Влияние фазового состояния на физико-химические, технологические и биофармацевтические параметры дигидрокверцетина

Дигидрокверцетин (ДКВ) является природным полифенолом, характеризующимся широким спектром фармакологической активности. Данное соединение имеет надежную ресурсно-сырьевую базу на территории России и производится в промышленных масштабах для нужд внутреннего рынка и экспорта. Разработка новых лекарственных препаратов на основе этого полифенола ограничена его низкой биологической доступностью. Ранее на примере других представителей семейства флавоноидов было продемонстрировано, что изменение строения твердой фазы может существенно улучшить функциональные свойства малорастворимых субстанций. Таким образом, цель работы - разработать способы получения фазовых модификаций ДКВ с улучшенными биофармацевтическими характеристиками, изучить природу твердой фазы и провести сопоставительный анализ их свойств. Исследование выполнено в трансляционном формате и включало этапы молекулярного моделирования, синтеза и системного анализа фазовых модификаций ДКВ комплексом физико-химических, биофармацевтических, фармацевтико-технологических и фармакологических методов. В ходе компьютерных расчетов построены виртуальные модели твердых фаз ДКВ и изучено влияние условий синтеза на свойства вещества. Результаты исследований in silico послужили основой для направленного синтеза фазовых модификаций природного полифенола с заданными физико-химическими свойствами. Таким образом были получены три новые формы ДКВ: микротрубчатая, микросфероидная и микроволокнистая. Сохранение исходной структуры подтвердили путем спектрального (УФ-, ИК-, ЯМР 1Н, масс-) и хроматографического (ВЭЖХ-МС/МС) анализа. При этом на основании рентгенографических и термических данных микротрубки были признаны новой псевдополиморфной моидфикацией ДКВ, а микросферы и микроволокна - отдельными аморфными формами. Кристаллическая ячейка псевдоплиморфной фомры ДКВ депонирована в международную базу данных Cambridge Crystallographic Data Centre (Deposition Number: 1892198). Микротрубки обладали повышенной сорбционной способностью. Все образцы характеризовались улучшенной проницаемостью через монослой клеток и улучшенной растворимостью в воде при комнатной температуре по сравнению с исходной субстанцией, что позволяет говорить об оптимизации биофармацевтических параметров ДКВ. Микросферы послужили основой для разработки таблеток для рассасывания с пролонгированным режимом высвобождения. А для микротрубок установлено значимое увеличение ранозаживляющей способности на модели ожога IIIA степени у крыс в сравнении с исходной фармацевтической субстанцией, традиционным противоожоговым фитопрепаратом (облепиховое масло) и плацебо. Отдельным результатом работы стало обнаружение фрактальной структуры микроволокнистой формы ДКВ. Используя фрактальную геометрию было установленно наличие корреляции между фрактальной размерностью образцов ДКВ и физико-химическими свойствами, используемыми как показатели качества субстанции. Данное наблюдение послужило теоретической основой для разработки автоматизированного неразрушающего метода контроля качества фармацевтических субстанций на базе тандема оптической микроскопии и интеллектуальных технологий. Таким образом, были получены и комплексно охарактеризованы новые фазовые модификации ДКВ, обладающие улучшенными биофармацевтическими, фармацевтико-технологическими и ранозаживляющими свойствами, что делает данные объекты перспективными для дальнейшей трансляции в реальную клиническую практику в основы для новых фитопрепаратов. Результаты исследования внедрены в научную деятельность НИИ трансляционной медицины РНИМУ им. Н.И. Пирогова и в производство АО "Аметис". По теме диссертационной работы опубликована 31 печатная работа, в том числе 5 статей в журналах, входящих в Перечень рецензируемых научных изданий, 7 статей в журналах, индексируемых в международных базах данных Scopus Web of Science, и 1 патент РФ.

Медицина и здравоохранение
Диссертации

Вуз: Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова)

ID: 6059becdccefde000190a4ec
UUID: 0ceaa690-6dee-0139-2f27-0242ac180002
Язык: Русский
Опубликовано: 4 месяца назад
Просмотры: 136

20.7

Роман Терехов

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова)


0

Комментировать 0

Рецензировать 2

Скачать - 6,8 МБ


Поделиться работой
Current View

Рецензии:

  Авторизуйтесь, чтобы добавить рецензию

Рецензия от Роман Терехов
Отзыв научного руководителя, д-ра фарм. наук, проф. кафедры химии Института фармации им. А.П. Нелюбина Селивановой Ирины Анатольевны

4 месяца назад
Рецензия от Роман Терехов
Автореферат

4 месяца назад
Для лиц старше 18 лет