Синтез индол-3-амидинов

Сташевич А.А.

Синтез индол-3-амидинов

44.03.01 Педагогическое образование

Народное образование. Педагогика

Дипломы

Вуз: Белгородский государственный университет - национальный исследовательский университет (НИУ «БелГУ»)

ID: 5c1a76927966e104f6f85aff

UUID: f59e1640-e5db-0136-0547-525400005860

Язык: Русский

Опубликовано: почти 6 лет назад

Просмотры: 28

Сташевич А.А.

Источник: Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

Комментировать 0

Рецензировать 0

Скачать - 821,1 КБ

Поделиться работой

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ «БЕЛГОРОДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» ( Н И У « Б е л Г У » ) ИНСТИТУТ ИНЖЕНЕРНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ И ЕСТЕСТВЕННЫХ НАУК КАФЕДРА ОБЩЕЙ ХИМИИ СИНТЕЗ ИНДОЛ-3-ИЛ-АМИДИНОВ Выпускная квалификационная работа обучающегося по направлению подготовки 04.03.01 Химия очной формы обучения, группы 07001417 Сташевич Алексея Андреевича Научный руководитель: к.х.н., доцент Симаков С. В. БЕЛГОРОД 2018

2 ОГЛАВЛЕНИЕ ВЕДЕНИЕ ................................................................................................................ 3 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР .................................................................................. 4 1.1 Синтезы амидинов ........................................................................................ 4 1.2 Синтезы алифатических амидинов .............................................................. 5 1.3 Синтезы ароматических амидинов............................................................... 7 1.4 Синтезы гетероциклических амидинов ..................................................... 10 1.5 Одностадийный метод синтеза амидинов ................................................. 21 2 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ .................................................................. 24 2.1 Общая методика синтезаиндол-3-карбальдегидов ................................... 24 2.1.1 Получение комплекса Вильсмейера ................................................... 24 2.1.2 Синтез индол-3-карбальдегидов .......................................................... 24 2.2 Общая методика синтеза индол-3-нитрилов ............................................. 25 2.3 Общая методика синтеза индол-3-иминоэфиров...................................... 26 2.4 Общая методика синтеза индол-3-амидинов ............................................ 27 3 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ .................................................................. 29 ВЫВОДЫ ............................................................................................................... 31 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ ............................................. 32

3 ВЕДЕНИЕ Соединение содержащие в формуле индольный фрагмент имеют высокую биологическую активность. Они находят своё применение как лекарственные средства, например, диазолин [1], серотонин [2], арбидол [3] и другие. Работы по поиску новых лекарственных препаратов, содержащие индольный фрагмент, продолжаются и в настоящие время. Поэтому актуальным представляется изучение возможных методов синтеза новых индольных производных, как аналогов известных лекарственных средств. Для синтеза ранее неизвестных производных необходимы синтоны – исходные вещества, имеющие в своей структуре фрагмент индола и какуюлибо легко трансформируемую функциональную группу. Таким синтоном может служить индол-3-ил-амидин. Амидины предполагается использовать для синтеза разнообразных производных втом числе и гетероциклических. Поэтому разработка методов синтеза исходных индол-3-амидинов представляется актуальной задачей. Цель работы – разработка наиболее удобного в синтетическом плане способа получения индол-3-амидинов. Задачи: 1. На основе анализа литературных данных выбрать оптимальный для наших условий способ синтеза индол-3-амидинов. 2. Осуществить экспериментальную проверку выбранного метода. 3. Осуществить синтезы индол-3-амидинов, содержащие заместители в бензольном фрагменте молекулы индола в необходимых количествах.

4 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 1.1 Синтезы амидинов Наиболее общий подход к синтезу амидинов (3) – взаимодействие иминосоединений (1) – производных карбоновых кислот, содержащих уходящую группу X, с аминами (2) [4] (рис.1.1.). NR' NR' R + X R''2 1 NH R 2 NR''2 3 Рис.1.1. Общая схема синтеза амидина где X =Hal (имидоилхлориды) Х = OR (иминоэфиры) Незамещенные по атомам азота амидины получают общим методом синтеза из нитрилов соответствующего строения [4]. R CN 4a-d + EtOH NH HCl R *HCl 5a-d OC2H5 NH NH3 / C2H5OH R *HCl NH2 6a-d Рис.1.2. Схема синтеза амидинов из нитрилов гдеR: 4a =CH3 5a = CH3 6a = CH3 4b =C6H5 5b = C6H5 6b = C6H5 4c = C6H4CH3 5c = C6H4CH3 6c = C6H4CH3 4d = C6H4Cl 5d = C6H4Cl 6d =C6H4Cl Исходные нитрилы (4a-d) растворяют в безводном бензоле, добавляют абсолютный спирт и через реакционную массу при охлаждении пропускают сухой HCl. Полученные иминоэфиры (5a-d) перемешивают со спиртовым

5 раствором аммиака, после чего растворитель упаривают досуха и получают соответственный амидин (6a-d) (рис.1.2.). Ароматические амидины, а также N-арилзамещенные амидины гораздо более устойчивы и существуют в свободном состоянии. N-арилзамещенные амидины (9a-e), получают взаимодействием замещенных анилинов (8a-e) с бензонитрилом (7) в присутствии катализатора безводного хлористого алюминия [5] (рис.1.3.). NH2 CN + NH2 AlCl3 N R R 8a-e 7 9a-e Рис.1.3. Схема получения N-арилзамещенных амидинов гдеR: 8a = H 9a = H 8b = Br 9b = Br 8c = NO 9c = NO 8d = CH3 9d = CH3 8e = OCH3 9e = OCH3 1.2 Синтезы алифатических амидинов На рис.1.4. представлен вариант синтеза, предложенный В. Доксом [6] и проверенный К. Уитмором [7], в котором сухой хлористый водород пропускают через раствор ацетонитрила (10) в этиловом спирте. Затем к ацетимидоэфиру (11) приливают раствор аммиака в этиловом спирте (не менее 9 весовых процентов аммиака, так как более слабый раствор аммиака приводит к уменьшению выхода) получают ацетамидин (12) [8].

6 HCl + CH3CN OC2H5 CH3C C2H5OH NH 10 *HCl 11 NH3 NH2 CH3C + C2H5OH NH 12 Рис.1.4. Синтез ацетамидина В работах [9,10,11] описан синтез лекарственного препарата дистамицина А (рис.1.5). HCl / C2 H5OH CH3 N CH3 N CH3 N CO NH CO NH CO NH NH3 / C2 H5OH CN CH2 CH2 13 O2 N CH3 N CH3 N CH3 N CO NH CO HCOOH / (CH3-CO)2O NH CH2 CH2 NH2 NH CO NH O2 N CH3 N CH3 N CH3 N OHC NH CO NH CO NH CH2 CH2 NH NH2 CO NH 14 Рис.1.5. Синтез дистамицина А

7 По данной схеме из 2-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-нитрофирол-2карбоксамидо)-пиррол-2-карбоксамидо)-пиррол-2-карбоксамидо)пропионитрила (13) в две стадии синтезируют дистамицин А (14) [11]. 1.3 Синтезы ароматических амидинов В работе [11] из 3-бром-4-гидроксибензонитрил (15) и 1,3- дибромпропан (16) в соотношении 2:1, затем после добавления растворов соляной кислоты и аммиака в этиловом спирте был получен дибромпропамидин (17) (рис.1.6.). Br + NC 15 Br Br OH Br Br CN NC 16 Br Br NH3 / C2 H5OH HCl / C2 H5OH O O O O NH HN NH2 NH2 17 Рис.1.6. Схема получения дибромпропамидина На рисунке 1.7. представлена схема получения лекарственного препарата проксазола, где α-этилфенил-ацетамидин (20) выступает в виде промежуточного соединения. Для синтеза α-этилфенила-цетамидина (20) использовали α-этилфенил-ацетонитрил соответствующий имидоэфир (19). (18), Из который полученного превращали в α-этилфенил- ацетамидина (20) взаимодействием с гидроксиламином получают αэтилфенил-ацетамидоксим (21), после чего реакцией с 3- хлорпропионилхлоридом в присутствии диэтиламина получают проксазол (22) [11,12].

8 H C CN C 2H 5OH / HCl NH H C C 2H 5 C 2H 5 18 NH NH 3 H C OC 2H 5 C 2H 5 19 NH2OH N H C OH NH 2 20 O Cl CH2 CH2Cl / K 2CO 3 NH2 C2H5 H C C2H5 N O CO CH2 Cl CH2 NH2 21 N HN(C2H5 )2 O CH C 2H 5 N C2H5 CH2 CH2 N C2H5 22 Рис.1.7. Схема получения проксазола Для синтеза биологически активных химических соединений, которые могут найти применение в фармации и в медицине, был получен N-4нитрофенилбензамидин (25) (рис.1.8.). NH2 CN NH2 + O2N 23 24 AlCl3 N 25 NO2 Рис.1.8. Синтез N-4-нитрофенилбензамидина Синтез был осуществлён взаимодействием бензонитрила (23) с 4нитроанилином (24) в присутствии катализатора безводного хлорида алюминия при мольном соотношении равном 1:1:1 соответственно, причем катализатор добавляют порциями по мере достижения однородности смеси [13]. При взаимодействии ортоэфиров (26) с ароматическими аминамина первой стадии реакции образуются имидоэфиры (27), которые при взаимодействии с избытком амина переходят в амидины (28) (рис.1.9) [14].

9 OR ArNH2 HC(OR)3 NHAr ArNH2 HC HC NAr 27 26 NAr 28 Рис.1.9. Схема получения амидинов из ортоэфиров На рис.1.10. представлен путь получения новых фтородиазиринов (31). Арилнитрилы (29а) были переведены в соответствующие гидрохлориды ариламидинов (29) по методу Шефера и Петерса [15]. Этот способ дает низкие выходы (20-30%). По реакции Грэма [16] амидины (29) превращают в 3-бром-3-арилдиазирины фтороазирины (31) (30). Из бромдиазиринов взаимодействием с (30) получают расплавленным фторидом тетрабутиламмония (32) [17]. Ar CN 29a CH3ONa NH *HCl NH4Cl CH3OH Ar NaOBr NH2 Me2SO LiBr 29 Ar N Br N 30 32 n-Bu4NF Ar N F N 31 Рис.1.10 Схема получения фтородиазирина Метод синтеза 2-(n-метоксибензил)-4,6-диоксипиримидина предложен А. А. Ароян [18] и проверен: Т. Р. Овсепян [19]. Согласно этому методу, сначала из смеси n-метоксифенил-ацетонитрила (32) и бутилового спирта при пропусканиии сухого хлористого водорода до насыщения получают хлоргидрат бутилового имидоэфира n-метоксифенилуксусной кислоты (33), затем получают хлоргидрат n-метоксифенил-ацетамидина (34) добавлением к иминоэфиру (33) бутилового спирта и пропуская аммиак до полного растворения осадка.

10 Для синтеза 2-(n-метоксибензил)-4,6-диоксипиримидина (35), готовят алкоголят, к которому прибавляют малоновый эфир и хлоргидрат nметоксифенил-ацетамидин (34) (рис.1.11.) [20]. CH2CN CH3O + NH HCl 32 NH3 C H2 CH3O C4H9OH OC4H9 33 NH C H2 CH3O + CH2 (COOC2H5 )2 + C2H5OH NH2 C2 H5ONa 34 OH N C H2 CH3O N + HCl OH 35 Рис.1.11. Схема получения 2-(n-метоксибензил)-4,6-диоксипиримидин 1.4 Синтезы гетероциклических амидинов Для получения амидинов, амидразонов и амидоксимов индол-3карбоновых кислот в качестве исходных соединений использовались этиловые иминоэфиры (37a,b) этих кислот или их гидрохлориды (рис.1.12.).

11 N NHR" HN NH2 R"NHNH 2 OC2H5 N 36a-f N R' 37a,b R' NH4Cl C6H5NH2 HN *HCl HN NH2 NHC6H5 N N 39a,b 38a,b R' R' Рис.1.12. Схема получения амидинов и амидразонов индол-3карбоновых кислот гдеR’: 37a = H 37b = CH3 38a = H 38b = CH3 39a = H 39b = CH3 36a,c,e = H 36d,f = CH3 R”: 36a,b = C6H5 36c,d = CH3CO 36e,f = C6H5CO Гидрохлориды амидинов индол-3-карбоновых кислот (38а,b) были получены обработкой растворов иминоэфиров (37а,b) в эквивалентном количеством NH4Cl или при обработке гидрохлоридов иминоэфиров (37a,b) раствором аммиака в абсолютном метаноле. Иминоэфиры (37a,b) вступают в реакцию с анилином, образовывая N-фениламидины (39a,b) [21].

12 При взаимодействии иминоэфиров (37a,b) с фенилгидразином или Nацилгидразинами в абсолютном этаноле с хорошими выходами были получены N-замещённые амидразоныиндол-3-карбоновых кислот (36а-f). Авторами работ [21], амидоксимы (40a,b) были получены при нагревании тиоамидов 1-R’-индол-3-карбоновых кислот (41а,b) с эквивалентными количествами гидрохлорида гидроксиамина и K2CO3 в водном спирте или диоксане. Наиболее приемлемым для получения амидоксимов (40a,b) взаимодействие иминоэфиров (37a,b) с гидрохлоридом гидроксиламина и Na2CO3 в водном диоксане (рис.1.13). HN N S N OH OC2H5 NH2 NH2OH N R' 37a,b NH2 NH2OH N N R' 40a,b R' 41a,b Рис.1.13. Схема получения амидоксимов где R’: 40a = H 40b = CH3 41a = H 41b = CH3 Для получения индол-2-иламидинов используют классический вариант получения амидинов - соответствующие нитрилы переводят в иминоэфиры и последние подвергают аммонолизу. Авторами работы [22] был получен индол-2-ил-амидин (44) по схеме представленной на рисунке 1.14.

13 CH3 O N N N CH3 42 43 N H CH3 NH2 N 44 N H CH3 Рис.1.14. Схема получения индол-2-ил-амидин Batt D., Knabb R., Houghton G. работы [23], использовали аналогичную методику получения производных 5-амидиноиндолов (45), представляющих интерес с точки зрения изучения их биологических свойств (рис.1.15.). R NC O CH3 1) a O R NH H2N NHR' O N 2) EtOH, HCl N R" 3) b R" 45 Рис.1.15. Схема синтеза где: а – Me3Al, R’NH2, CH2Cl2, pyridine/DMSO b – NH3, MeOH, NH4OAc Амидинокислоты (48a-d) были получены из 5-цианоиндол-2- карбоксилата (46), конденсацией с алифатическими аминоэфирами и последующим превращением их в соответствующие амидины по синтезу Пиннера [24].

14 NC H NC N CO2H N N H H 46 1) EtOH, HCl 2) LiOH, NH3 (CH 2)n CO2CH3 O 47a-d NH H H2N N N H (CH 2)n CO2H O 48a-d Рис.1.16. Схема синтеза амидинокист где: 47а, 48а – n=2 47b, 48b – n=3 47c, 49c – n=4 47d, 49d – n=5 На рисунке 1.17. представлен путь синтеза 3,6-дизамещенных карбазолов из карбазола. Дибромкарбазол (49) взаимодействует с цианидом меди (I) по реакции Розенмунда-фон Брауна [25,26] с получением динитрилов (50a,b). Диамидины (52a-b) были получены по реакции Пиннера [24,27,28]. Из динитрилов (50a,b) были получены соответствующие диимидазолины (51a,b) [29].

15 Br Br N 49 H N 1)DMF,NaH,CuCN 2)CH3I,CH2Cl2/NaOH N f NC N N N CN 51a,b R N NR' e R NR' H2N 50a,b NH2 N R 52a,b Рис.1.17. Схема синтеза 3,6-дизамещенных карбазолов где: 50а, 51а – R = H 50b, 51b – R = CH3 52a – R = R’ = H 52b – R = CH3, R’ = H e – EtOH, HCl, 1,4-диоксан f – NH2(CH2)2NH2 На рисунке 1.18. показан синтез индол бис-амидинов и их аналогов. Индолборные кислоты (53 и 53’) реагируют с 4-цианофенилйодидом и дает соответствующие (54 и 54’). Они могут быть преобразованы в соответствующие бис амидины (56 и 57) путем образования O-этилимидатов с последующей реакцией с аммиаком. Моноамидины (55 и 60) получают, используя йодбензол с последующим образованием амидина. Бензимидазол бис-амидин (63) получают из диамина (61) с последующим образованием амидина [30].

16 HO DMF,4-iodobenzonitrile B N HO K2CO3 CN NC N boc 53 CN boc 54 HCl,EtOH NH3-EtOH 1) HCl,EtOH 2) DMF, iodobenzene K2CO3 NH3-EtOH H2N NH2 N H NH2 N HN H NH 56 NH 55 H3C HCl,EtOH H 3C H 2N NH3-EtOH N NC N NH 2 HN CN 53 58 NH 59 1) HCl, EtOAc 2) MeI, DMF, NaH boc boc HO HO N DMF,4-iodobenzonitrile N B 53' 2) DMF, iodobenzene K2CO3 K2CO3 CN NC CN 54' HCl,EtOH 1) HCl,EtOH NH3-EtOH NH3-EtOH H H N H 2N NH2 N NH 2 HN NH NH2 NC 1) HCl,EtOH ClOC NH3-EtOH + NH2 61 NH 57 60 CN 62 NH2 H2N 2)BF3-OEt2 dioxane N NH boc 63 Рис.1.18. Схема синтеза индол бис-амидинов и их аналогов NH

17 Синтез иодида (64) был осуществлён из 2-индолборной кислоты (53b) с использованием N-йодсукцинимида (NIS) в CH3CN. Образование амидина (65) проходит с одновременным удалением защитной группы. Последующее взаимодействие с соответствующими производными борной кислоты приводит к 2-замещенным 5-индолиламидинам (66) (рис.1.19) [31]. boc HO boc NIS, CH3CN N B 64 N I HO CN CN 53b HCl,EtOH NH3-EtOH H DMF, K2CO3 R'B(OH)2 N R NH2 66 H N I NH2 NH 65 NH Рис.1.19. Схема получения аналогов 5-индолиламидинов Авторы работы [32] для получения 6-цианоиндола использовали восстановительную циклизацию 2-нитро-4-циано-N,N-диметилвинилбензола. Затем из полученного 6-цианоиндола были синтезированы амидины, содержащие ацитиленовый фрагмент. На рисунке 1.20. представлена схема получения индол-ацетиленов (72a-d). Енамин (66) подвергается циклизации с образованием 1H-индол-6карбонитрила (67) [33]. Защищенный Boc индол (68) был получен с использованием ди-, трет-бутилдикарбоната (Boc2O) и 4-диметиламинпиридина (DMAP) в дихлорметане. Для получения йодиндола (70), индол станнан (69) перемешивают с йодом в тетрагидрофуране. Динитрилы (71a-d) взаимодействуют с бис(триметилсилил)амидом лития в ТГФ для получения гидрохлоридных солей диамидинов (72a-d).

18 N NC H 2/Pd, THF Boc2O,CH 2Cl2 N NC NO2 68 Sn I2/THF N NC O 69 I O 70 X1 X2 HCl/EtOH N 71a-d X3 O O X1 X2 HN N NH 2 ethynylbenzonitrile O LiN(TMS)2/THF CN NC O O O Cul, TEA, THF N NC LDA/THF N NC H 67 66 ClSn(CH 3)3 O NH NH 2 O X3 X1 X2 X3 a C C H b C N H c N C H d C C F 72a-d Рис.1.20.Схема получение индол-ацетиленов Схема на рис.1.21. описывает синтез дифенил-индоладиамидина (77a,b). 4,4’-Бромбифенилбензонитрила (75) получают взаимодействием иодбензонитрила (74) с бороной кислотой (73). Затем из 4,4’-Бромбифенил бензонила (75) с использованием 6-карбонитрила и 1,4-диоксана получают динитрилы (76а,b) с последующим превращением в диамидины (77a,b), используя литий бис(триметилсилил)амид [32,34].

19 OH Br B + CN I Na2CO3 toluene OH 73 CN Br 74 75 6-carbonitrile, dioxane CN NC O O 76a,b NH LiN(TMS)2/THF HCl/EtOH HN NH2 NH2 O O 77a,b Рис.1.21. Схема получения дифенил-индоладиамидина В работе [35] описан способ получения амидинов, содержащих помимо амидинового фрагмента диазогруппу в положении 3 индольного кольца. Амидиновые фрагменты получены стандартным методом – превращением нитрила в иминоэфир, а последний в амидин. В этой же работе приведен синтез индолов содержащие амидиновые группировки в индольном кольце и пара-положений фенильного заместителя (рис.1.22.).

20 NOH CN NaNO2 CN N NC N NC H H 79 78 NH2 NH3 NH2 NH2 HCl, EtOH Zn-HCl CN H2N N NC N H NH H NH 80 81 N2 NH2 + H , NaNO2 H2N N NH H NH 82 Рис.1.22. Схема получения амидинов В работе [36], предложены способы синтеза 5-амидининдолов (85) (рис.1.23). R' Br R' NC CuCN/quinoline 83 N N H H X 84 NH 1) HCl/EtOH 2) NH3/EtOH R' H2N N H 85 X Рис.1.23. Схема синтеза 5-амидининдола X

21 В работе [37] из 3-цианопиридина (86) растворённого в хлороформе получают иминоэфир (87) к которому добавляют хлорид аммония для получения 3-амидинопиридин (88) (рис.1.24). NH CN C2H5OH / HCl NH2 OC2H5 CHCl3 N NH NH4Cl 86 N N 87 88 Рис.1.24. Синтез 3-Амидинопиридина Амидины используются для синтеза гетероциклических соединений. На рис.1.25. показана схема взаимодействия амидина (89) с производными малонового или циануксусного эфира с образованием замещенных пиримидинов (90) [38]. CN NH R NH2 89 O H2C COOC2H5 HN R N NH2 90 Рис.1.25. Схема синтеза гетероциклических соединений 1.5 Одностадийный метод синтеза амидинов Разработан удобный метод прямого превращения нитрилов в амидины с высокими выходами - прямым нуклеофильным добавлением амина к исходному нитрилу [39]. При реакции амида алюминия со сложными эфирами карбоновых кислот в одну стадию получаются соответствующие карбоксамиды, предполагалось, что эти амиды алюминия могут аналогичным образом реагировать и с нитрилам с образованием амидинов [40].

22 Реакция между диэтилалюминий диметиламидом и бензонитрилом впервые была исследована в 1969 году [41]. Взаимодействие алкилхлоралюминий амида, получаемого из хлорида триметилалюминия и хлорида аммония с нитрилами действительно позволяет получить амидины [41,42]. Me RCN MeAl(Cl)NR'R" N R Al Cl H2O NH R NR'R" NR'R" Рис. 1.26. Общая схема синтеза Взаимодействие амидов метилхлоралюминия с нитрилами является общим, результаты данной реакции приведены в таблице 1.1. Алкил, бензил и ариламидины могут быть получены из соответствующих нитрилов, для получения моно- и дизамещенных амидинов добавляют соответствующие N-замещенные метилхлоралюминиевые амиды. По этой методике так же можно получать гуанидины, например, из N2-нафтилметил-цианамид [43] получают соответствующий гуанидин. Таким образом, взаимодействие алкилхлоралюминиевых амидов с нитрилам и Nзамещенным цианамидам позволяет получить амидины и гуанидины в одну стадию [44].

23 Таблица 1.1. Продукты взаимодействия нитрилов с амидомметилхлоралюминия Номер Нитрил Амид алюминия Амидин 1 Выход, (%) 80 NH CN 2 MeAl(Cl)NH2 NH2 NH2 CN NH MeAl(Cl)NH2 3 CN 96 NH2 MeAl(Cl)NH2 OMe 95 NH OMe 4 NH MeAl(Cl)NH2 Br 88 NH2 CN Br 5 HO CN HO 6 HCl H2N CN - 78 NH 2 MeAl(Cl)NH2 NH 88 NH NH 7 NH NHCN MeAl(Cl)NH2 8 9 CN MeAl(Cl)NMe2 NH 2 N H CN MeAl(Cl)NHMe 77 NHMe 94 NMe 60 NH NH

24 2 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 2.1 Общая методика синтезаиндол-3-карбальдегидов 2.1.1 Получение комплекса Вильсмейера H3C O + N H3C POCl3 H O H3C O + PCl3 H3C N 175 H мл POCl2 N H3C К O + (2.3 H3C моль) Cl H диметилформамида при интенсивном перемешивании и температуре не выше 200С по каплям добавляют 50 мл (0.55 моль) POCl3. Реакционную массу перемешивают при указанной температуре в течение получаса. 2.1.2 Синтез индол-3-карбальдегидов + R N 91a-d N CH3 H N H O + POCl 2 Cl N H3C H H CH 3 R H3C O POCl2 O NaOH H R HC N H + H3C 3 NH + + Na3PO4 NaCl 92a-d К полученному комплексу Вильсмейера медленно приливают раствор индола в диметилформамиде, поддерживая температуру не выше 300С. Затем повышают температуру до 400С и реакционную смесь перемешивают в течение 1ч. Полученную массу выливают в воду со льдом (1л воды и 0.5 кг

25 льда) и приливают заранее приготовленный, раствор 20%-ного едкого натра до pH больше 8. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре холодной водой до нейтральной реакции в промывных водах и сушат при 800С. Сухой осадок перекристаллизовывают из этилового спирта. Количества реагентов, выходы и температура плавления приведены в таблице 2.1. Таблица 2.1. Выходы полученных продуктов и температуры их плавления Исходный индол 91a-d Количества моль г Полученный индол3-карбальдегид 92a-d Температура Выход, плавления, % 0 С a R = 5-CH3 0.5 65.5 R = 5-CH3 148-149 85 b R = 5-Br 0.5 98 R = 5-Br 227-230 80 c R = 4-OCH3 0.5 73.5 R = 4-OCH3 181-182 79 d R = 6-Cl 0.5 75.7 R = 6-Cl 215-216 78 2.2 Общая методика синтеза индол-3-нитрилов O H R CN NH2OH / DMF R N H 92a-c N 93a-c H Смесь индол-3-карбальдегида, 10мл (0.3 моль) гидроксиламина и 50мл диметилформамида кипятят в течении 10 минут, реакционную массу охлаждают до 200С, выливают в 500мл воды, выпавший осадок

26 отфильтровывают и сушат при температуре не выше 100 с в сушильном шкафу. Нитрилы перекристаллизовывают из этилового спирта. Количества реагентов, выходы и температура плавления приведены в таблице 2.2. Таблица 2.2. Выходы полученных продуктов и температуры их плавления Исходный индол-3карбальдегид 92a-c Количества моль г Полученный индол3-нитрил 93a-c Температура Выход, плавления, % 0 С a R = 5-CH3 0.3 47 R = 5-CH3 116-117 82 b R = 5-Br 0.3 67.5 R = 5-Br 181 76 c R = 4-OCH3 0.3 53 R = 4-OCH3 126 70 2.3 Общая методика синтеза индол-3-иминоэфиров HN CN R R N H 93a,b O C2H5 HCl / C2H5OH N H 94a,b В перемешиваемый раствор нитрила и этилового спирта в безводном хлороформе при температуре не выше 350С пропускают ток сухого HCl до привеса 7-8г. Затем реакционную смесь охлаждают до 200С и выдерживают при этой температуре 72ч. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре

27 безводным эфиром до нейтральной реакции и сушат в вакууме над KOH. Сухой осадок перекристаллизовывают из смеси 2-пропанол-вода в соотношении 1:2,5. Количества реагентов, выходы и температура плавления приведены в таблице 2.3. Таблица 2.3. Выходы полученных продуктов и температуры их плавления Исходный индол-3нитрил 93a,b Количества моль г Полученный индол3-иминоэфир 94a,b Температура Выход, плавления, % 0 С a R = 5-CH3 0.2 31.5 R = 5-CH3 132 81 b R = 5-Br 0.2 44.5 R = 5-Br 133,5 79 2.4 Общая методика синтеза индол-3-амидинов HN R HN O C2H5 NH4Cl N H 94a,b NH2 R N H 95a,b Смесь иминоноэфира и NH4Cl в 75%-ном этаноле нагревают до температуры 600С и перемешивают в течении 5ч. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры 100С и выдерживали при этой температуре 2ч. Осадок фильтруют и сушат под вакуумом над KOH. Количества реагентов, выходы и температура плавления приведены в таблице 2.4.

28 Таблица 2.4. Выходы полученных продуктов и температуры их плавления Исходный индол-3иминоэфир 94a,b Количества моль г Полученный индол3-амидин 95a,b Температура Выход, плавления, % 0 С a R = 5-CH3 0.1 15.7 R = 5-CH3 167 74 b R = 5-Br 0.1 24.5 R = 5-Br 170 70

29 3 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ На основании изученных литературных данных был выбран оптимальный в наших условиях метод синтеза индол-3-ил-амидинов – реакцией Пинненра, представленный на рисунке 3.1. O H POCl3 R 91 R DMF N NH2OH N H 92 H HN CN R N O CH3CH2OH NH4Cl N HCl (g) H 93 C2H5 R 94 H HN *HCl NH2 R N H 95 Рис.3.1. Схема синтеза индол-3-ил-амидинов Данная схема включает в себя 4 стадии синтеза: получение индол-3карбальдегидов (92) из соответствующих индолов (91) по реакции Вильсмейера – Хаака, превращение альдегидов в нитрилы (93), перевод последних в иминоэфиры (94) и, наконец, аммонолиз последних с получением целевых амидинов (95). На первой стадии осуществлялся синтез индол-3-карбальдегидов (92) по реакции Вильсмейера – Хаака, которая заключается во взаимодействии индола (91) с комплексом Вильсмейера на основе оксихлорида фосфора и диметилформамида. Полученные с достаточно высокими выходами (78- 85%) индол-3-карбальдегиды перекристаллизовывались из этилового спирта. Чистота индол-3-ил-карбальдегидов контролировалась методом ТСХ. Их

30 температуры плавления совпадали с температурами с температурами плавления, приводимыми в литературе. Вторая стадия заключается кратковременным кипячением гидроксиламином в (29 в синтезе мин) диметилформамиде, индол-3-нитрилов индол-3-карбальдегидов что привело (93) с превращению формильной группы в нитрильную. Полученные с также довольно высокими выходами (70-82%) индол-3ил-нитрилы перекристаллизовывались из этилового спирта. Чистота их контролировалась методом ТСХ. Температуры плавления полученных нами нитрилов совпадали с температурами с температурами плавления, приводимыми в литературе. В ИК-спектрах нитрилов наблюдалась полоса поглощения при 2200-2250 1/см. Полоса поглощения при 1650-1700 1/см, типичная для альдегидов, отсутствовала. На третей стадии был осуществлён синтез индол-3-иминоэфиров (94a,b) путём насыщения хлористым водородом растворов соответствующих индол-3-нитрилов (93a,b) в этиловом спирте. Полученные иминоэфиры непосредственно использовались для перевода их в амидины. На последней стадии были получены индол-3-амидины (95а,b) действием хлорида аммония на спиртовый раствор соответствующих иминоэфиров (94 а,b).

31 ВЫВОДЫ 1. На основе анализа литературных данных был выбран наиболее оптимальный в наших условий метод синтеза индол-3-амидинов. 2. Проведена экспериментальная проверка выбранного метода. 3. Осуществлены синтезы индол-3-амидинов, содержащие различные заместители бензольном фрагменте молекулы индола, ранее не описанные в научной литературе.

32 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 1. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико- фармацевтические препараты. М.: Медицина. 1971. 160 с. 2. Яхонтов Л.Н., Глушков Р.Г. Синтетические лекарственные средства. М.: Медицина. 1983. 166 с. 3. Яхонтов Л.Н., Глушков Р.Г. Синтетические лекарственные средства. М.: Медицина. 1989. 234 с. 4. Gilman H., Adams R. Organic syntheses // Chemical Catalog. 1958. V.8. P. 62–64. 5. Gilman H., Adams R. Organic syntheses // Chemical Catalog. 1949. V.1. P. 42–44. 6. Dox A. Organic Compounds of Mercury // Chemical Catalog. 1921. V.14. P. 397–403. 7. Whitmore F. Organic Synthesis // Chemical Catalog. 1932. V. 12. P. 96–98. 8. Gilman H., Adams R., Noller C. Organic syntheses // Chemical Catalog. 1949. V. 1. P. 66–67. 9. Patent. DBP 1470284. Farmitalia / F. Arcamone; заявл. 26.07.1963; опубл. 22.07.1964. 10. Patent. USP 3420844. Farmitalia / M. J. Weiss; заявл. 26.07.1963; опубл. 07.01.1969. 11. Kleemann A., Sucker H. Pharmazeutische Wirkstoffe // Synthesen. 1982. V. 29. P. 784–791. 12. Patent. USP 3141019. Farmitalia / Angelini Francesco; заявл. 29.09.1959; опубл. 14.07.1964. 13. Patent. RU 2480452 C1. Способ получения N-4- нитрофенилбензамидина / Федорова Е.В., Куваева Е.В., Яковлев И.П.; заявл. 11.01.2012; опубл. 27.04.2013.

33 14. Вейганд К. Методы эксперимента в органической химии. М.: «Химия», 1968. 461 с. 15. Schaefer F., Peters G. Novel synthesis of heterocyclic // Journal of Organic Chemistry. 1961. V. 26. P. 405–412. 16. Graham W. Synthesis and Applications. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry // Journal of the American Chemical Society. 1965. V. 5. P. 4387–4396. 17. Moss R., Terpinski J. Synthesis and Applications. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry // Journal of the American Chemical Society. 1985. V. 107. P. 2743–2748. 18. Овсепян Т.Р., Арсенян Ф.Г. Синтез, превращения и изучение некоторых биологических свойств новых 3,4,5-замещенных 1,2,4-триазолов // Химия гетероциклических соединений. 2008. № 11. C. 1712–1715. 19. Ароян А.А. Бабаян Н.А. Синтезы гетероциклических соединений. АН Армянской ССР. Ереван, 1972. 314с. 20. Аронян А.А. Африкян В.Г., Мнджоян А.Л. Синтезы гетероциклических соединений. АН Армянской ССР. Ереван, 1969. 51с. 21. Келарев В., Гасанов Р. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 8-МЕТИЛ-8- АЗАБИЦИКЛО[3,2,1]ОКТ-3-ИЛОВОГО ЭФИРА ИНДОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ // Журнал органической химии. 1992. Т. 28. № 12. С. 2561–2567. 22. Douglas G. Batt, Jennifer X. Qiao, Dilip P. Modi. 5- Amidinoindolesasdual inhibitors of coagulation factors // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2004. V. 12. P. 4623–4628. 23. Batt G., Qiao X., Modi P. 5-Amidinoindolesasdual inhibitors of coagulation factors // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2004. V. 14. P. 5269–5273. 24. Pinner A. Klein F. Ueber die Umwandlung der Nitrile in Imide // Berichte der deutschenchemischen Gesellschaft. 1883. V.16. P. 1643–1655.

34 25. Rosenmund K., Struck E. Dae am Ringkohlenstoff gebundene Halogen und sein Ersatz durch andere Substituenten // Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1919. V. 52. P. 1749–1756. 26. von Braun J., Manz G. Enantioselektive Synthese N-substituierter α- Aminocarbonsäuren aus α-Hydroxycarbonsäuren // Liebigs Ann. Chem. 1931. V.48. P. 111–126. 27. Pinner A., Klein F. Umwandlung der Nitrile in Imide // Berichte der deutschenchemischen Gesellschaft. 1878. V. 11. P. 1475–1487. 28. Pinner A., Klein F. Umwandlung der Nitrile in Imide // Berichte der deutschenchemischen Gesellschaft. 1877. V. 10. P. 1889–1897. 29. Patrick D., Boykin D., Wilson W. Anti-Pneumocystis carinii pneumonia activity of dicationic carbazoles // J. Med. Chem. 1997. V. 32. P. 781– 793. 30. Scott D., Ronald K., Christina N. Amidine derived inhibitors of acid- sensing ion channel-3 (ASIC3) // Bioorganic & Medicical Chemistry. 2009. V. 19. P. 4059–4063. 31. Thiebes C., Prakash G., Petasis N. Mild Preparation of Haloarenes by Ipso-Substitution of Arylboronic Acids with N-Halosuccinimides // Synlett. 1998. V. 14. P. 141–142. 32. Abdelbasset A., Arvind K., Martial S. Synthesis, DNA binding, fluorescence measurements and antiparasitic activity of DAPI related diamidines // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2010. V. 18. P. 557–566. 33. Clark R., Repke D. A facile route to 1-acetoxy- and 1-methoxyindols // Heterocycles. 1974. V. 22. P. 121–125. 34. Kumar A., Boykin D. In vitro metabolism of an orally active O- methyl amidoxime prodrug for the treatment of CNS trypanosomiasis // Synthesis 2008. V.5. P. 707–712. 35. Tidwell R., Geratz J., Dann O. Diarylamidine Derivatives with One or Both of the Aryl Moieties Consisting of anIndole or Indole-like Ring, Inhibitors of

35 Arginine-Specific Esteroproteases // Journal of Medicinal Chemistry. 1978. V. 21. P. 613–623. 36. Edwin J., Daniel G., Roberts M. Derivatives of 5-amidine indole as inhibitors of thrombin catalytic activity // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 1996. V. 6. № 12. P. 1339–1344. 37. Barber H., Slack R. 3-Amidinopyridine // Chemical Research Department. 1944. V. 45. P. 1602–1607. 38. Граник В. Использование амидинов в синтезе гетероциклов // Успехи Химии. 1983. Т. 52. № 4. С. 669-702. 39. Gauter M., Farnoux C. The Chemistry of Amidines and Imidates // John Wiley & Sons. 1975. P. 276–283. 40. Basha A., Weinreb M. N-ALKYLATION OF AMIDES AND RELATED COMPOUNDS // Journal Art. Chem. 1977. V. 18. P. 4171–4176. 41. Hoberg H. Reactions with Condensed Heterocycles R'X // Journal Organometal. Chem. 1969. V. 17. P. 105–115. 42. Boere R., Reed R. The only preparative conversion of nitriles to amidines was reported in a stepwise process via N,N,N’-tris(trimethylsilyl) amidines // Journal Organometal. Chem. 1987. V. 21. P. 161–168. 43. Kishi Y., Aratani M., Sugiura S. N-(2-Naphthylmethyl) cyanamide was prepared by alkylation of 2-naphthylamine with cyanogen bromide // J. Am. Chem. Soc. 1972. V. 94. P. 217–224. 44. Ravi S. AN Efficient conversion of nitriles to amidines // Tetrahedron Letters. 1990. V. 31. № 14. P. 1969–1972.

Рецензии:

Авторизуйтесь, чтобы добавить рецензию

- у работы пока нет рецензий -

Отзывы:

Авторизуйтесь, чтобы оставить отзыв