25 (дд, J = 9.0, 2.2 Гц, 1H, Н6), 7.90 (д, J = 9.1 Гц, 1H, Н7). HRMS: m/z вычислено C8H4N3O2F3 231.1330 [M+H]+, найдено:231.0256. 2-трифторметил-1H-бензимидазол-5(6)-иламин К 1.0 г (0.0043 моль) 5-нитро-2-трифторметилбензимидазола в 20 мл iPrOH вносили раствор 4.4 г (0.0195 моль) SnCl2 ( 4,5 экв) в 20 мл 18% HCl. Реакцию проводили 1 ч при 40оC. Реакционную массу обрабатывали 25% раствором NH4OH до pH = 8. Продукт выделяли экстракцией хлороформом с последующей отгонкой последнего. Выход 0.7 г (80%).Т.пл. 182-185оC (iPrOH, гексан). 2-трифторметил-1H-бензимидазол-5-иламин (13) Спектр 1Н ЯМР (ДМСО-d6, δ , м.д., J /Гц): 5.21 (с, 2H, NH2), 6.53-6.70 (м, 2H, H4,6), 7.41 (д, J=8.9 Гц, 1H, H7), 13.10 (c, 1H, NH). HRMS: m/z вычислено C8H6N3F3 201.1510 [M+H]+, найдено:201.0514. 2-трифторметил-1H-бензимидазол-6-иламин (14) Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, δ , м.д., J /Гц): 5.21 (с, 2H, NH2), 6.77 (дд, J=8.7 Гц, J=2.1 Гц, 1H, H5), 6.85 (д, J=2.1 Гц, 1H, H7), 7.29 (д, J=8.9 Гц, 1H, H4), 13.37 (c, 1H, NH). HRMS: m/z вычислено C8H6N3F3 201.1510 [M+H]+, найдено:201.0514. 63

ВЫВОДЫ 1. Предложен эффективный способ синтеза диамина, содержащего предельный азотсодержащий гетероцикл, который включал стадии: защита NH2-группы в реакции ацилирования → нитрование N-ацилированного производного дихлоранилина → введение морфолинового фрагмента в ходе реакции SNAr → кислотный гидролиз ацетамидной связи → восстановление. Показано, что на селективность реакции нитрования N-(3,4-дихлорфенил)пропанамида сильное влияние оказывает температура. Наибольшая селективность наблюдалась при 5°C. Для введения гетероциклического вторичного амина в ходе SNAr требовалось использование N-ацилированного производного. Установлено, что применение SnCl2 в отличие от хлорида титана (III) при восстановлении галогензамещенных бензолов приводило к протеканию побочного процесса - дехлорирования. 2. Показана эффективность использования реакции конденсации офенилендиамина аннелирования с трифторуксусной имидазольного кислотой цикла и для введения одновременного фармакофорного трифторметильного фрагмента в молекулу. 3.Изучена ориентация реакции нитрования 2- трифторметилбензимидазола. Показано, что в качестве реакционного центра выступает положение 5 бензольного кольца. Установлено, что образующийся в ходе восстановления 5-нитро-2-трифторметилбензимидазола трифторметил-1H-бензимидазол-5-иламин в растворе 2- биполярного апротонного растворителя существует в виде двух таутомерных форм. В растворе неполярного апротонного растворителя таутомерия не наблюдалась. 64

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Ajani O. O. Functionalized Benzimidazole Scaffolds: Privileged Heterocycle for Drug Design in Therapeutic Medicine / Ajani O. O., Aderohunmu D. V., Ikpo C. O., Adedapo A. E., Olanrewaju I. O. // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. – 2016. – Vol. 349. – P. 1–32. 2. Shah K. Benzimidazole: a promising pharmacophore / Shah K., Chhabra S., Shrivastava S. K., Mishra P. // Med. Chem. Res. – 2013. - Vol. 22. № 11. - P. 5077–5104. 3. Shirini F. Facile synthesis of benzimidazole, benzoxazole, and benzothiazole derivatives catalyzed by sulfonated rice husk ash (RHA-SO3H) as an efficient solid acid catalyst / Shirini F., Mamaghani M., Seddighi M. // Res. Chem. Intermed. – 2014. - Vol. 41. - № 8. – P. 5611-5619. 4. Soni L. K. Anti-microbial benzimidazole derivatives: synthesis and in vitro biological evaluation / Soni L. K., Narsinghani T., Sethi A. // Med. Chem. Res. -2012. – Vol. 21. - № 12. - P. 4330–4334. 5. Menteşe E. Green Protocol: Solvent- and Catalyst-Free Synthesis of Benzimidazole Derivatives via Microwave Technique / Menteşe E., Doğan I. S., Kahveci B. // Chem. Heterocycl. Compd. – 2013. - Vol.49. - № 8. - P. 1136– 1140. 6. Ельцов А.В. Производные бензимидазола и других ароматических систем в синтезе мономеров //Сборник научных трудов. – Л. 1982. – 177 c . 7. Kadri H. Synthesis and antitumour evaluation of novel 2- phenylbenzimidazoles / Kadri H., Matthews C. S., Bradshaw T. D., Stevens M. F. G., Westwell A. D. // Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. – 2008. – Vol.23. - № 5. – P. 641-647. 8. Abu-Bakr S. M. Pharmacological evaluation of benzimidazole derivatives with potential antiviral and antitumor activity / Abu-Bakr S. M., Bassyouni F. A., Rehim M. A. // Res. Chem. Intermed. - 2012. – Vol. 38. – P. 2523–2545. 65

9. Bahrami K. Synthesis of 1,2-disubstituted benzimidazoles, 2- substituted benzimidazoles and 2-substituted benzothiazoles in SDS micelles / Bahrami K., Khodaei M. M., Nejati A. // Green. Chem. – 2010. – Vol. 12. – P. 1237-1241. 10. Raghavendra G. M. One-pot tandem approach for the synthesis of benzimidazoles and benzothiazoles from alcohols / Raghavendra G. M., Ramesha A. B., Revanna C. N., Nandeesh K. N., Mantelingu K., Rangappa K. S. // Tetrahedron Lett. – 2011. – Vol. 52. - №43. – P. 5571–5574. 11. Nishioka H. Novel Synthesis of Benzoxazoles from o-Nitrophenols and Amines / Nishioka H., Ohmori Y., Iba Y., Tsuda E., Harayama T. // Heterocycles. – 2004. – Vol.64. – P. 193-198. 12. Pina J. Triphenylamine–Benzimidazole Derivatives: Synthesis, Excited-State Characterization, and DFT Studies / Pina J., Seixas de Melo J. S., Batista R. M. F., Costa S. P. G., Raposo M. M. M. // J. Org. Chem. – 2013. – Vol. 78. – P. 11389–11395. 13. Hao L. Au catalyzed synthesis of benzimidazoles from 2- nitroanilines and CO2/H2 / Hao L., Zhao Y., Yu B., Zhang H., Xu H., Liu Z. // Green Chem. – 2014. – Vol. 16. - № 6. – P. 3039. 14. Li G. Iron-catalyzed one-pot synthesis of benzimidazoles from 2- nitroanilines and benzylic alcohols / Li G., Wang J., Yuan B., Zhang D., Lin Z., Li P., Huang H. // Tetrahedron Lett. – 2013. - Vol. 54. - № 50. – P. 6934–6936. 15. Hornberger K. R. A mild, one-pot synthesis of disubstituted benzimidazoles from 2-nitroanilines / Hornberger K. R., Adjabeng G. M., Dickson H. D., Davis-Ward R. G. // Tetrahedron Lett. – 2006. – Vol. 47. - № 30. – P. 5359–5361. 16. Kim J. Indium-mediated one-pot benzimidazole synthesis from 2- nitroanilines or 1, 2-dinitroarenes with orthoesters / Kim J., Kim J., Lee H., Lee B. M., Kim B. H. // Tetrahedron Lett. – 2011. – Vol. 67. - № 41. – P. 8027–8033. 17. Kim Y. Copper-Catalyzed, One-Pot, Three-Component Synthesis of Benzimidazoles by Condensation and C–N Bond Formation / Kim Y., Kumar M. 66

R., Park N., Heo Y., Lee S. // J. Org. Chem. – 2011. – Vol. 76. - № 23. – P. 9577– 9583. 18. Roy P. One-pot sequential synthesis of 1, 2-disubstituted benzimidazoles under metal-free conditions / Roy P., Pramanik A. // Tetrahedron Letters. – 2013. – Vol. 54. – P. 5243–5245. 19. Jin H. Copper-Catalyzed One-Pot Synthesis of Substituted Benzimidazoles / Jin H., Xu X., Gao J., Zhong J., Wang Y. // Adv. Synth. Catal. – 2010. – Vol. 352. - № 2-3. – P. 347–350. 20. Tran L.Q. Copper-Catalyzed Domino Three-Component Approach for the Assembly of 2-Aminated Benzimidazoles and Quinazolines / Tran L.Q., Li J., Neuville L. // J. Org. Chem. – 2015. – Vol. 80. - № 12. – P. 6102–6108. 21. Brasche G. C-H Functionalization/C-N Bond Formation: Copper- Catalyzed Synthesis of Benzimidazoles from Amidines / Brasche G., Buchwald S. L. // Angew. Chem. Int. Ed. Angew. Chem. Int. Ed. – 2008. – Vol. 47. - № 10. – P. 1932–1934. 22. Travins J. M. 1-(3-Aryloxyaryl)benzimidazole sulfones are liver X receptor agonists / Travins J. M., Bernotas R. C., Kaufman D. H., Quinet E., Nambi P., Feingold I., Wrobel J. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2010. – Vol. 20. – P. 526–530. 23. Shen M. Iron (II) Bromide-Catalyzed Synthesis of Benzimidazoles from Aryl Azides / Shen M., Driver T. G. // Org. Lett. – 2008. – Vol. 10. - № 15. – P. 3367–3370. 24. Hirano K. Copper-Catalyzed Synthesis of 2-Unsubstituted, N- Substituted Benzimidazoles / Hirano K., Biju A. T., Glorius F. // J. Org. Chem. – 2009. – Vol. 74. - № 24. – P. 9570–9572. 25. Ulk¨u Yılmaz¨. Synthesis, microwave-promoted catalytic activity in Suzuki–Miyaura cross-coupling reactions and antimicrobial properties of novel benzimidazole salts bearing trimethylsilyl group / Ulk¨u Yılmaz¨, Hasan Kuc¨¸ukbay¨, Nihat S¸ ireci, Mehmet Akkurt , Selami Gunal¨, Rıza Durmaz and M. Nawaz Tahir. // Appl. Organometal. Chem. - 2011. – Vol. 25. – P. 366–373. 67

26. Burley G.A. Cu-Catalyzed N-Alkynylation of Imidazoles, Benzimidazoles, Indazoles, and Pyrazoles Using PEG as Solvent Medium / Burley G. A., Davies D. L., Griffith G. A., Lee M., Singh K. // J. Org. Chem. – 2010. – Vol. 75 . - № 3. – P. 980-983. 27. Carvalho L. C. R. Developments Towards Regioselective Synthesis of 1, 2-Disubstituted Benzimidazoles / Carvalho L. C. R., Fernandes E., Marques M. M. B. // Eur. J. Chem. – 2011. – Vol. 17. - № 45. – P. 12544–12555. 28. Begunov R. S. Co-synthesis of 1-(3-aminopyridin-2-yl)-1H- benzimidazole and 3-(2-aminophenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine / Begunov R. S., Shebunina T. V., Buzina V. A., Fakhrutdinov A. N., Shashkov A. S. // Russ. Chem. Bull. – 2016. – Vol. 65. - № 3. – P. 822–825. 29. Gupta S.K. Synthesis and Biological Evaluation Of Some 2- Substituted Derivatives Of Benzimidazoles / Gupta S.K., Pancholi S.S., Gupta M.K., Dilip Agrawal, Khinchi M.P. // J. Pharm. Sci. & Res. – 2010. - Vol. 2. - № 4. – P. 228-231. 30. Ansari K. F. Synthesis, physicochemical properties and antimicrobial activity of some new benzimidazole derivatives / Ansari K. F., Lal C. // Eur. J. Med. Chem. – 2009. – Vol. 44. - № 10. – P. 4028–4033. 31. Walia R. Benzimidazole derivatives / Walia R., Hedaitullah Md., Syeda Farha Naaz, Khalid Iqbal Lamba HS. // IJRPC. - 2011. - Vol. 1. - № 3. 32. Lan P. An efficient method to access 2-substituted benzimidazoles under solvent-free conditions / Lan P., Romero F. A., Malcolm T. S., Stevens B. D., Wodka D., Makara G. M. // Tetrahedron Lett. – 2008. – Vol. 49. - № 12. – P. 1910–1914. 33. Srivastava S. Synthesis and Analgesic Activity of Novel Derivatives of 1,2-Substituted Benzimidazoles / Srivastava S., Pandeya S. N., Meena K. Yadav, Singh B. K. // J. Org. Chem. - 2013. – P. 1–6. 34. Singh J. Benzimidazole: Heterocyclic Nucleus / Singh J., Goyal A., Dharam Pal Pathak // Indian J. Pharm. Educ. Res. – 2006. – Vol. 40. - № 3. 68

35. Jørn H. Hansen. Catalytic Intermolecular Functionalization of Benzimidazoles, Chemistry and Applications of Benzimidazole and its Derivatives / Jørn H. Hansen, Richard Fjellaksel // Licensee IntechOpen. – 2019. 36. Klapötke T. M. Energetic Derivatives of 2-Nitrimino-5, 6-dinitro- benzimidazole / Klapötke T. M., Preimesser A., Stierstorfer J. // Propellants Explos. Pyrotech. - 2010. – Vol. 35. – P. 1 – 7. 37. Begunov R. S. Reaction of substituted pyrido[1,2-a] benzimidazoles with electrophilic agents / Begunov R. S., Sokolov A. A., Belova V. O., Fakhrutdinov A. N., Shashkov A. S., Fedyanin I. V. // Tetrahedron Lett. – 2015. – Vol. 56. - № 42. – P. 5701–5704. 38. Newsome, J. J. Benzimidazole- and benzothiazole-quinones: excellent substrates for NAD(P)H: quinone oxidoreductase 1 / Newsome J.J., Colucci M.A., Hassani M., Beall H.D., Moody C. J.// Org. Biomol. Chem. – 2007. – Vol. 5. – P. 3665–3673. 39. Fahey K. The influence of the aziridinyl substituent of benzimidazoles and benzimidazolequinones on toxicity towards normal and Fanconi anaemia cells / Fahey K., O’Donovan L., Carr M., Carty M. P., Aldabbagh F. // Eur. J. Med. Chem. - 2010. – Vol. 45. - № 5. – P. 1873–1879. 40. Sabiha Rashida. Selective Nitrations of 2-(1'-Phenylpyrazol-4'-yl) Benzimidazoles / Sabiha Rashida and Misbahul Ain Khanb // Pak. J. Sci. Ind. Res. – 2009. – Vol. 52. - № 6. – P. 289-292. 41. LaBarbera D. V. Synthesis of imidazo[1,5,4-de]quinoxalin-9-ones, benzimidazole analogues of pyrroloiminoquinone marine natural products / LaBarbera D. V., Skibo E. B. // Bioorg. Med. Chem. – 2005. – Vol. 13. - № 2. – P. 387–395. 42. De la Fuente T. Benzimidazole Derivatives as New Serotonin 5-HT6 Receptor Antagonists. Molecular Mechanisms of Receptor Inactivation / De la Fuente T., Martın ́ -Fontecha M., Sallander J., Benhamú B., Campillo M., Medina R. A., et al. // J. Med. Chem. – 2010. – Vol. 53. - № 3. – P. 1357–1369. 69

43. Xu H.-S. Constructing Crystalline Covalent Organic Frameworks from Chiral Building Blocks / Xu H.-S., Ding S.-Y., An W.-K., Wu H., Wang W. // J. Am. Chem. Soc. – 2016. – Vol. 138. - № 36. – P. 11489–11492. 44. Carpenter A. J. Novel benzimidazole-based MCH R1 antagonists / Carpenter A. J., Al-Barazanji K. A., Barvian K. K., Bishop M. J., Britt C. S., Cooper J. P., et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2006. – Vol. 16. - № 19. – P. 4994–5000. 45. Alamgir M. Synthesis, Reactivity and Biological Activity of Benzimidazoles / Alamgir M., Black D.S.C., Kumar N. (n.d.) // Bioactive Heterocycles III. – 2007. - P. 87–118. 46. Singh N. Benzimidazole: A short review of their antimicrobial activities / Singh N., Pandurangan A., Rana K., Anand P., Ahmad A., Tiwari A.K. // International Current Pharmaceutical Journal. – 2012. - Vol. 1. - № 5. – P. 119127. 47. Misbah ur Rehman. Base derivatives of Benzimidazole: Synthesis & Antimicrobial properties / Misbah ur Rehman, Muhammad Imran, Muhammad Arif , Muhammad Farooq // A Short Review. World Applied Programming. – Vol. 3. - № 12. – 2013. - P. 560. 48. Sandler S. R. Organic Functional Group Preparation / Sandler S. R., Karo W. // Academic Press, New York. - 2005. - V. 11. - P. 442. Зинченко 49. В.А. Химическая защита растений: средства, технология и экологическая безопасность // – М.: Колос С. - 2005. – С. 232. Методика измерений остаточных количеств Тиабендазола в 50. семенах и масле рапса методом высокоэффективной жидкостной хроматографии / под ред. И.А. Цибульской и др. - 2011. - МУК – 4.1.286411. 51. Panda S. Synthetic Approaches to 2-Arylbenzimidazoles: A Review / Panda S., Malik R., Jain C. S. // Current Organic Chemistry. –2012. - Vol. 16. - № 16. - P. 1905–1919. 70

52. Гуторов С.Л. Новые лекарства в лечении метастатического рака почки / Гуторов С.Л., Борисова Е.И., Танделова А.Р // Эффективная фармакотерапия: онкология, гематология и радиология. - 2012. - № 3. - С. 3841. 53. Лазебник Л.Б. Эффективность пантопразола в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / Лазебник Л.Б., Васильев Ю.В. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2007. – № 2. – С. 1– 3. 54. Safaei-Ghomi J., Fadaeian M., Hatami A. // Turk. J. Chem. - 2009. - V. 31. - P. 89–95. 55. Lin S.-Y. Microwave-assisted one step high-throughput synthesis of benzimidazoles / Lin S.-Y., Isome Y., Stewart E., Liu J.-F., Yohannes D., Yu L.// Tetrahedron Lett. – 2006. - Vol. 47. - № 17. – P. 2883–2886. 56. Никитин Е.А. Бендамустин: новый взгляд на лечение хронического лимфоцитарного лейкоза // Онкогематология. - 2010. - № 3. - С. 46-51. 57. Зарубина И.В. Экспериментальное обоснование применения производных бензимидазола в качестве противоастенических средств после черепно-мозговой травмы / Зарубина И.В., Нурманбетова Ф.Н., Шабанов П.Д. // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2005. – Т.68. - № 3. – С. 46-49. 58. Patent US 6,696,437 B1 Feb. 24, 2004. 59. Sondhi S.M. Solvent-Free Synthesis, Antiinflammatory and Anticancer Activity Evaluation of Tricyclic and Tetracyclic Benzimidazole Derivatives / Sondhi S. M., Rani R., Singh J., Roy P., Agrawal S. K., Saxena A. K.// ChemInform. – 2010. – Vol. 41. - № 35. 60. Saha P. Cobalt-catalyzed intramolecular C–N and C–O cross- coupling reactions: synthesis of benzimidazoles and benzoxazoles / Saha P., Ali M. A., Ghosh P., Punniyamurthy T. // Org. Biomol. Chem. – 2010. – Vol. 8. - № 24. – P. 5692. 71

61. Hadole C.D. Concise on Some Biologically Important 2-Substituted Benzimidazole Derivatives / Hadole C.D., Rajput J.D., Bendre R.S. // Org. Chem. Curr. Res. – 2018. - Vol. 7. - № 3. – P. 1-9. 62. Brahmachari G. Magnetically separable MnFe2O4 nano-material: an efficient and reusable heterogeneous catalyst for the synthesis of 2-substituted benzimidazoles and the extended synthesis of quinoxalines at room temperature under aerobic conditions / Brahmachari G., Laskar S., Barik P. // RSC Advances. – 2013. – Vol. 3. - № 34. – P. 14245. 63. Hamaguchi W. Design and synthesis of novel benzimidazole derivatives as phosphodiesterase 10A inhibitors with reduced CYP1A2 inhibition // Bioorg. Med. Chem. – 2013. – Vol.21. – P. 7612–7623. 64. Hernández-Luis F. Synthesis and biological activity of 2- (trifluoromethyl)-1H-benzimidazole derivatives against some protozoa and Trichinella spiralis / Hernández-Luis F., Hernández-Campos A., Castillo R., Navarrete-Vázquez G., Soria-Arteche O., Hernández-Hernández M., Yépez-Mulia L.// Eur. J. Med. Chem. – 2010. – Vol. 45. - № 7. – P. 3135–3141. 65. Yeong K. Y. Antituberculosis agents bearing the 1,2-disubstituted benzimidazole scaffold / Yeong K. Y., Ang C. W., Ali M. A., Osman H., Tan S. C. // Med. Chem. Res. - 2017. – Vol. 26. – P. 770. 66. Patle S.K. Synthesis and evaluation of 2,4,6-trisubstituted pyrimidine derivatives as novel antileishmanial agents / Patle S.K., Kawathekar N., Zaveri M., Kamaria P. // Med. Chem. Res. – 2013. – Vol. 22. – P. 1756. 67. Sasmal P. K. Discovery of novel, orally available benzimidazoles as melanin concentrating hormone receptor 1 (MCHR1) antagonists / Sasmal P. K., Sasmal S., Rao P. T., Venkatesham B., Roshaiah M., Abbineni C., et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2010. – Vol. 20. – P. 5443. 68. Travins J. M. 1-(3-Aryloxyaryl)benzimidazole sulfones are liver X receptor agonists / Travins J.M., Bernotas R. C., Kaufman D.H., Quinet E., Nambi P., Feingold I., et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2010. – Vol. 20. – P. 526. 72

69. Ding K. Aryl-substituted aminobenzimidazoles targeting the hepatitis C virus internal ribosome entry site / Ding K., Wang A., Boerneke M. A., Dibrov S. M., Hermann T. // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2014. - Vol. 24. – P. 3113. 70. Palmer B. D. Structure-Activity Relationships for 5-Substituted 1- Phenylbenzimidazoles as Selective Inhibitors of the Platelet-Derived Growth Factor Receptor / Palmer B. D., Kraker A. J., Hartl B. G., Panopoulos A. D., Panek R. L., Batley B. L., et al. // J. Med. Chem. – 1999. – Vol. 42. – P. 2373. 71. Solanki S. Benzimidazole Inhibitors Induce a DFG-Out Conformation of Never in Mitosis Gene A-Related Kinase 2 (Nek2) without Binding to the Back Pocket and Reveal a Nonlinear Structure-Activity Relationship / Solanki S., Innocenti P., Mas-Droux C., Boxall K., Barillari C., van Montfort R. L. M. et al. // J. Med. Chem. – 2011. – Vol. 54. – P. 1626. 73

Рецензии:

Авторизуйтесь, чтобы добавить рецензию

Рецензия от Александр Федоров

Работа посвящена решению одной из важных задач органической химии и смежных с ней фармацевтической и медицинской химии - разработке молекулярного дизайна и созданию эффективных способов синтеза новых биологически активных веществ широкого спектра действия. В качестве таковых многие исследователи рассматривают различные производные бензимидазола. В связи с этим тему работы следует признать актуа...

больше 3 лет назад

Рецензия от Соколов

Работа Ёлкиной Н.А. изложена на 73 страницах печатного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и списка использованной литературы, включающего 71 источник. Во введении показана актуальность рассматриваемой темы, сформулирована главная цель работы. В лит. обзоре рассмотрены достижения в синтезе и функционализации ...

больше 3 лет назад

Отзывы:

Авторизуйтесь, чтобы оставить отзыв

Матвей Кириллов

Качественно выполненная работа.

Никита Башков

Заявленная тема соответствует актуальным вопросам в области химии, является полностью раскрытой автором и не нуждается в дальнейшей корректировки ввиду глубины исследования

Лия Лобанова

Отличная работа! Синтезированы новые производные бензимидазолов, исследования которых откроют новые горизонты в органической химии.

Александра Вотина

Работа Натальи имеет научную значимость и новизну, так как ей были синтезированы новые, еще не описанные производные бензимидазолов, которые могут обладать различными видами биологической активности. Удачи автору в дальнейших исследованиях!

4.5

Алла Александрова

Хорошее владение литературой по данной теме и высокий уровень постановки синтеза позволили получить интересные и перспективные результаты.

46.34

Дарья Богданова

Работа достойна самой высокой оценки. Синтезированные Натальей соединения позволили расширить ряд производных бензимидазола, а также функционализировать уже имеющиеся структуры с помощью фармакофорных заместителей. Проведенные исследования свойств полученных веществ станут крайне полезными для будущего поколения.

1.5

Арсений Львов

Очень интересные исследования, достойные публикации в высокорейтинговом журнале

29.26

Татьяна Карташова

Представленная работа очень интересна и сложна с практической точки зрения. Разработанные Вами способы синтеза очень актуальны в современном мире.

Иванов

Изложение данной работы свидетельствует о своевременной постановке задачи исследования и правильно выбранной стратегии для ее решения. Работа построена традиционно, она содержит все необходимые главы,полностью отражающие ее содержание: введение, литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальную часть, список литературы, выводы. Строение всех синтезированных соединений корректно доказано с использованием современных спектральных методов и не вызывает сомнений. Хорошее исследование!

Александр Федоров

Хорошая исследовательская работа. Большое количество экспериментального материала, который хорошо анализируется

10.5

Соколов

Чувствуется, что автор свободно владеет теоретическими основами проведенного исследования и ориентируется в анализируемом материале. Работа выполнена на современном научном уровне. Использованы актуальные инструментальные методы установления структуры соединений. Впечатление от работы - положительное.

0.5

Дмитрий Ботин

Потрясающая работа! Это крайне перспективное направление. Желаю успехов автору в его научной деятельности.