Синтез гомотриптаминов

Павлов А.А.

Синтез гомотриптаминов

44.03.01 Педагогическое образование

Народное образование. Педагогика

Дипломы

Вуз: Белгородский государственный университет - национальный исследовательский университет (НИУ «БелГУ»)

ID: 5c1a68147966e104f6f85884

UUID: 5273fbf0-e5d3-0136-02cc-525400005860

Язык: Русский

Опубликовано: почти 6 лет назад

Просмотры: 14

Павлов А.А.

Источник: Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

Комментировать 0

Рецензировать 0

Скачать - 956,1 КБ

Поделиться работой

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ «БЕЛГОРОДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» ( Н И У « Б е л Г У » ) ИНСТИТУТ ИНЖЕНЕРНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ И ЕСТЕСТВЕННЫХ НАУК КАФЕДРА ОБЩЕЙ ХИМИИ СИНТЕЗ ГОМОТРИПТАМИНОВ Выпускная квалификационная работа обучающегося по направлению подготовки 04.03.01 Химия очной формы обучения группы 07001417 Павлова Александра Алексеевича Научный руководитель к.х.н., доцент Симаков С.В.

3 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ .............................................................................................................. 3 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР .................................................................................. 6 2 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ .................................................................. 29 2.1 Синтез фталимида ........................................................................................ 29 2.2 Синтез фталимида калия ............................................................................. 29 2.3 Получение 1-хлор-4-бромбутана ................................................................ 30 2.3.1 Синтез 1-хлор-4-бромбутана из ТГФ................................................... 30 2.3.2 Синтез 1-хлор-4-бромбутана из хлорбутилового спирта .................. 31 2.4 Синтез 4-хлорбутилфталимида................................................................... 33 2.5 Синтез 4-йодбутилфталимида .................................................................... 33 2.6 Синтез этилового эфира α-ацетил-ε-фталимидокапроновой кислоты ... 34 2.6.1 Получение абсолютного этилового спирта ......................................... 34 2.6.2 Синтез этилового эфира α-ацетил-ε-фталимидокапроновой кислоты ........................................................................................................................... 35 2.7 Синтез фенилгидразона этилового эфира α-ацетил-εфталимидокапроновой кислоты ....................................................................... 35 2.8 Синтез этилового эфира 3-(3-фталимидопропил)индол-2-карбоновой кислоты................................................................................................................ 36 2.9 Синтез 3-(3-фталимидопропил)индол-2-карбоновой кислоты ............... 36 2.10 Синтез 3-(3-фталимидопропил)индола................................................... 37 2.11 Синтез 3-аминопропилиндола (гомотриптамина) .................................. 38 3 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ..................................................................... 39 ВЫВОДЫ ............................................................................................................... 44 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ ............................................. 45 ВВЕДЕНИЕ Среди соединений, содержащих индольный фрагмент, одними из самых интересных считаются триптамины (индол-2-илэтанамины) из-за наличия в молекуле последних фармакофорной этиламиновой группы.

4 Производные триптамина, замещеные в индольном кольце, по метиленовым протонам этильной группы, а также по атомам азота пиррольного фрагмента и аминогруппы боковой цепи нашли применение в качестве лекарственных препаратов. Например, индопан (или альфаметилтриптамин), являясь ингибитором моноаминооксидазы, применяется при лечении депрессивных расстройств [1]. Мебгидролин оказывает противоаллергическое, противозудное и слабое седативное действие, серотонин – биогенный амин, обладающий разнообразными физиологическими свойствами, он характеризуется способностью вызывать сокращение гладкой мускулатуры, сужает кровеносные сосуды, а также может повышать количество тромбоцитов в крови [2]. Менее изученными соединениями, по сравнению с триптаминами, являются гомотриптамины – вещества, в которых в указанной выше фармакофорной группе имеется дополнительная метиленовая группа СH2. Эти производные пока ещё мало изучены, однако даже в относительно небольшом ряду известных соединений найдены вещества, проявляющие высокую биологическую активность. Поэтому разработка методов получения производных гомотриптаминов, содержащих разнообразные заместители, является актуальной. Усовершенствование уже существующих синтезов также остаётся актуальной задачей, так как многие из предложенных методик содержат стадии, реализация которых осложнена высокой стоимостью используемых реагентов, а конечные продукты зачастую получаются с низким выходом, Предметом исследования является изучение методов синтеза гомотриптамина. Цель настоящей перспективного и работы заключается воспроизводимого пути в синтеза поиске наиболее гомотриптамина, исключающего дорогие реактивы и сложные условия выполнения, а также наработка полученного продукта в количестве, достаточном для синтеза производных гомотриптамина и биологических испытаний последних.

5 Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи: - выбрать на основе анализа имеющихся литературных данных наиболее оптимальный способ синтеза гомотриптамина; - осуществить синтез всех исходных соединений и целевого продукта в достаточном количестве.

6 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР Существующие методы синтеза гомотриптаминов можно разделить на несколько групп: - синтез гомотриптамина, исходящий из готового индольного фрагмента с химической модификацией третьего положения индола. - синтез гомотриптамина через образование индольного фрагмента в ходе реакции с уже готовой пропиламинной группой. Первая группа методов подразумевает, как правило, большее число стадий, при этом выход реакции зависит от длины алифатического хвоста: чем он больше, тем меньше выход продукта. Вторая группа методов позволяет сократить число стадий, но возможны случаи, в результате которых приходится удалять нежелательные заместители по индольному кольцу. Также зачастую методы могут сопровождаться протеканием реакций с участием экзотических либо труднодоступных веществ в качестве катализатора или реагента. Авторами [3] описан метод синтеза гомотриптаминов, представленный на рис. 1.1. O O OH O NH2 H2C 2 OH CDI N H 3 1 NH3 N H 4 N H NH2 LiAlH4 5 N H Рис. 1.1. Синтез гомотриптамина с использованием акриловой кислоты

7 Основным недостатком метода является высокая стоимость алюмогидрида лития и труднодоступность 1,1’ – карбонилдиимидазола (CDI), используемого в органическом синтезе для формирования амидной группы. Авторы работы [4] использовали арилгидразины (6a – 6m) с последующим превращением их в гомотриптамины (8a – 8m) взаимодействием с галогенкарбонильными соединениями (7a – 7b) в спирте, как показано на рис. 1.2. NH2 O R 2 1 N 6a-6m R R NH2 Cl 7a-7b H3C R OH 1 R 2 N 8a-8m R Рис. 1.2. Синтез замещённых гомотриптаминов из арилгидразидов По данному методу авторами [4] был получен ряд гомотриптаминов (8а - 8m), указанный в таблице 1.1. Таблица 1.1. Характеристика полученных гомотриптаминов № R R1 R2 Т кипения, оС Выход, % 8a Н Н Н 176 18 8b СН3 Н Н 215 33 8c 1-С3Н7 Н Н 178-180 48 8d С6Н5 Н Н 185-186 23 8e С6Н5СН2 Н Н 170 52 8f Н 7-СН3 Н 178-180 12 8g Н СН(СН3)СН2 Н 170-172 26 СН2 8h Н Н СН3 166-170 62 8i СН3 Н СН3 160-165 63

8 Продолжение таблицы 1.1. 8j С6Н5 Н СН3 180-185 20 8k С6Н5СН2 Н СН3 197-198 80 8l Н СН2СН2 СН3 155-158 52 8m Н СН2СН2 СН2 СН3 197-205 61 К достоинствам метода можно отнести легкодоступные реактивы и возможность получать большое количество производных в зависимости от взятых исходных веществ. Недостатком являются относительно маленькие выхода продуктов. Ниже на рис. 1.3. – рис 1.8. будут рассмотрены методы получения гомотриптаминов с использованием фталильной защиты аминогруппы и последующим её удалением. Так, авторами [5] был предложен способ получения гомотриптаминов с участием бис-1,3-(3-пропил-3’-индолил) мочевины (9), в реакции с фталевым ангидридом (10) дающей N-фтамидимогомотриптамин (11), действуя на который гидразином, получают гомотриптамин (5). O O N HN O NH O 10 O O N H NH NH 11 9 Рис. 1.3. Взаимодействие бис-1,3-(3-пропил-3’-индолил) мочевины с фталевым ангидридом

9 O NH2 N O H2N NH2 N H N H 5 11 Рис. 1.4. Снятие фталильной защиты с фталимидогомотриптамина К достоинствам метода можно отнести выход гомотриптамина (5), близкий к теоретическому, а также в использование доступных методов органического синтеза и реактивов. Claudia O. и соавторы [6] предложили метод синтеза гомотриптаминов, описанный на рис. 1.5. и рис. 1.6., основанный на тозильной защите гидроксигруппы в индол-3-пропаноле (14), полученному по реакции фенилгидразина гидрохлорида (12) с 3,4-дигидропираном (13) в N,Nдиметилацетамиде. полученного Тозильная промежуточного диметилформамиде (см. рис. 1.6.). защита продукта удаляется (15) с взаимодействием фталимидом (16) в

10 OH O 13 NH H Cl O NH2 12 H3C CH3 N 14 N H CH3 O OH O S O TsCl, (CH3)3N 14 CH2Cl2 N H N H CH3 15 O O O O N NH S O O 16 CH3 N H O DMF N H 11 15 Рис. 1.5. Синтез фталимидогомотриптамина с использованием тозильной защиты гидроксигруппы O NH2 N O H2N NH2 N H N H 11 5 Рис. 1.6. Снятие фталильной защиты с фталимидогомотриптамина. Вышеописанный синтез требует редких и дорогих реактивов, ввиду чего, становится мало реализуем в упрощенных синтетических лабораториях.

11 Более доступным вариантом вышеизложенного синтеза можно считать работу авторов [7]. Фталимидогомотриптамин (11) получается путём реакции индол-3-пропанола (14) с фтамимидом калия (17) в присутствии трифенилфосфина, тетрабромметана и N,N-диметилформамида. O O OH N - + NK O 17 14 N H O N H Ph3P, CBr4, DMF 11 NH2 NH2NH2 N H 5 Рис. 1.7. Синтез гомотриптамина с использованием фталимида калия Выход продукта (11) после перекристаллизации из этилацетата достигает 76% от теоретического значения, а дальнейшее восстановление гидразином до гомотриптамина (5) протекает практически количественно. Существует способ синтеза триптаминов с использованием этилового эфира α-ацетил-δ-фталимидовалериановой кислоты [8]. Вероятно, взяв соответствующее производное с удлинённым алкильным радикалом, данным способом возможно получить гомотриптамины (5) по следующей схеме:

12 O O N N O O O N H3C - H3C N O 19 O H3C Cl + O O N NH 20 18 O O N N O O O N H 21 1)H2O H+ O 2) to, -CO2 CH3 N H 11 NH2 H2N NH2 N H 5 Рис. 1.8. Синтез гомотриптамина с использованием α-ацетил-εфталимидокапроновой кислоты Michal S. и соавторами [9] разработан метод восстановления нитрильной группы до аминогруппы с использованием катализатора на основе йодида самария (II) SmI2, триметиламина (CH3)3N и воды (рис. 1.9.).

13 N NH2 SmI2, Et3N, H2O 22 N H 5 N H Рис. 1.9. Метод восстановления нитрилов с участием соли Sm2+ и микроволнового излучения Метод является очень воспроизводимым, позволяет получать широкий спектр аминов, восстанавливая до последних не только нитрилы индольной системы, но также и алифатических нитрилов, производных тиофена, циклоуглеводородов и т. д. [9]. Существует много способов формирования циано – производных соединений, которые, теоретически, далее можно восстановить в первичный амин вышеуказанным способом (см. рис. 1.9.). Авторами работы [10] предложен синтез индолилпропионатнитрила (22), исходя из индол-3-карбальдегида (23) (рис. 1.10.). N N O H2/Pd/C Piperidine 23 N H Et3N/MeOH microvawe 24 EtOH/THF N H 22 N H Рис. 1.10. Получение индолилпропионатнитрила с участием индол-3карбальдегида Примечательно то, что для восстановления предложенных авторами [10] соединений использовался гетерогенный катализатор Линдлара, мягко восстанавливающий активные центры молекулы без затрагивания нитрильной группы (см. рис. 1.10.). Mohammadpoor I. и соавторы [11] использовали индол (1) и акрилонитрил (25) для получения индолилпропионатнитрила (22), как указано на рис. 1.11.

14 N H2C N 25 N H N H 22 1 Рис. 1.11. Синтез индолилпропионатнитрила с использованием акрилонитрила Метод является удобным, так как в качестве исходного компонента можно взять незамещённый индол, что сокращает число стадий процесса. Предложенный авторами [12] путь синтеза индолилпропионатнитрила (22) начинается с получения соответствующего альдегида с превращением последнего в оксим. O O O CH3 NH2OH*HCl H2SO4, reflux 26 N H DIBAL-H, EtOH 27 N H 95% EtOH,AcONa N N OH Ac2O, pyridine NH2OH*HCl 95% EtOH,AcONa 28 N H CH2Cl2 22 N H Рис. 1.12. Синтез индолилпропионатнитрила на основе сложного эфира Метод осложняется использованием труднодоступных и дорогих реактивов (диизобутилалюминий гидрид (DIBAL-H), гидроксиламин гидрохлорид) (см. рис. 1.12.), а также использованием прекурсоров, оборот которых в Российской Федерации ограничен с установленными особыми мерами контроля (уксусный ангидрид, уксусная кислота).

15 Известен и описан индолилпропионатнитрила, вариант указанный получения на рис. кетопроизводных 1.13. Авторами [13] разработан метод с использованием цианоацетата калия (29). N O N 1 N H O - + 29 O K CH3SO2Cl N H 30 Рис. 1.13. Синтез 2-кето-3- индолилпропионатнитрила с использованием цианоацетата калия Модификацией этого метода можно считать работу авторов [14], использующих для получения соединения (30) циануксусную кислоту (31) и уксусный ангидрид, а также двухступенчатый синтез из хлорангидрида уксусной кислоты и цианида калия, как показано на рис. 1.14. N O Cyanoacetic acid 1 N H Ac2O, 85oC 30 d Cl, CO H2 ClC KCN N H iox an O Cl e 31 N H Рис. 1.14. Варианты одностадийного и двухстадийного синтезов 3-кето-3индолилпропионатнитрила

16 Метод позволяет получать кетопроизводные индолы с почти количественным выходом без использования высоких температур. Подобные реакции с использованием циануксусной кислоты характерны и для алкилиндолов. Johnny S. и соавторы [15] синтезировали ряд цианалкилиндолов с использованием циануксусной кислоты в уксусном ангидриде (рис. 1.15.). N O R R R N R 1 2 Cyanoacetic acid R Ac2O, 60-70oC 2 N R 1 33a-33g 32a-32g Рис. 1.15. Синтез замещенных 3-кето-3-индолилпропионатнитрила по индольному кольцу в первом, втором и пятом положениях Полученные данным способом соединения (33a-g) представлены в таблице 1.2. Таблица 1.2. Характеристика полученных гомотриптаминов № R R1 R2 Выход, % Литературный выход, % 33a Н Н Н 91 84 33b ОСН3 Н Н 91 Не приведён 33c Н Н СН3 90 81 33d H CH3 Н 90 Не приведён 33e H Н Ph 98 Не приведён 33f Н СН3 Ph 97 Не приведён 33g Н H In 90 Не приведён Присоединение по Михаэлю в синтезе N-алкилцианиндолов осуществили авторы [16], как показано на рис. 1.16.

17 N H3C CH3 Si CH3 H2C N 25 N H CH2Cl2 22 34 N H Рис. 1.16. Синтез индолилпропионатнитрила присоединением по Михаэлю Реакция протекает при температуре до 45 несомненным преимуществом при синтезе о С, что является предложенным способом термонеустойчивых цианопроизводных веществ. Нестандартным способом синтеза цианопроизводных с наращиванием цепи воспользовались авторы статьи [17]. N N OH O Ph3P=CH-CN + Cs+, Ir3+ DPPP, PhMe N H + N H N H 23 22 35 N H 24 (E,Z) Рис. 1.17. Реакция индолкарбинола с цианопроизводным трифенилфосфина Процесс осложняется образованием четырёх соединений, при этом все они могут быть восстановлены в гомотриптамин (5) (см. рис. 1.17.). Также используются редкие и труднодоступные реактивы, такие как 1,3бис(дифенилфосфино)пропан (DPPP), трифенилфосфинцианметин, а также цезиевые и иридиевые соли [17]. С очень высокими выходами, используя микроволновое изучение, Yuhei S. и соавторы [18] опубликовали свои результаты получения замещенных и незамещенных аминов. Для восстановления использовался гидразин и аммониевые соли (рис. 1.18.). амидов

18 O NH NH2 CH3 NH4Br, NH2-NH2 36 N H Microwave, 80oC 5 N H Рис. 1.18. Снятие ацетильной защиты в синтезе гомотриптамина с помощью гидразина и микроволнового излучения Данный способ синтеза не требует растворителя, проводится при низкой температуре всего в 80оС, что позволяет избежать разложения некоторых веществ. Гомотриптамин (5) по данному методу синтезируется с 81% выходом [18]. Широко используются методы получения гомотриптаминов, содержащих заместители в аминогруппе. Так, авторами [19] предложен следующий способ синтеза гомотриптаминов, состоящий из взаимодействия индола (1) с акролеином (37) с последующим кипячением в тетрагидрофуране в присутствии диметиламина (рис. 1.19.). CH3 N CH3 O H2C 37 N H (CH3)2NH, THF 38 1 N H Рис. 1.19. Синтез N-замещённого гомотриптамина с использованием акролеина К недостаткам можно отнести сложные условия проведения реакции с использованием производных имидазола, а также высокую токсичность используемого акролеина (37). Отказаться от использования акролеина (37) можно тогда, когда карбонильная структура уже достроена. Так, Szmuszkovicz J. предложил

19 способ синтеза производного диметилгомотриптамина с участием метилиндолилкетона (39) и формальдегида, представленный на рис. 1.20. Восстановление кетопроизводного диметилгомотриптамина (40) боргидридом натрия NaBH4 приводит к образованию спирта, обезвоживание которого позволяет внедрить заместители по кратной связи (рис. 1.21.) [20]. CH3 N O CH3 H H N H O CH3 O (CH3)2NH*HCl 40 39 N H Рис. 1.20. Синтез 3-кето-3-индолил-N,N-диметилпропанамина CH3 CH3 CH3 HO -H2O NaBH4 N H 40 N N N O CH3 CH3 CH3 N H 41 42 N H Рис. 1.21. Восстановление и последующая дегидратация 3-кето-3-индолилN,N-диметилпропанамина Гидроксибензотриазол (HOBT) и комплекс Вильсмейера-Хаака успешно применён Guan H. и соавторами [21] для синтеза 2-замещенного диметилгомотриптамина (рис. 1.22.). O CH3 OH CH3 N N CH3 3 HOBT, DMF 2) LiAlH4 O POCl3, DMF 1) (CH3)2NH N H CH3 38 N H 0oC 43 N H H Рис. 1.22. Синтез диметилгомотриптамина, и применение реакции Вильсмейера-Хаака в синтезе 2-замещённых диметилгомотриптаминов

20 Метод позволяет получать гомотриптамины, замещённые одновременно по азоту в фармакофорной пропиламинной группе и во втором положении индольного фрагмента. Синтез гомотриптаминов с участием реакции Манниха был опубликован автором [22]. Ряд карбонильных соединений (44a – 44e), подвергали реакции с формальдегидом и солянокислым раствором диметиламина (рис. 1.23.). R O 2 R O H 2 CH3 O N CH3 H (CH3)2NH*HCl N 44a-44d R N 1 45a-45d R 1 Рис. 1.23. Синтез диметилгомотриптаминов, замещённых по второму и третьему положениям фармакофорной группы При дальнейшем восстановлении диметиламино – производных гомотриптаминов (45a – 45d) боргидридом натрия кетогруппа восстанавливается до гидроксигруппы –ОН. R O 2 R HO CH3 N CH3 NaBH4 N R CH3 N CH3 45a-45d 2 N 1 46a-46d R 1 Рис. 1.24. Восстановление вышеописанных производных боргидридом натрия (см. рис. 1.23.) Метод отличается использованием легкодоступных реактивов, в том числе, относительно дешевого боргидрида натрия NaBH4 в качестве восстанавливающего агента. По данному методу автором [22] получен ряд гомотриптаминов (46a – 46d) с различными алкильными заместителями в 1 положении индольного кольца и в алифатическом хвосте, представленный в таблице 1.3.

21 Таблица 1.3. Характеристика полученных гомотриптаминов № R1 R2 46a СН3 Н 46b С2H5 Н 46c Н СН3 46d СН3 СН3 Интересны для рассмотрения и гомотриптамины, которые замещены не только по аминогруппе, но и по метиленовым группам в α, β – положениях относительно аминогруппы. Sreevani R. и соавторы [23] предложили способ 3- индолилпропанонгидразида (47) по следующей схеме, представленной на рис. 1.25. O O OH 3 O O NH2 NH EtOH EtOH N H CH3 H2SO4 26 N H NH2NH2, H2O 47 N H Рис. 1.25. Синтез 3-индолилпропанонгидразида Интерес данная работа представляет при дальнейшей конденсации продукта (47) с альдегидами и оксодиазолами в присутствии хлористого метилена с образованием соответствующих производных, обладающих противовоспалительной активностью [23]. Метилвинилкетон (48) использовал в своей работе автор [24], получая 1-замещённые гомотриптамины по схеме, изображённой на рис. 1.26.

22 OH O N CH3 CH3 CH3 H2C 48 O LiAlH4 NH2OH*HCl N H N H 1 N H 50 49 H2N CH3 LiAlH4 51 N H Рис. 1.26. Синтез 1-метил-3-индолилгомотриптамина Выход продукта составляет 27%. Интересен тот факт, что метилзамещённые индолы вступают в эту реакцию только в присутствии уксусной кислоты и уксусного ангидрида (рис. 1.27.). O CH3 H2C CH3 52 N H CH3 48 O CH3 AcOH, Ac2O 53 NH2OH*HCl N H OH N NH2OH*HCl CH3 54 N H H2N CH3 LiAlH4 CH3 CH3 55 N H Рис. 1.27. Синтез метилпроизводного 1-метил-3-индолилгомотриптамина При использовании смеси уксусной кислоты и ангидрида выход повышается до 84% [24].

23 Замещённые по индольному кольцу гомотриптамины мало изучены и описаны. В основном, к индольному фрагменту достраивают алкильные заместители, но в работе авторов [25] в структуру был введён фтор (рис. 1.28.). Br OH F ClCH2COCOCl, EtOH CBr4, PPh3 O NH 56 F H3C NH2 N CH3 N H 57 CH3 F N H 58 NH + N NH2 N NaN3 F H2/Pd/C 59 F N H 60 N H Рис. 1.28. Схема синтеза 5-фторгомотриптамина Эти же авторы [25] в рамках синтеза новых антидепрессантов предложили следующие схемы синтеза N-замещённых-5- фторгомотриптаминов, как показано на рис. 1.29 – 1.33. F NH Cl N OH Br(CH2)2Cl, N O DMSO K2CO3 61 3-aminopropyl-5-fluoroindole HN 63 62 O N Рис. 1.29. Синтез N-производного 5-фторгомотриптамина

24 O CH3 O CH3 O OH CH3 O BrCH2Cl, K2CO3 Cl NaN3 DMF F F 64 F 65 66 O CH3 + O NaN3 N N O NH O PPh3, THF DMF CH3 NH2 H2O F F 67 68 O CH3 NH O NH 3-Bromopropyl-5-fluoroindole DMSO F 69 F Рис. 1.30. Схема синтеза N-производного 5-фторгомотриптамина NH Cl OH NH O 3-aminopropyl-5fluoroindole Cl(CH2)2Cl N H 70 K2CO3 O F N H 71 N H 72 Рис. 1.31. Синтез N-производного 5-фторгомотриптамина

25 O CH3 O Cu, quinoline O OH CH3 Cl(CH2)2OH BBr3, CH2Cl2 PPh3 O O O HO 75 74 73 H N Cl Cl F O O PPh3 60 H2N H2/Pd/C Cl(CH2)2OH O O 77 76 H N NH O F 78 O Рис. 1.32. Схема синтеза N-производного 5-фторгомотриптамина NH Cl OH NH O 3-aminopropyl-5fluoroindole Cl(CH2)2Cl O F K2CO3 79 80 81 Рис. 1.33. Синтез N-производного 5-фторгомотриптамина Прочие галогены, помимо фтора, а также углеводородные заместители были успешно введены в индольный фрагмент авторами [26] с помощью акролеина и диметиламина (рис. 1.34.).

26 H3C N 1) CH2=CHCHO R N H CH3 R 2) NaBH(OAc)3 (CH3)2NH 82a-82j N H 83a-83j Рис. 1.34. Синтез N,N-диметилтриптаминов, замещённых по индольному кольцу Выход полученных соединений (83а-j) отображён в таблице 1.4. Таблица 1.4. Характеристика полученных производных диметилгомотриптаминов № R Выход, % 83a Н 29 83b 5-ОСН3 25 83c 5-OBn 35 83d 5-F 16 83e 5-CN 34 83f 4-Cl 34 83g 5-Cl 28 83h 6-Cl 30 83i 7-Cl 15 83j 5-Br 37 На основе гомотриптаминов также существуют оптически активные соединения, обладающие биологической активностью, так авторами [27] предложен следующий синтез D, L - гомотриптофана (89):

27 OH PBr3 O C2H5MgBr, H2O N H 84 1 N H O H3C CH3 O O O NH Br O PBr3 85 O N H H3C O O + Na O C HN CH3 N CH3 NaOH, H2O 86 H O CH3 H3C CH3 HO NH O O OH HN O O O OH to NaOH, H2O NaOH, H2O 87 N H 88 H2N N H O OH NaOH, H2O 89 N H Рис. 1.35. Схема синтеза (D, L)-гомотриптофана Вышеизложенный способ требует подготовки большого количества реактивов и оборудования для проведения эксперимента, включающие абсолютизированные вещества (спирт, эфир), окись этилена, металлический

28 натрий. Полученное вещество D, L-гомотриптофан (89) cуществует в двух оптически изомерных разделение рацемата. формах, что подразумевает дополнительное

29 2 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 2.1 Синтез фталимида В двухлитровую круглодонную колбу из термически прочного стекла (пирекс, дюран) помещают смесь из 500 г (3,4 мол.) фталевого ангидрида и 400 г (444 мл, 6,6 мол.) 28-30%-ного водного раствора аммиака. Колбу соединяют с холодильником c диаметром трубки не менее 1,0 см, после чего содержимое её нагревают на электроплитке до образования расплава. Вода из реакционной смеси испаряется в течение 1 часа, 2 часа необходимо на повышение температуры реакционной смеси до 300оС и на превращение смеси в однородный сплав. Во время подогрева колбу рекомендуется периодически встряхивать. По мере нагревания в воздушном холодильнике появляется небольшой возгон, который необходимо время от времени сталкивать вниз стеклянной палочкой во избежание закупоривания холодильника. Горячую реакционную смесь выливают в фарфоровый стакан, где ей дают охладиться и накрывают бумагой для предотвращения потерь от возгонки. После охлаждения аморфный фталимид извлекают из стакана. Фталимид плавится при 232-235оС и не требует дальнейшей очистки. Выход фталимида составляет 470-480 г (95 – 97%). 2.2 Синтез фталимида калия В двухлитровую круглодонную колбу, соединенную с обратным холодильником, помещают 80 г (0,54 мол.) фталимида и 1600 мл этанола. Смесь осторожно кипятят около 15 мин., пока не прекратится растворение фталимида. Горячий раствор сливают с осадка (как правило, это нерастворимые примеси в фталимиде) и приливают к водно-спиртовому раствору 30,5 г (0,54 мол.) гидроксида калия. Во время выпадения осадка фталимида калия массу интенсивно перемешивают и быстро охлаждают до комнатной температуры под струёй холодной воды. Раствор фильтруют под вакуумом с использованием водоструйного насоса. К спиртовому маточному

30 раствору прибавляют вторую навеску из 80 г фталимида и весь процесс повторяют сначала. Удобно сразу готовить едкое кали на две навески фталимида; для этого берут 61 г (1,06 мол.) гидроксида калия и осторожно растворяют в 150 мл воды, после чего в раствор вливают 250 мл этанола. На каждую из навесок фталимида берут ровно половину приготовленного раствора щёлочи. Весь выделенный фталимид калия соединяют вместе и промывают на фильтре 200 мл ацетона для удаления не вошедшего в реакцию фталимида. Полученный продукт бледно-зелёного цвета плавится с разложением при 300oC. Выход фталимида калия составляет 160-180 г (80 – 90 %). 2.3 Получение 1-хлор-4-бромбутана 2.3.1 Синтез 1-хлор-4-бромбутана из ТГФ В 400 мл воды растворяют 124 г бромида натрия (1,2 мол.) и 76 г хлорида натрия (1,3 мол.), добавляют к полученной смеси 72 г (1 мол.) ТГФ. К раствору осторожно приливают из капельной воронки 400 мл концентрированной серной кислоты, следя за тем, чтобы температура реакционной смеси не превышала 65оС во избежание вскипания ТГФ. Смесь нагревают на водяной бане в течение трёх часов, после оставляют при комнатной температуре на 12 часов и последовательно экстрагируют бензолом 3 раза по 80 мл. Промывают экстракт 5% щелочью для связывания не вступившей в реакцию кислоты, а затем слабым раствором гидросульфита либо сульфита натрия для связывания брома при пожелтении раствора. Раствор переносят в круглодонную колбу на 1000 мл и перегоняют под вакуумом, собирая фракцию в интервале от 65 до 100оС при 14 мм.рт.с. Промывают полученную фракцию 20% щелочью и разгоняют два основных продукта реакции: 1-хлор-4-бромбутан (Ткип.=174оС/760 мм.рт.с.) и 1,4дибромбутан (Ткип.=194оС/760 мм.рт.c.).

31 Полученный этим способом 1-хлор-4-бромбутан непосредственно вводят в следующую реакцию во избежание разложения с выделением большого количества HCl. Необходимо перед каждым применением 1-хлор4-бромбутана контролировать рН с помощью универсальной индикаторной бумаги. Выход 1-хлор-4-бромбутана составляет 44%. 2.3.2 Синтез 1-хлор-4-бромбутана из хлорбутилового спирта 2.3.2.1 Синтез хлорбутилового спирта В двухлитровую трёхгорлую колбу вносят 114 г (1,58 мол.) тетрагидрофурана, колбу снабжают обратным холодильником, погруженным в жидкость термометром и согнутой стеклянной трубкой для ввода газообразного хлористого водорода, которая доходит почти до дна колбы. Верхний конец обратного холодильника присоединяют к колбе Вюрца на 150 мл, которую охлаждают смесью льда и соли и которая служит для улавливания продуктов, увлекаемых хлористым водородом. Собирают установку для получения газообразной соляной кислоты. Для этого в 2-х литровую трёхгорлую колбу вносят 105,3 г (1,8 мол.) хлорида натрия, и 250 мл концентрированной соляной кислоты. Колбу – генератор соляной кислоты соединяют резиновыми тетрагидрофураном. Между шлангами двумя с колбами колбой, заполненной устанавливают склянку Дрекселя, выполняющую роль предохранителя во избежание выбрасывания жидкости из колбы. В капельную воронку загружают 300 мл (3,06 мол.) концентрированной серной кислоты. Тетрагидрофуран нагревают до температуры кипения (64 – 65оС), и через жидкость пропускают медленный ток хлористого водорода. По мере того, как протекает реакция, температура кипящей жидкости повышается вначале медленно, а затем более быстро, пока не превысит 100оС (примерно через 4 часа после нагревания). Приблизительно через 5 часов температура

32 становится практически постоянной в пределах 103,5 – 105,5оС, и реакцию прекращают. Светло – бурую жидкость охлаждают, переносят в колбу Клайзена емкостью 250 мл с дефлегматором длинною 20 см, и жидкость перегоняют в вакууме с водоструйным насосом. Вначале выделяется большое количество хлористого водорода, и только через некоторое время устанавливается нужное разрежение. На протяжении всей перегонки необходимо применять ловушку, охлаждаемую до -15оС смесью льда и соли для улавливания тетрагидрофурана. После небольшого головного погона главную фракцию собирают в пределах 80 – 90оС. Вес этой фракции составляет 95-100 г, при этом в колбе остаётся около 5-10 г. высококипящего остатка. Вторичное фракционирование даёт 93-98 г. (54-57%) чистого тетраметиленхлоргидрина, кипящего при температуре 81-82оС. 2.3.2.2 Синтез 1-хлор-4-бромбутана из хлорбутилового спирта В литровую коническую колбу, расположенную в бане со льдом, вносят 90 г (0,52 мол.) тетраметиленхлоргидрина, полученного вышезложенным способом. Установку ставят на магнитную мешалку и вносят 15 мл пиридина и 22 мл трёхбромистого фосфора PBr3. Перемешивание при 0оС продолжают в течение часа, а затем удаляют ледяную баню и ведут перемешивание при комнатной температуре в течение 3-х часов. После перемешивания раствор разбавляют водой со льдом, и органическую фазу экстрагируют бензолом или эфиром 3 раза по 120-150 мл. Полученный органический слой промывают водой для удаления всех неорганических примесей, затем 2н соляной кислотой и в конце еще раз промывают водой. После отгона растворителей остаток перегоняют. Для получения продукта высокой степени очистки, дистилляцию повторяют 2 раза. Выход 1-хлор-4-бромбутана составляет 44%.

33 2.4 Синтез 4-хлорбутилфталимида В конической колбе объемом 500 мл к раствору 85,75 г (0,5 мол.) 1хлор-4-бромбутана в 200-250 мл ацетона при кипении прибавляют в течение 15 минут навеску 46,25 г (0,25 мол.) фталимида калия. Колбу с раствором ставят на магнитную мешалку и перемешивают 8 часов при кипении. После охлаждения отфильтровывают выпавший неорганический осадок, преимущественно состоящий из хлорида калия KCl и бромида калия KBr, соответственно. Осадок промывают на фильтре 100-250 мл ацетона для переноса всех органических веществ в раствор. Из маточника сначала отгоняют ацетон (T кип.=56,1°С), а затем собирают вакуумную дистилляционную установку и отгоняют при 10-30 мм.рт.с. избыток не вошедшего в реакцию 1-хлор-4-бромбутана в интервале температур 110130°С. Расплав 4-хлорбутилфталимида с осторожностью тонкими струйками во избежание вскипания раствора вливают в 100 мл метанола. Стакан вносят под струю холодной воды, наблюдают постепенное выпадение белого осадка. Выпавший после охлаждения осадок отфильтровывают на водоструйном насосе, промывают на фильтре 50 мл метанола и высушивают при комнатной температуре в течение двух суток. 4-хлорбутилфталимид получается в виде порошка белого цвета, слегка желтеющего при стоянии. Выход 4-хлорбутилфталимида составляет 46-50 г (88-89%). 2.5 Синтез 4-йодбутилфталимида В конической колбе на 1 л к раствору 46,48 г (0,28 мол.) йодида калия KI в 200 мл ацетона прибавляют 35,63 г (0,15 мол.) 4-хлорбутилфталимида. Смесь ставят на магнитную мешалку, нагревают до кипения и перемешивают в этих условиях 2 часа. После охлаждения отфильтровывают выпавший осадок 4-йодбутилфталимида, промывают на фильтре водой для удаления остатков хлорида калия KCl, высушивают. От маточника отгоняют ацетон (T

34 кип.=56,1°С), остаток выливают в 500 мл дистиллированной воды и интенсивно перемешивают. Полученный осадок фильтруют с помощью водоструйного насоса. Оба осадка соединяют и перекристаллизовывают из изопропилового спирта. После высушивания получают 4-йодбутилфталимид в виде порошка белого цвета, слегка желтеющего при стоянии. Выход 4-йодбутилфталимида составляет 42 г (89%). 2.6 Синтез этилового эфира α-ацетил-ε-фталимидокапроновой кислоты 2.6.1 Получение абсолютного этилового спирта В коническую колбу объёмом 2 л заливают 500 мл 96% этилового спирта. Негашеную известь (оксид кальция CaO) засыпают так, чтобы слой извести покрывал спирт полностью. Колбу закрывают резиновой пробкой, интенсивно встряхивают в течение 7-10 минут и оставляют в таком состоянии на 48 часов. По истечении этого времени собирают установку для дистилляции и перегоняют спирт в колбу-приёмник, предохраняемую от атмосферной влаги с помощью хлоркальциевой трубки. В полученный сухой спирт вносят 20 г мелко нарезанного и очищенного от пероксидной плёнки металлического натрия. Полученную смесь встряхивают до прекращения выделения пузырьков газа. Раствор, содержащий спирт и полученный этилат натрия перегоняют при атмосферном давлении в колбу-приёмник, предохраняемую от атмосферной влаги с помощью хлоркальциевой трубки. Полученный абсолютный спирт немедленно используют в необходимых реакциях. Допускается использование абсолютного спирта с содержанием 1,0-1,5% воды.

35 2.6.2 Синтез этилового эфира α-ацетил-ε-фталимидокапроновой кислоты 2.7 Синтез фенилгидразона этилового эфира α-ацетил-ε-

36 2.8 Синтез этилового эфира 3-(3-фталимидопропил)индол-2-карбоновой кислоты 2.9 Синтез 3-(3-фталимидопропил)индол-2-карбоновой кислоты

37 2.10 Синтез 3-(3-фталимидопропил)индола

38 2.11 Синтез 3-аминопропилиндола (гомотриптамина)

39 3 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ Для специфических условий нашей лаборатории органического синтеза, из всех описанных в литературных источниках методов синтеза гомотриптаминов, нам не подошел ни один из них. В литературе известен и описан метод синтеза триптаминов с использованием реакции ДжаппаКлингемана [8] (рис 3.1.). O O N O N O + - NH2 Cl N O H3C N O H3C NaNO2, HCl O H3C 91 O 0-5oC O 90 19 N 92 O O N N O 1)H2O H+ O HCl/EtOH H3C O O N H N NH NH 2) to, -CO2 O O CH3 92 93 NH2 O N O N H 94 H2N NH2 95 N H Рис 3.1. Синтез триптамина с использованием реакции Джаппа-Клингемана

40 Вышеизложенный синтез (см. рис. 3.1.) включает большое число стадий, тем не менее, все реактивы, необходимые для проведения синтеза, являются легкодоступными и недорогими. Нами было сделано предположение о том, что, взяв соответствующий фенилгидразон (20) с дополнительной метиленовой группой CH2, этим же методом удастся получить и гомотриптамин по следующей схеме, представленной на рис. 3.2. - рис 3.4. Рис 3.2. Синтез и алкилирование фталимида калия (18) Рис 3.3. Синтез эфира и его сочетание с фенилдиазоний хлоридом

41 Рис. 3.4. Образование индольного цикла с последующим получением гомотриптамина (5) Таким образом, схема получения целевого соедининия гомотриптамина (5) представляется следующей:

42 1-хлор-4-бромбутан (96), необходимый для алкилирования фталимида калия (17) был получен из ТГФ (99) в одну и две стадии, соответственно (рис 3.2.). Рис. 3.2. Схема синтезов 1-хлор-4-бромбутана

43 Суммарный выход гомотриптамина в расчёте на фталевый ангидрид составил 12,8%.

44 ВЫВОДЫ 1. На основе анализа литературных источников определен наиболее подходящий под лабораторные условия метод синтеза гомотриптамина. 2. Отработана препаративная методика получения гомотриптамина в условиях лаборатории. 3. Осуществлен синтез необходимых исходных продуктов, а также синтез целевого соединения – гомотриптамина.

45 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 1. Рубцов М.В., Байчиков А.В. Синтетические химико-фармацевтические препараты. М.: «Медицина», 1971. 225 с. 2. Яхонтов Л.Н., Глушков Р.Г. Синтетические лекарственные средства. М.: «Медицина», 1983. 272 с. 3. Laura C., Gary G. 2-Aryl Indole NK1 Receptor Antagonists: Optimisation of Indole Substitution // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2001. V. 11. P. 1233–1236. 4. Жунгиету Г.И., Будылин В.А., Кост А.Н. Препаративная химия индола. Кишинёв.: «Штиинца», 1975. 265 с. 5. Richard W., Richard H. The synthesis of indolyl-butyric acid and some of its derivatives // Journal of the American Chemical Society. 1930. V. 52. P. 5029–5031. 6. Claudia O., Hernán P. Synthesis and Biological Screening of Novel Indolalkyl Arenes Targeting the Serotonine Transporter // Archive der Pharmazie Chemical Life Science. 2014. V. 347. P. 174–184. 7. Haruko T., Minoru M., Yuichi K. Intramolecular Photoreactions of Phtalimide-Alkene Systems. Oxetane Formation of N-(ω-Indol-3- ylalkyl)phtalimides // Chemical & Pharmaceutical Bulletin. 1988. V. 36. P. 2853–2863. 8. Гордеев Е.Н. Синтез триптаминов с применением реакции ДжэппаКлингемана: Дисс. … к. хим. наук. - М., 1977. – 181 с. 9. Michal S., Brice S., Malcolm S. Electron Transfer Reduction of Nitriles Using SmI2 // Organic Letters. 2014. V. 16. P. 1092–1095. 10.Dolusic E., Larrieu P., Moineaux L. Tryptophan 2,3-Dioxygenase (TDO) Inhibitors. 3-(2-(Pyridyl)ethenyl) indoles as Potential Anticancer Immunomodulators // Journal of Medicinal Chemistry. 2011. V. 54. P. 5320–5334.

46 11.Mohammadpoor B., Reza M., Reza K. Efficient Michael Addition of Indoles Using Bismuthyl Perchlorate as Catalyst // Kobra Heterocycles. 2006. V. 68. P. 1837–1843. 12.Pedras M., Soledade C., Minic Z. Indolyl-3-acetaldoxime dehydratase from the phytopathogenic fungus Sclerotinia sclerotiorum: Purification, characterization, and substrate specificity. Phytochemistry. 2010. V. 71. P. 1952–1962. 13.Kreher R., Wagner P. Notiz zur Cyanacetylierung von Pyrrolen und Indolen // Chemische Berichte. 1980. V. 113. P. 3675–3677. 14.Abdel-Motaleb R., Makhloof A., Hamada M. Studies with Azoles and Benzoazoles: A Novel Simple Approach for Synthesis of 3-Functionally Substituted 3-Acylindoles // Journal of Heterocyclic Chemistry. 2007. V. 44. P. 109–114. 15.Slaett J., Romero I., Bergman J. Cyanoacetylation of Indoles, Pyrroles and Aromatic Amines with the Combination Cyanoacetic Acid and Acetic Anhydride // Synthesis. 2004. V. 16. P. 2760–2765. 16.Majchrzak M., Simchen G. Eine neue Methode zur Synthese 3-substituerter Indole durch ipso-Substitution // Synthesis. 1986. V. 11. P. 956–958. 17.Black P., Edwards M., Williams J. Borrowing Hydrogen: Indirect “Wittig” Olefination for the Formation of C–C Bonds from Alcohols // European Journal of Organic Chemistry. 2006. V. 19. P. 4367–4378. 18.Yuhei S., Hiroyuki M., Takashi O. Microwave-Assisted Deacylation of Unactivated Amides Using Ammonium-Salt-Accelerated Transamidation // Angewantde Chemie. 2012. V. 51. P. 8564–8567. 19.William D., Derek J., Allison B. Homotryptamines as potent and selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2005. V. 15. P. 1619–1621. 20.Szmuszkovicz J. 3-Acylindole Mannich Bases and their Transformation Products // Journal of the American Chemical Society. 1960. V. 82. P. 1180– 1182.

47 21.Guan H., Laird A., Blake R. Design and synthesis of aminopropyl tetrahydroindole-based indolin-2-ones as selective and potent inhibitors of Src and Yes tyrosine kinase // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2004, V. 14. P. 187–190. 22.Szmuszkovicz J. 3-Acylindole Mannich Bases and their Transformation Products // Journal of the American Chemical Society. 1960. V. 82. P. 1183– 1186. 23.Sreevani R., Manjula A., Vittal R. Synthesis and biological screening of 5(alkyl (1H-indol-3-yl-2-(substituted)-1,3,4-oxadiazoles as antiproliferative and anti-inflammatory agents // European Journal of Medicinal Chemistry. 2013. P. 33. 24.Szmuszkovicz J. The Reaction of Substituted Indoles with Methyl Vinyl Ketone. New Synthesis of 2-Methylcarbazole // Journal of the American Chemical Society. 1957. V. 79. P. 2819–2821. 25.Mewshaw R., Zhou D., Zhou P. Studies toward the Discovery of the Next Generation of Antidepressants.Dual 5-HT1A and Serotonin Transporter Affinity within a Class of N Aryloxyethylindolylalkylamines // Journal of Medicinal Chemistry. 2004. V. 47. P. 3823–3842. 26.Denhart D., Mattson R., Ditta J. One-pot synthesis of homotryptamines from indoles // Tetrahedron Letters. 2004. V. 45. P. 3803–3805. 27.Snyder H., Pilgrim F. A. Synthesis of dl-Homotryptophan // Journal of the American Chemical Society. 1948. V. 70. P. 1962–1963. 28.Hofmann K., Miriame E., Gertrude S. Studies on Polypeptides. The Synthesis of a Pentapeptide Corresponding to an Amino Acid Sequence Present in Corticotropin and in the Melanocyte Stimulating Hormones // Journal of the American Chemical Society. 1958. V. 80. P. 1486–1488. 29.Hahn C. Homogeneous Nucleophile Exchange. High-Yield Synthesis of Some Heterodihalides // Journal of Organic Chemistry. 1988. V. 53. P. 1331– 1333.

48 30.Maity D., Mohan H., Chattopadhyay S. Formation, Stability, and Reactivity of Radical Cations of 1-Bromo-n-chloroalkanesin Aqueous Solution: A Pulse Radiolysis Study // Journal of Physical Chemistry. 1995. V. 99. P. 12195–12203. 31.Kaluszyner A. Preparation of Tetramethylene Dibromide and Chlorobromide // Journal of Organic Chemistry. 1957. V. 22. P. 834. 32.Hou D., Cheng H., Wang E. Efficient Syntheses of Oncinotine and Neooncinotine // Journal of Organic Chemistry. 2004. V. 69. P. 6094–6099.

Рецензии:

Авторизуйтесь, чтобы добавить рецензию

- у работы пока нет рецензий -

Отзывы:

Авторизуйтесь, чтобы оставить отзыв