Влияние молекулярной массы поливинилпирролидона на формирование микросферических частиц аморфных твердых дисперсий пара-аминосалициловой кислоты

Раиля Биктимирова

Влияние молекулярной массы поливинилпирролидона на формирование микросферических частиц аморфных твердых дисперсий пара-аминосалициловой кислоты

С целью увеличения биодоступности плохо растворимых в воде лекарственных веществ существуют способы их перевода в твердые дисперсии. Твердые дисперсии позволяют оптимизировать высвобождение активных веществ из лекарственной формы, устранить нежелательные побочные эффекты на организм за счет понижения дозы лекарственных препаратов, скрыть неприятный запах, вкус и другие характеристики используемого препарата. Для формирования твердых дисперсий в качестве водорастворимой полимерной матрицы широкое распространение получили биосовместимые полимеры, в том числе поливинилпирролидоны, которые были использованы в настоящей работе. Одним из экспрессных методов введения лекарственных препаратов в организм человека считается ингаляционная терапия. Применение лекарственных препаратов в виде ингаляций особенно актуально при лечении легочных инфекций, например, туберкулеза. Препаратом, применяемым для терапии туберкулеза и являющимся частью исследований данной работы, является пара-аминосалициловая кислота. При использовании ингаляционной терапии для лечения легочных инфекций диаметр частиц идеального лекарственного аэрозоля должен составлять 1-3 мкм. Микросферические частицы таких размеров можно получить путем распылительной сушки. Таким образом, разработка способа получения сферических микрометровых частиц твердых дисперсий пара-аминосалициловой кислоты на основе поливинилпирролидонов методом распылительной сушки является практически важной задачей современной фармацевики. При этом стоит отметить, что одним из факторов, оказывающих влияние на свойства конечного продукта, может являться молекулярная масса полимерного матрикса. В связи с этим целью выпускной квалификационной работы стало исследование влияния молекулярной массы полимера на формирование микросферических частиц аморфных твердых дисперсий пара-аминосалициловой кислоты, которые впоследствии могут быть использованы при ингаляционной доставке.

Химия

Дипломы

Вуз: Казанский (Приволжский) федеральный университет (КФУ)

ID: 5eafd778ca23590001cc04ee

UUID: 4fb20750-7012-0138-3497-0242ac180006

Язык: Русский

Опубликовано: больше 4 лет назад

Просмотры: 167

19.54

Раиля Биктимирова

Казанский (Приволжский) федеральный университет (КФУ)

Комментировать 15

Рецензировать 1

Скачать - 1,2 МБ

Поделиться работой

Министерство науки и высшего образования Российской Федерации Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «КАЗАНСКИЙ (ПРИВОЛЖСКИЙ) ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ» ИНСТИТУТ ФИЗИКИ КАФЕДРА ФИЗИКИ ТВЕРДОГО ТЕЛА Направление: 28.03.01 – Нанотехнологии и микросистемная техника ВЫПУСКНАЯ КВАЛИФИКАЦИОННАЯ РАБОТА ВЛИЯНИЕ МОЛЕКУЛЯРНОЙ МАССЫ ПОЛИВИНИЛПИРРОЛИДОНА НА ФОРМИРОВАНИЕ МИКРОСФЕРИЧЕСКИХ ЧАСТИЦ АМОРФНЫХ ТВЕРДЫХ ДИСПЕРСИЙ ПАРА-АМИНОСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ Студент 4 курса группы 06-545 «__» ________2019 г. ___________ (Биктимирова Р.Ф.) Научный руководитель к.х.н., н.с. каф. ФХ «__» ________2019 г. ___________ (Герасимов А.В.) Заведующий кафедрой ФТТ д.ф.-м.н., доцент «__» ________2019 г. ___________ (Воронина Е.В.) Казань-2019

Содержание Введение ............................................................................................................... 4 Глава 1. Литературный обзор .............................................................................. 7 1.1 Классификация лекарственных препаратов согласно биофармацевтической классификации лекарств (БКС) ..................................... 7 1.2 Способы увеличения растворимости лекарственных препаратов ......... 10 1.2.1. Микронизация и нанонизация ................................................................. 10 1.2.2. Сокристаллизация .................................................................................... 11 1.2.3. Добавление сорастворителей ................................................................... 11 1.2.4. Комплексообразование ............................................................................ 12 1.3 Твердые дисперсии (ТД), как способ увеличения растворимости лекарственных препаратов ................................................................................ 12 1.4. Методы получения твердых дисперсий ..................................................... 14 1.4.1. Метод удаления растворителя ................................................................. 14 1.4.2. Метод совместного диспергирования ..................................................... 15 1.4.3. Метод совместного плавления ................................................................. 15 1.4.4. Метод «замешивания».............................................................................. 16 1.4.5. Комбинированный метод ......................................................................... 16 1.4.6. Метод с использованием агентов, стабилизирующих аморфное состояние ............................................................................................................ 16 1.5. Применение распылительной сушки для получения твердых дисперсий 17 1.6. Поливинилпирролидоны, как матрицы для получения твердых дисперсий ............................................................................................................................. 20 Глава 2. Материалы и методы ........................................................................... 22 2.1 Объекты исследования ................................................................................. 23 2.2 Приготовление композитов полимер-лекарственный препарат ................ 23 2.3 Изучение предельной растворимости лекарственных препаратов в воде 23 2.4 Проведение рентгеновской порошковой дифрактометрии ........................ 24 2.5 Определение содержания лекарства в композитах .................................... 24 2.6 Исследование кинетики растворения лекарственного препарата ............. 25 2.7 Проведение распылительной сушки ........................................................... 25 Глава 3. Результаты и их обсуждение ............................................................... 26 2

3.1 Результаты рентгеновской порошковой дифрактометрии ......................... 26 3.2 Влияние полимера на предельное растворение лекарственного препарата ............................................................................................................................. 29 3.3 Получение микросферических частиц ........................................................ 31 3.4 Результаты рентгеновской порошковой дифрактометрии микрочастиц .. 31 3.5 Кинетика высвобождения пара-аминосалициловой кислоты из микрочастиц ....................................................................................................... 33 Заключение ......................................................................................................... 36 Список литературы ............................................................................................ 37 3

Введение Биофармация является одним из разделов фармации и служит теоретической основой лекарственных форм. технологии Она создания занимается высокоэффективных исследованием зависимости эффективности лекарственного препарата от различных факторов: физикохимической природы и концентрации лекарственных и вспомогательных веществ, вида лекарственной формы и способа ее введения, технологии изготовления и применяемого оборудования перечисленных факторов на активность [1]. Воздействие лекарственного выше продукта устанавливают, изучая его биологическую доступность. С целью увеличения биодоступности плохорастворимых в воде веществ существуют способы перевода лекарственных препаратов в твердые дисперсии [2,3]. Область применения твердых дисперсий весьма разнообразна: с помощью них возможно создание лекарственных препаратов пролонгированного действия, лекарственных форм с контролируемым высвобождением лекарственного вещества и разработка адресной доставки медикамента в орган-мишень. Твердые дисперсии позволяют оптимизировать высвобождение активных веществ из лекарственной формы, устранить нежелательные побочные эффекты на организм за счет понижения дозы лекарственных препаратов, скрыть неприятный запах, вкус и другие характеристики используемого препарата [4]. Для формирования твердых дисперсий в качестве водорастворимой полимерной матрицы широкое распространение получили биосовместимые полимеры, в том числе поливинилпирролидоны [5], которые были использованы в настоящей работе. Поливинилпирролидон занимает важную нишу в самых разнообразных отраслях науки и промышленности. Он легко растворяется в воде и спирте, а за счет образования водорастворимых 4

комплексов может улучшить биологическую доступность фармацевтических соединений. Одним из экспрессных методов введения лекарственных препаратов в организм человека считается ингаляционная терапия, которая в ближайшем будущем может служить перспективной неинвазивной альтернативой инъекционному введению лекарств. При вдыхании частиц лекарственного вещества медикаменты не претерпевают изменений, быстро всасываются через огромную поверхность альвеол легких и не утрачивают своей активности, минуя печень и не распадаясь в ней [6]. Вещества, введенные в организм в виде аэрозоля, обладают в 10-200 раз большей биодоступностью, чем при назальном и пероральном введении [7]. Применение лекарственных препаратов в виде ингаляций особенно актуально при лечении легочных инфекций, например, туберкулеза. Препаратом, применяемым для терапии туберкулеза и являющимся частью исследований данной работы, является пара-аминосалициловая кислота. При использовании ингаляционной терапии для лечения легочных инфекций диаметр частиц идеального лекарственного аэрозоля должен составлять 1-3 мкм. Такие частицы с достаточно узким распределением по размеру в настоящее время можно получить с помощью метода распылительной сушки [8], который хорошо зарекомендовал себя в ходе коммерческого производства ингаляционных препаратов. Таким образом, разработка способа получения сферических микрометровых частиц твердых дисперсий пара-аминосалициловой кислоты на основе поливинилпирролидонов методом распылительной сушки является практически важной задачей современной фармацевики. При этом стоит отметить, что одним из факторов, оказывающих влияние на свойства конечного продукта, может являться молекулярная масса полимерного матрикса. В связи с этим целью выпускной квалификационной работы стало исследование влияния молекулярной массы полимера на формирование микросферических частиц аморфных твердых 5

дисперсий пара-аминосалициловой кислоты, которые впоследствии могут быть использованы при ингаляционной доставке. 6

Глава 1. Литературный обзор 1.1 Классификация лекарственных препаратов согласно биофармацевтической классификации лекарств (БКС) Большая часть современных лекарственных средств предназначена для перорального введения. При этом одним из ключевых показателей, характеризующих их эффективность, является биодоступность. Биодоступность – показатель скорости и степени поступления (всасывания) активного фармацевтического ингредиента (АФИ), достигающего системный кровоток из соответствующей лекарственной формы, в результате чего он становится доступным в биофазе действия [9]. На практике биодоступность in vivo определяют по формуле: 𝐹 = 𝐴𝑈𝐶𝑒𝑣 ⁄𝐴𝑈𝐶𝑖𝑣 , где 𝐴𝑈𝐶𝑒𝑣 и 𝐴𝑈𝐶𝑖𝑣 – соответствующие показатели площадей под кривыми при внесосудистом и внутривенном путях введения (Рис.1). Рис. 1. Фармакокинетическая кривая зависимости концентрация-время. С1 – концентрация препарата в плазме крови после внутривенного введения; С2 – концентрация препарата в плазме крови после внесосудистого введения. 7

Исследования биодоступности новых препаратов позволяет проводить фильтрацию некачественных препаратов в медицинскую практику. В связи с этим такие исследования являются неотъемлемой частью общих фармакокинетических исследований. В настоящее время Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов принята система биофармацевтической классификации лекарств с целью прогнозирования биодоступности [10]. Эта система основана на использовании соотношений параметров растворимости лекарственного препарата и проницаемости стенок желудочно-кишечного тракта. Параметры растворимости, согласно которым происходит классификация, берутся на основании стандартов Фармакопеи США (USP), а параметр кишечной проницаемости основан на сравнении данных внутривенной инъекции. В соответствии растворимостью с предложенной характеризуются классификацией лекарственные высокой вещества, которые полностью растворяются в 250 мл водного раствора в диапазоне рН от 1,0 до 7,5. Проницаемость лекарственного средства является высокой, если >90 % его дозы проникает в кровоток при пероральном введении [11]. Таким образом, в зависимости от проницаемости и растворимости лекарственные средства разделяют на 4 класса (Рис.2): Класс I – высокая проницаемость, высокая растворимость. Эти препараты обычно являются медикаментами для перорального применения, имеющими высокую биодоступность. Высвобождение молекул лекарства этого класса можно осуществлять с использованием технологий контролируемой доставки лекарственных веществ. Примерами являются парацетамол, амлодипин, пропранолол, метропролол и другие. Класс II – высокая проницаемость, низкая растворимость. Эти препараты демонстрируют переменную биодоступность и нуждаются в увеличении скорости растворения различными существующими в настоящее 8

время способами. Примерами могут быть глибенкламид, фенитоин, даназол, нифединпин, кетопрофен и др. Рис. 2. Соотношение показателей растворимость и проницаемость в отдельных классах БКС. Класс III – низкая проницаемость, высокая растворимость. Лекарства растворяются очень быстро, но скорость их всасывания является мерой, ограничивающей проницаемость. Примеры включают циметидин, ранитидин, ацикловир, атенолол, каптоприл и др. Класс IV – низкая проницаемость, низкая растворимость. Эти соединения обладают низкой биодоступностью, а их применение в пероральной форме крайне проблематично: как правило им тяжело преодолеть слизистую оболочку кишечника [12]. Примеры соединений этого класса являются скорее исключением, чем правилом: они редко разрабатываются и продаются. К ним относят гидрохлоротиазид, таксол, фуросемид и др. 9

1.2 Способы увеличения растворимости лекарственных препаратов Для улучшения параметров растворимости лекарств используют различные физико-химические подходы: уменьшение размеров частиц, модификация кристаллической структуры, получение твердых дисперсий лекарственных веществ с наполнителями, липидных наночастиц и коллоидных систем доставки лекарств, микроэмульсии, самоэмульгирующие системы доставки лекарств, липосомы и др. [13]. 1.2.1. Микронизация и нанонизация Биодоступность твердых пероральных лекарственных средств зависит, главным образом, от размера и морфологии частиц. Под микронизацией понимают уменьшение размера частиц плохо растворимого лекарственного препарата до микронного размера путем измельчения. Растворимость мелких частиц становится намного выше благодаря увеличению общей площади поверхности и поверхностного натяжения [14]. Методы микронизации и нанонизации разделяют на два типа: диспергирующие, основанные на измельчении вещества в растворе до состояния полной однородности, и конденсационные, основанные на осаждении вещества в неводных растворах с последующим испарением растворителя [15-17]. В процессе микронизации структура вещества изменяется: с уменьшением размера частиц теряется кристаллическая структура и препарат становится аморфным, что увеличивает скорость его растворения. Методы уменьшения размеров частиц эффективно используют для разработки и создания нового способа лечения легочных заболеваний – ингаляционных препаратов. Такие средства обеспечивают действие, при этом являясь более эффективными и безопасными. 10 локальное

1.2.2. Сокристаллизация Изменение или разрушение кристаллической структуры соединения может привести к значительным преобразованиям в его физико-химических свойствах. При этом одним из наиболее удобных способов трансформации кристаллической структуры является ввод дополнительного компонента. Сокристаллом называется гомогенный многокомпонентный кристалл, состоящий из двух или более нейтральных структурных единиц, находящихся между собой в строго стехиометрическом соотношении и являющихся по отдельности при стандартных условиях твёрдыми телами. Преимуществами сокристаллизации для повышения растворимости ЛС являются относительная простота получения и очистки сокристалла, его стабильность и возможность изменения свойств конечного продукта за счет изменения сокристаллообразователей и соотношения ЛС- сокристаллообразователь [18]. Лекарственные медикаменты, полученные с помощью метода сокристаллизации, обладают длительным сроком годности, улучшенной растворимостью и быстротой всасывания в крови [19]. 1.2.3. Добавление сорастворителей Использование сорастворителей или солюбилизирующих агентов позволяет повысить растворимость лекарственного компонента за счет снижения химического потенциала молекулы в растворе. Под солюбилизацией понимают способность ПАВ самопроизвольно растворять вещества, практически нерастворимые в обычных условиях в дисперсионной среде. Основными факторами, определяющими солюбилизирующую способность водных растворов ПАВ, являются: природа ПАВ, фазовое состояние растворяемого компонента, температура, влияние дополнительных компонентов. Наибольшее распространение в качестве солюбилизирующих агентов получили нейтральные по своей природе 11

соединения, такие как декстран, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, а также ряд других полимеров [20]. 1.2.4. Комплексообразование Увеличение растворимости лекарственных препаратов в воде за счет комплексообразования с различными супрамолекулярными молекулами является одним из перспективных направлений современной фармацевтики. Наибольшее распространение при этом получили цикодекстрины (ЦД), содержащие 6-8 звеньев глюкозы, связанных между собой α-связями. [21]. ЦД давно применяются при разработке лекарственных форм с улучшенными характеристиками. Использование этого макроциклического соединения позволяет добиться увеличения растворимости и стабильности, обеспечивает пролонгированность и ослабление побочных действий [22]. 1.3 Твердые дисперсии (ТД), как способ увеличения растворимости лекарственных препаратов Для каждого из описанных ранее методов существуют свои ограничения. В настоящее время особый интерес среди фармацевтов вызывает метод введения лекарственного вещества в ТД, или твердые дисперсные системы, который впервые был предложен в 1961 году японскими фармацевтами Секигухи и Оби [23]. Под твердыми дисперсиями понимаются твердые системы, состоящие из двух компонентов: гидрофильной матрицы (полимера) и гидрофобного лекарственного вещества. Матрица может иметь, как кристаллическую, так и аморфную форму. В качестве полимерных эксципиентов при получении ТД обычно используют полиэтиленгликоль, поливинилпироллидон и другие биосовместимые полимеры. Формирование ТД широко используется при создании лекарственных форм для фармацевтически активных веществ, обладающих плохой 12

смачиваемостью и прочной кристаллической структурой. «Молекулярная матрица», состоящая из полимера и лекарства, обладает значительно лучшей растворимостью, чем АФИ в свободном состоянии (Рис.3). Необходимо учитывать, что при разработке составов и технологий получения лекарственных форм на основе ТД в каждом конкретном случае требуется точное установление соотношений лекарственное вещество-полимер, вводимых вспомогательных веществ и их количеств, а также подбор условий проведения технологического процесса. Рис. 3. Кинетические кривые высвобождения АФИ. Нижняя кривая – свободное лекарство в кристаллической форме, верхняя кривая – твердые дисперсии. Основные преимущества ТД состоят в следующем:  Малый размер частиц лекарственного препарата за счет его молекулярного диспергирования в фазе полимера, что обеспечивает большую площадь поверхности и высокую скорость растворения.  Получение частиц с улучшенной смачиваемостью.  Возможность аморфизации лекарственного препарата, что позволяет повысить скорость растворения, т.к. не требуется энергетических затрат на разрушение кристаллической решетки [24, 25]. 13

При этом главным недостатком ТД является их кинетическая и термодинамическая нестабильность. Применение ТД в фармацевтике перспективно для оптимизации скорости высвобождения активной основы (увеличение или уменьшение), повышения биодоступности, создания систем таргетной доставки, уменьшения побочных эффектов и улучшения органолептических свойств [26]. Таким образом, создание лекарственных препаратов на основе твердых дисперсий с различными носителями открывает возможность повышения качества уже существующих лекарственных форм или создания качественно новых лекарственных форм для данного активного вещества. 1.4. Методы получения твердых дисперсий Выделяют несколько основных методов получения твердых дисперсий: выпаривание растворителя, совместное диспергирование, совместное плавление. Однако существуют и другие способы, речь о которых пойдет далее. 1.4.1. Метод удаления растворителя Метод удаления растворителя включает два этапа: растворение активного фармацевтического компонента и полимера в органическом растворителе; последующее удаление растворителя в вакууме. Главным термического преимуществом воздействия термодеструкции. недостатком При является на этом выбор этого метода компоненты, необходимо является что позволяет отметить, растворителя, отсутствие который что избежать основным обеспечивает растворения всех компонентов системы, а также длительность процесса сушки [27,28]. 14

1.4.2. Метод совместного диспергирования Данный способ получения твердых дисперсий позволяет перевести лекарственный компонент в аморфную форму за счет использования энергии сжатия, сдвига и трения. Основным недостатком представленного метода является необходимость использования дополнительных подходов для повышения гомогенности системы [29]. Несмотря на наличие этого недостатка метод получил широкое распространение так как обладает большим набором преимуществ. Это, в первую использования растворителя и очередь, гибкость отсутствие процесса, необходимости минимизирующая протекание побочных процессов, например, химических реакций [30]. 1.4.3. Метод совместного плавления Данный метод обычно используется в том случае, когда исходные компоненты твердой дисперсии являются кристаллическими веществами. Исходные соединения совместно сплавляют и быстро охлаждают, что приводит к фиксации активной основы в полимерной матрице. После чего полученную массы измельчают [31]. Среди главного преимущества этого метода необходимо отметить его простоту и экономичность. Используемый метод имеет и серьезные недостатки. Он может быть использован только тогда, когда активный фармацевтический компонент и полимерный носитель совместимы и хорошо смешиваются. При этом исходные компоненты не должны претерпевать химического превращения при повышенных температурах. 15

1.4.4. Метод «замешивания» При использовании метода «замешивания» исходные компоненты твердой дисперсии совместно измельчают в присутствии малого количества летучего растворителя. Используемый растворитель должен растворять один из компонентов смеси и легко проникать в межкристаллическое пространство второго компонента, способствуя более легкому измельчению. В итоге, после полного испарения растворителя получают мелкокристаллический порошок. 1.4.5. Комбинированный метод Предложенный авторами в работе [32] метод заключается во включении в расплавленный полимерный носитель раствора активного фармацевтического растворителя. компонента Максимальное без предварительного процентное содержание удаления лекарственного препарата в растворе при этом не должно превышать 10 %. После этого расплав быстро охлаждают. 1.4.6. Метод с использованием агентов, стабилизирующих аморфное состояние Метод заключается в смешивании нескольких компонентов: достаточно растворимого активного фармацевтического компонента, агентастабилизатора состояния. воздействию. аморфного Смесь В состояния подвергается результате и агента-инициатора термическому чего происходит или аморфного механическому достаточное легкое формирование твердой дисперсии [33]. Агентом-инициатором аморфизации может выступать кристаллическое соединение способное образовывать с лекарственным препаратом эвтектические смеси. Это соединение ослабляет энергию кристаллической 16

решетки тем самым понижая температуру плавления активного компонента. Наиболее широкое распространение среди агентов-инициаторов получили органические кислоты, такие как аспарагиновая, глицин, аскорбиновая и др., а также их соли с щелочными металлами, производные мочевины, различные сахара, амиды и т.д. Необходимо отметить, что понижение температуры плавления активного фармацевтического компонента значительно зависит как от используемого агента, так и от природы лекарства. Желательно использовать эвтектические системы с температурой плавления на 10-30 ℃ ниже, чем температура плавления исходного кристаллического АФИ. Агентом-стабилизатором может выступать широкий спектр термостабильных полимеров, содержащих в своем составе функциональные группы, способные к реализации межмолекулярных взаимодействий с лекарственным препаратом за счет образования водородных связей. Примерами таких полимеров являются поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, поливинилацетат, сополимер спирта винилового и винилацетата, сополимер этилена и винилацетата и пр. [29]. 1.5. Применение распылительной сушки для получения твердых дисперсий Распылительная производительный микрочастиц с и сушка – доступный включенными это способ наиболее универсальный, формирования полимерных в них активными фармацевтическими ингридиентами [33]. Непосредственно перед процессом сушки производят приготовление раствора полимера и лекарственного вещества путем добавления их смеси в органический растворитель (например, этиловый спирт). Затем полученный раствор распыляют вместе с потоком горячего воздуха (или иного газа). Проходя через отверстие распыляющей головки, раствор разбивается на мелкие капли, из которых быстро испаряется растворитель, оставляя твердые 17

порошкообразные частицы на стенках сушилки. В ходе этого быстрого и легко управляемого процесса получают микросферические частицы с равномерным распределением АФИ по размеру без необходимости дополнительной очистки и обработки получаемого порошка [34]. Схема получения микросферических частиц с помощью распылительной сушки представлена на Рис.4. Рис. 4. Получение твердых дисперсий методом удаления растворителя с использованием распылительной сушки. Бавея [35] описал формирование микрочастиц из водной дисперсии желатины с диэтилкарбамазин цитратом с последующим погружением в емкость с охлажденным жидким парафином, а в работе [36] Такасима и его сотрудники получали микрочастицы из раствора сополимера молочной и гликолевой кислот с активным веществом в присутствии маннита [37]. В обоих случаях метод распылительной сушки позволил добиться 100%–ого выхода монодисперсных частиц. На свойства получаемых в ходе процесса сушки микрочастиц влияют характеристики используемого полимера и лекарства. Влияние оказывают природа полимера, его молекулярная масса и иногда даже рН среды [38]. 18

Также необходимо отметить важность влияния исходного количества лекарственного вещества и его агрегатное состояние: если АФИ используют в твердой форме, то эффективность его включения в полимерную матрицу намного меньше, чем если бы его использовали в растворенном виде. В качестве недостатка распылительной сушки отмечают возможность формирования волокон в полимерном растворе [39], которая зависит от природы, молекулярной массы и вязкости полимера [38-40]. Заметные потери продукта в ходе сушки, инициированные волокнообразованием, слипанием микрочастиц между собой и их налипанием на стенки сушилки, можно частично исключить, используя модифицированные агрегаты, например, с двойным соплом [41]. Метод распылительной сушки дает возможность работать с веществами, подверженными влиянию высоких температур, легко менять соотношение используемых для раствора ингредиентов, а также коррелировать параметры порошка, такие как размер, структура и плотность частиц [42]. Благодаря отсутствию контакта с жидкостями в щадящем процессе сушки не происходит денатурация белков [43], а по сравнению с методами, не использующими растворители, распылительная сушка позволяет получать микрочастицы с непористой структурой еще более меньших размеров [38]. Таким образом, метод распылительной сушки является перспективным методом получения твердых дисперсий, в особенности при производстве полимерных микросферических частиц, с включенными в них активными ингредиентами – белками, пептидами медикаментами. 19 и плохо растворимыми

1.6. Поливинилпирролидоны, как матрицы для получения твердых дисперсий Поливинилпирролидон (ПВП) (Рис. 5), также известный как поливидон или повидон, является хорошо растворимым в воде полимером из мономера N-винилпирролидона. Впервые его получил Вальтер Реппе в 1939 году, и начиная с 1950 года началось его широкое применение в качестве заменителя плазмы крови. Постепенно поливинилпирролидон стал известен не только в медицине и фармацевтике, но и в косметологии и промышленном производстве [44]. Рис. 5. Структурная формула поливинилпирролидона. В сухом виде поливинилпирролидон имеет вид белого или немного желтого порошка. Он обладает специфическим запахом, способностью хорошо растворяться в воде и органических растворителях, абсорбировать влагу. Стоит отметить, что содержание воды в ПВП влияет на растворимость полимера: чем больше влаги в ПВП, тем хуже он растворяется в органических растворителях и наоборот. Для водного раствора ПВП характерен водородный показатель рН≈5, он обладает относительной вязкостью, а при удалении растворителя образуется пленка [45, 46]. Молекулярная формула поливинилпирролидона – (C6H9NO)n, молярная масса – 2500-2500000 г/моль, плотность – 1,2 г/см³. При длительном 20

нагревании при температуре 140-150℃ полимер приобретает оранжевобурый цвет и становится нерастворимым в воде и органических растворителях. При обычных условиях ПВП может сохраняться в виде порошка без разложения или изменения его свойств, поэтому сейчас он обширно используется в качестве связующей матрицы лекарственного вещества в таблетках. Частицы большинства лекарственных веществ имеют небольшую силу сцепления между собой, поэтому при формировании их пероральных форм необходимо обеспечивать высокое давление. Это условие неблагоприятно сказывается на состоянии производственного оборудования, может способствовать его износу и послужить причиной получения низкокачественных таблеток. Для улучшения адгезионных характеристик при относительно невысоких давлениях к активному фармацевтическому компоненту добавляют дополнительные связующие вещества, которые, благодаря своей структуре, способны увеличивать контактную площадь поверхностей. ПВП широко используют в сухом и растворенном виде. Их высокая растворимость в органических растворителях и воде дают прекрасную возможность их использования в составе биодоступных комплексов различных фармацевтических препаратов. Для ПВП свойственно широкое применение во врачебной практике: они хорошо подходят для лечения ряда патологических заболеваний, которые могут привести к интоксикации организма. Их используют в качестве сильного дезинтоксикационного средства, в качестве плазмозаменителя в виде растворов для инъекций, пролонгатора, влияющего на действие других лекарственных средств. ПВП также может играть роль вещества, задерживающего протекание перекристаллизации: с добавлением йода этот полимер образует комплекс, 21

называемый повидон-йод, обладающий дезинфицирующими свойствами. Повидон-йод применяют в различных медикаментах и средствах гигиены. Наиболее перспективным и интересным является применение поливинилпирролидона в качестве полимера-носителя в методах образования ТД. Например, представитель группы 1,4-дигидропиридина препарат ИОС394 имеет очень низкую биодоступность при использовании путем проглатывания в пероральной лекарственной форме, поэтому возникла задача повышения его биодоступности путем создания ТД. ИОС-394 и поливинилпирролидон растворяли в смеси этилового спирта и хлороформа с последующим удалением растворителя путем сушки раствора в вакууме, что позволило добиться увеличения скорости высвобождения в 8,4 раза [47]. За более чем 15 лет изучения ТД ПВП с более 20 фармацевтическими веществами было отмечено увеличение скорости растворения и растворимости из ТД в сравнении с чистым лекарственным препаратом. Таким образом, было показано, что использование ПВП для создания комплексов полимер-лекарство значительно повышает высвобождение изучаемых лекарственных веществ. Создание ТД лекарства с ПВП является перспективным направлением современной фармацевтики и может быть внедрено в производство медикаментов. 22

Глава 2. Материалы и методы 2.1 Объекты исследования В качестве объектов исследования в настоящей работе были взяты поливинилпирролидон K29-32 ММ 58000 (PVP1) (Acros Organics, Lot A0357351), поливинилпирролидон K12 ММ 3500 (PVP2) (Acros Organics, Lot A03342247), поливинилпирролидон K90 ММ 360000 (PVP3) (Sigma, Lot WXBC4550V) и пара-аминосалициловая кислота, 99% (PASA) (Aldrich, Lot #BCBS7659V). Все вещества использовались без предварительной очистки. В качестве растворителей была использована деионизированная вода и абсолютизированный этанол. 2.2 Приготовление композитов полимер-лекарственный препарат Механические смеси PVP с PASA были приготовлены путем смешения рассчитанных количеств веществ в агатовой ступке до полной гомогенизации. Полученные смеси представляли собой белые порошки. 2.3 Изучение предельной растворимости лекарственных препаратов в воде Для определения влияния содержания полимера на растворимость PASA был использован метод УФ-спектроскопии (УФ-спектрофотометр Cary 100, Agilent, Германия). Была приготовлена серия растворов с постоянным содержанием лекарственного препарата 20 мг/мл при различных соотношениях полимер:лекарственный препарат. Через 24 часа растворы были отфильтрованы от нерастворившейся части с помощью фильтра с диаметром пор 0,22 мкм. Содержание лекарственного препарата в воде при 25°С определяли по величине оптической плотности при длине волны 265 нм.

2.4 Проведение рентгеновской порошковой дифрактометрии Наличие кристаллической компоненты в композитах было изучено с помощью метода использованием рентгеновской дифрактометра высокоскоростным D/teX порошковой MiniFlex детектором. 600 дифрактометрии (Rigaku), Измерения с оснащенного проводили с использованием Cu Ka излучения (40 кВ, 15 мА), результаты были получены при комнатной температуре в диапазоне углов 2θ от 3 до 50 с шагом 0,02 и времени экспозиции в каждой точке 0,24 сек. без вращения. 2.5 Определение содержания лекарства в композитах Содержание лекарственного препарата в композитах было определено растворением порошка в этаноле. Концентрация частиц в этаноле составляла 10 мг/мл. Растворы были перемешаны и выдержаны при комнатной температуре в течение суток. Смеси были анализированы с помощью УФ спектрометра Cary 100 (Agilent Technologies, Германия). Содержание лекарства было определено с помощью градуировочного графика (Рис.6). Рис. 6. Градуировочный график для определения концентрации PASA в этаноле. Значения оптической плотности представлены с учетом разбавления. 24

2.6 Исследование кинетики растворения лекарственного препарата Кинетику высвобождения лекарственного препарата из композита проводили с использованием проточной кюветы и осуществляли на приборе Dissotest CE1 (Sotax, Швейцария) (USP IV) в замкнутом контуре. Тест проводили при температуре 37.0°C при скорости потока 17 мл/мин, используя в качестве растворяющей среды фосфатный буфер с pH 6,86. В различные моменты времени отбирали определенный объем раствора для анализа (через 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 60, 90, 120, 150, 180 минут). Отобранный объем заменяли равным количеством (4 мл) свежей среды для восполнения уменьшения объема. Содержание PASA в пробах определяли УФ-спектрофотометрически с помощью спектрофотометра Cary 100 (Agilent Technologies, Германия). 2.7 Проведение распылительной сушки Микросферические частицы твердых дисперсий были получены с помощью распылительной сушилки Nano spray dryer B90 (Buchi, Швейцария), работающей в открытом цикле с головкой с диаметром отверстий 7 мкм. Скорость потока раствора составляла 7 мл/мин, скорость потока газа-осушителя 130 л/мин, температура на входе 65°C. 25

Глава 3. Результаты и их обсуждение 3.1 Результаты рентгеновской порошковой дифрактометрии Для определения оптимального соотношения PVP:PASA был использован метод рентгеновской порошковой дифрактометрии. На Рис. 7-9 представлены результаты рентгеновской дифрактометрии механических смесей PASA с PVP при различных соотношениях компонентов. Видно, что для всех изученных смесей на дифрактограммах фиксируются характеристические пики лекарственного препарата, что свидетельствует об отсутствии формирования твердых дисперсий в ходе механической обработки. Рис. 7. Результаты рентгеновской порошковой дифрактометрии механических смесей PVP1 с PASA при различных соотношениях компонентов. 26

Рис. 8. Результаты рентгеновской порошковой дифрактометрии механических смесей PVP2 с PASA при различных соотношениях компонентов. Рис. 9. Результаты рентгеновской порошковой дифрактометрии механических смесей PVP3 с PASA при различных соотношениях компонентов. 27

В тоже время, для смесей, предварительно подвергшихся совместному плавлению, характеристические пики лекарственного препарата фиксируются только для соотношения 1:1 (Рис. 10-12), что говорит о формировании аморфных твердых дисперсий, начиная с соотношения PVP:PASA равного 2:1. Рис. 10. Результаты рентгеновской порошковой дифрактометрии расплавов PVP1 с PASA при различных соотношениях компонентов. Рис. 11. Результаты рентгеновской порошковой дифрактометрии расплавов PVP2 с PASA при различных соотношениях компонентов. 28

Рис. 12. Результаты рентгеновской порошковой дифрактометрии расплавов PVP3 с PASA при различных соотношениях компонентов. Поэтому именно это соотношение было выбрано для проведения распылительной сушки с целью получения микросферических частиц. 3.2 Влияние полимера на предельное растворение лекарственного препарата Влияние полимерной матрицы на предельную растворимость PASA было изучено с помощью УФ спектрофотометрии. Результаты представлены на Рис. 13-15. Видно, что наличие в водном растворе полимера приводит к увеличению растворимости изученного лекарственного препарата. Максимальное увеличение при этом превышает 13 раз для системы PVP1:PASA состава 10:1. При этом для соотношения PVP1:PASA равного 2:1 увеличение растворимости составляет 2,8 раза (Рис. 13), что может способствовать кислоты. Для увеличению PVP2 и биодоступности PVP3 максимальные 29 пара-аминосалициловой значения увеличения

растворимости имеют меньшие значения и составляют ~3 и ~9 раз, соответственно. Рис. 13. Увеличение содержания PASA в воде при различных содержаниях PVP1. Рис. 14. Увеличение содержания PASA в воде при различных содержаниях PVP2. 30

Рис. 15. Увеличение содержания PASA в воде при различных содержаниях PVP3. 3.3 Получение микросферических частиц Средний выход продукта после распылительной сушки составил ~60 %. Осушенные образцы представляли собой белые порошки, которые были охарактеризованы с помощью метода рентгеновской порошковой дифрактометрии. Содержание лекарственного препарата в полученных микрочастицах, определенное с помощью метода УФ-спектрофотометрии составило 34±8% для PVP1, 35±4% для PVP2 и 34±6% для PVP3. Это значение хорошо согласуется с теоретическим значением (33,3%), что говорит о том, что метод распылительной сушки может быть использован для получения твердых дисперсий PASA и свидетельствует об отсутствии разложения лекарственного препарата в процессе сушки. 3.4 Результаты рентгеновской порошковой дифрактометрии микрочастиц Полученные методом распылительной сушки микросферические частицы твердых дисперсий PASA с PVP были охарактеризованы с помощью 31

метода рентгеновской порошковой дифрактометрии. Результаты исследования представлены на Рис. 16-18. Видно, что на дифрактограмме, соответствующей микрочастицам, отсутствуют характеристические пики лекарственного препарата, что свидетельствует об образовании аморфной твердой дисперсии в процессе распылительной сушки. Рис. 16. Результаты рентгеновской порошковой дифрактометрии исходных PVP1 и PASA, а также микросферических частиц, полученных методом распылительной сушки. Рис. 17. Результаты рентгеновской порошковой дифрактометрии исходных PVP2 и PASA, а также микросферических частиц, полученных методом распылительной сушки. 32

Рис. 18. Результаты рентгеновской порошковой дифрактометрии исходных PVP3 и PASA, а также микросферических частиц, полученных методом распылительной сушки. 3.5 Кинетика высвобождения пара-аминосалициловой кислоты из микрочастиц На Рис. 19 представлена кинетическая кривая высвобождения парааминосалициловой кислоты из полученных микрочастиц. Исследование кинетики проводили при значении pH=6,86. Кинетика растворения лекарственного препарата является одним из важных факторов при создании новых форм доставки лекарственных препаратов. В связи с этим была изучена кинетика высвобождения PASA из микросферических частиц, полученных в данной работе. Изучения кинетики проводили при pH=6,86, т.к. ранее было показано, что pH плевральной жидкости больного некоторыми заболеваниями человека имеет значение <7 [48]. 33

Рис. 19. Кинетические кривые высвобождения PASA при pH=6,86 из микросферических частиц на основе PVP1 – черные треугольники, PVP2 – белые треугольники, PVP3 – черные точки и PASA – белые точки. Из представленных на Рис. 19 кинетических кривых растворения видно, что имеется нелинейная зависимость скорости растворения лекарственного препарата от молекулярной массы полимера. Для PVP с молекулярной массой 58000 г/моль (PVP1), скорость высвобождения активного компонента ниже скорости растворения чистого лекарства. Нелинейность изменения свойств при увеличении массы поливинилпирролидона ранее была показана в работе [49]. При этом необходимо отметить, что для микрочастиц твердых дисперсий, полученных на основе поливинилпирролидонов с молекулярной массой 3500 г/моль (PVP2) и 360000 г/моль (PVP3) скорость высвобождения имеет большие значения по сравнению с чистым PASA. Скорость достижения 90%-ого высвобождения для этих систем в 2 раза выше. Такая зависимость может быть связана с разнонаправленным изменением двух фактором, которые вносят наибольший вклад в процесс 34

растворения – это плотность полимеров и солюбилизирующие свойства этих макромолекул. С увеличением молекулярной массы солюбилизирующая способность возрастает, в то время как лабильность молекулярных клубков уменьшается. 35

Заключение В ходе выполнения работы, впервые с помощью метода рентгеновской порошковой дифрактометрии были определены оптимальные соотношения пара-аминосалициловая кислота:поливинилпирролидон для получения аморфных твердых дисперсий. Это соотношение составило 1:2. Показано, что использование полимерных эксципиентов позволяет увеличить содержание пара-аминосалициловой кислоты в водном растворе до 13 раз. Установлено, что с помощью метода распылительной сушки можно получить микрочастицы аморфных твердых дисперсий пара- аминосалициловой кислоты с поливинилпирролидонами. Исследование достижения кинетики 90%-ого растворения высвобождения показало, для систем что скорость на основе поливинилпирролидона с молекулярной массой 3500 и 360000 г/моль в 2 раза выше, чем для чистого лекарственного средства. Результаты проведенного исследования могут быть полезны при оптимизации процесса получения растворимых в лекарственных воде микросферических препаратов с частиц плохо возможностью ингаляционной доставки и повышенной биодоступностью, что позволит значительно сократить дозировки и, как следствие, побочные эффекты. 36

Список литературы 1. Краснюк (мл.), И.И. Перспективы получения лекарственных форм на основе твёрдых дисперсий фурацилина [Текст] / И.И. (мл) Краснюк [и др.] // Разработка и получение лекарственных средств. – 2015. – № 11. – С.72-80. 2. Baghel, S. Polymeric amorphous solid dispersions: a review of amorphization, crystallization, stabilization, solid-state characterization, and aqueous solubilization of biopharmaceutical classification system class II drugs [Text] / S. Baghel, H. Cathcart, N.J. O'Reilly // Journal of Pharmaceutical Sciences. – 2016. – V.105. – P. 2527-2544. 3. Onoue, S. Physicochemical and pharmacokinetic characterization of amorphous solid dispersion of tranilast with enhanced solubility in gastric fluid and improved oral bioavailability [Text] / S. Onoue [et al.] // Drug Metabolism and Pharmacokinetics. – 2012. – V.27. – P. 379-387. 4. Теслев, А. А. К вопросу применения твердых дисперсных систем для улучшения биофармацевтических характеристик лекарственных средств [Текст] / А. А. Теслев // Фармацевтические технологии. – 2014. – Т. 3. – С.18-21. 5. Kadajji, V.G. Water soluble polymers for pharmaceutical applications [Text] / V.G. Kadajji, G.V. Betageri // Polymers. – 2011. – V.3. – P. 1972-2009. 6. Lee, W.H. Young Inhalation of nanoparticle-based drug for lung cancer treatment: Advantages and challenges [Text] / W.H. Lee [et al.] // Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. – 2015. – V.10. – P. 481-489. 7. Patton, J.S. Mechanisms of macromolecule absorption by the lungs [Text] / J.S. Patton // Advanced Drug Delivery Reviews. – 1996. – V.19. – P. 3-36. 8. Tseng, Y.C. Cardiovascular safety pharmacology studies in dogs enabled for a poorly soluble molecule using spray-dried dispersion: impact on lead selection [Text] / Y.C. Tseng [et al.] // International Journal of Pharmaceutics. – 2016. – V.512. – P. 137-146. 37

9. Головенко, Н.Я. Биофармацевтическая классификационная система – экспериментальная модель прогнозирования биодоступности лекарственных средств [Текст] / Н.Я. Головенко, И.Ю. Борисюк // Биомедицинская химия. – 2008. – Т.54. – С.392-407. 10. Wu, C.Y. Predicting Drug Transport/Absorption/Elimination Disposition Interplay via and Application of Development BCS: of a Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System [Text] / C.Y. Wu, L.Z. Benet // Pharmaceutical Research. – 2005. – V.22. – P.11-23. 11. Раменская, Г.В. Классификации лекарственных веществ по их биофармацевтическим свойствам — БКС И BDDCS [Текст] / Г.В. Раменская, И.Е. Шохин, Ю.И. Кулинич // Научный журнал Вестник Воронежского государственного университета. – 2012. – № 1. – С.212215. 12. Rinaki, E. Quantitative biopharmaceutics classification system: The central role of dose/solubility ratio [Text] / E. Rinaki, G. Valsami, P. Macheras // Pharmaceutical Research. – 2003. – V.20. – P.1917-1925. 13. Халиков, С.С. Способы увеличения растворимости лекарственных веществ: принципы, технологии, свойства [Текст] / С.С. Халиков, И.А. Архипов // Материалы докл. науч. конференции Теория и практика паразитарных болезней. – 2017. – С.513-516. 14. Yu, H. Preparation and characterization of micronized artemisinin via a Rapid Expansion of Supercritical Solutions (RESS) Method [Text] / H. Yu, X. Zhao, Y. Zu // International Journal of Molecular Sciences. – 2012. – V.13. – P.5060-5073. 15. Van Eerdenbrugh, B. Top-down production of drug nanocrystals: nanosuspension stabilization, miniaturization and transformation into solid products [Text] / B. Van Eerdenbrugh, G. Van den Mooter, P. Augustijns // International Journal of Molecular Sciences. – 2008. – V.364. – P.64-73. 38

16. Chan, H.K. Production methods for nanodrug particles using the bottom-up approach [Text] / H. K. Chan, P. C. Kwok // Advanced Drug Delivery Reviews. – 2011. – V.63. – P.406-416. 17. D’Addio, S.M. Controlling drug nanoparticle formation by rapid precipitation [Text] / S.M. D’Addio, R.K. Prud’homme // Advanced Drug Delivery Reviews. – 2011. – V.63. – P.417-426. 18. Shan, N. The role of cocrystals in pharmaceutical science [Text] / N. Shan, M.J. Zaworotko // Drug Discovery Today. – 2008. – V.13. – P.440-446. 19. Lara-Ochoa, F. Cocrystals Definitions [Text] / F. Lara-Ochoa, G. EspinosaPerez // Supramolecular Chemistry. – 2007. – V.19. – P.553-557. 20. Гулякин, И.Д. Применение фармацевтической технологии для повышения биодоступности лекарственных веществ [Текст] / И.Д. Гулякин и др. // Российский биотерапевтический журнал. – 2014. – Т. 13. – С. 101-108. 21. Федорова, П.Ю. Сравнение кинетических свойств различных циклодекстринглюканотрансфераз [Текст] / П.Ю. Федорова, Е.А. Гильванова, Н.Г. Усанов // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. – 2011. – Т.5(3). – С.203-206. 22. Arun, K. Techniques to improve the absorption of poorly soluble drugs [Text] / K. Arun, C.J. Babu, P. Laksmaiah // International journal of research in pharmacy and chemistry. – 2012. – V.2. – P.41-54. 23. Sekiguchi, K. Studies on absorption of eutectic mixtures: a comparison of the behavior of eutectic mixture of sulfathiazole and that of ordinary sulfathiazole in man [Text] / K. Sekiguchi, N. Obi // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. – 1961. – V.9. – P.866-872. 24. Gurunath, S. Amorphous solid dispersion method for improving oral bioavailability of poorly water-soluble drugs [Text] / S. Gurunath // Journal of Chemical and Pharmaceutical Research. – 2013. – V.6. – P.476-480. 39

25. Sridhar, I. Solid Dispersions: an Approach to Enhance Solubility of poorly Water Soluble Drug [Text] / I. Sridhar // Journal of Research and Scientific Innovation. – 2013. – V.2. – P.685-694. 26. Краснюк, И.И. Повышение биодоступности лекарственных форм с применением твёрдых дисперсий [Текст]: автореф. дис. на соиск. учен. степ. д. фарм. н. (14.04.01) / Краснюк Иван Иванович; Моск. мед. акад. им. И.М. Сеченова. – Москва, 2010. – 48 с. 27. Dahiya, S. Studies on formulation development of a poorly water-soluble drug [Text] / S. Dahiya // Thai Journal of Pharmaceutical Sciences. – 2010. – V.34. – P.77-87. 28. Das, S.K. Solid Dispersions : An Approach to Enhance the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs [Text] / S.K. Das // International Journal of Pharmacology and Pharmaceutical Technology. – 1960. – № 1. – P.33-46. 29. Пат. 98103876 Россия, МПК 7 A61K9/00 Способ превращения умеренно растворимого в воде лекарственного вещества в аморфное состояние [Текст] / Миямото М., Ода. Т.; заявитель и патентообладатель Nissan Chemical Industries, LTD. – заявл. 11.03.1998; опубл. 27.01.2000. – 6 с. 30. Душкин, А.В. Механохимическое получение и свойства твердых дисперсий, образующих водорастворимые супрамолекулярные системы [Текст] / А.В. Душкин, Е.С. Метелева, Ю.С. Чистяченко // Фундаментальные исследования. – 2013. – Т.1. – С.741-749. 31. Илибаева, О.М. Изучение влияния твёрдых дисперсных систем на биофармацевтические свойства нифедипина [Текст] / О.М. Илибаева // Молодая фармация. Сборник студенческих работ. – 1998. – № 1. – С.5053. 32. Chiou, W.L. Pharmaceutical applications of solid dispersion systems [Text] / W.L. Chiou, S. Riegelman // Pharmaceutical Research. – 1971. – V.60. – P.1281-1302. 33. Wright, C.W. Long acting injections and implants [Text] / C.W. Wright, D.J. Burgess // Springer. – 2012. – 458 p. 40

34. Лыков, М.В. Распылительные сушилки [Текст] : основы теории и расчета / М.В. Лыков, Б.И. Леончик. – М. : Машиностроение., 1966. – 332 с. 35. Baveja, S.K. Microencapsulation of soluble pharmaceuticals [Text] / S.K. Baveja, K.V. Ranga Rao, Y. Kumar // J. of Microencapsulation. – 1986. – V.3. – P.33-37. 36. Takashima, Y. Spray-drying preparation of microparticles containing cationic PLGA nanospheres as gene carriers for avoiding aggregation of nanospheres [Text] / Y. Takashima [et al.] // International J. of Pharmaceutics. – 2007. – V.343. – P. 262-269. 37. Lacasse, F.X. Surface and morphology of spray-dried pegylated PLA microspheres [Text] / F.X. Lacasse, P. Hildgen, J.N. McMullen // International J. of Pharmaceutics. – 1998. – V.174. – P.101-109. 38. Prior, S. Gentamicin encapsulation in PLA: PLGA microspheres in view of treating Brucella infections [Text] / S. Prior [et al.] // International J. of Pharmaceutics. – 2000. – V.196. – P.115-125. 39. Jalil, R. Biodegradable poly(1actic acid) and poly(1actide-co-glycolide) microcapsules: problems associated with preparative techniques and release properties [Text] / R. Jalil, J.R. Nixon // J. of Microencapsulation. – 1990. – V.7, №3. – P.297-325. 40. Schwach, G. Biodegradable microparticles for sustained release of a new GnRH antagonist – part I: screening commercial PLGA and formulation technologies [Text] / G. Schwach [et al.] // European J. of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. – 2003. – V.56. – P.327-336. 41. Takada, S. Application of a spray drying technique in the production of TRHcontaining injectable sustained-release microparticles of biodegradable polymers PDA [Text] / S. Takada [et al.] // J. of Pharmaceutical Science and Technology. – 1995. – V.49, №4. – P.180-184. 42. Wischke, C. Principles of encapsulating hydrophobic drugs in PLA/PLGA microparticles [Text] / C.Wischke, S.P Schwendeman // International J. of Pharmaceutics. – 2008. – V.364. – P. 298-327. 41

43. Wischke, C. Principles of encapsulating hydrophobic drugs in PLA/PLGA microparticles [Text] / C.Wischke, S.P Schwendeman // International J. of Pharmaceutics. – 2008. – V.364. – P. 298-327. 44. Современные направления в технологии твердых лекарственных средств [Текст] : уч. Пособ. для студентов высш. фармац. учеб. учрежд / Е.А. Рубан [и др.]. – Харьков : Изд-во НФаУ, 2016. – 88 с. 45. Краснюк (мл), И.И. Разработка и совершенствование технологии мягких лекарственных форм с применением твердых дисперсий и 100 физических смесей с ПЭГ [Текст] : дис. … канд. фарм. наук: 15.00.02 / Краснюк (мл) Иван Иванович. – Москва, 2003. – 199 с. 46. Михайлова, А.В. Изучение биофармацевтических свойств твердых дисперсных систем, содержащих метронидазол [Текст] / А.В. Михайлова, О.Н. Пожарицкая, В.А. Вайнштейн // Фармация. – 1992. – №2. – С. 20-22. 47. Краснюк (мл), И.И. Повышение биодоступности лекарственных форм с применением твердых дисперсий [Текст] : дис. … канд. фарм. наук: 15.00.01 / Краснюк (мл) Иван Иванович. – Москва, 2010. – 298 с. 48. Houston, M.C. Pleural fluid pH: diagnostic, therapeutic, and prognostic value [Text] / M.C. Houston // The American Journal of Surgery. – 1987. – V.154. – P. 333-337. 49. Lapuk, S.E. Kinetic stability of amorphous solid dispersions with high content of the drug: A fast scanning calorimetry investigation [Text] / S.E. Lapuk [et al.] // International Journal of Pharmaceutics. – 2019. – V.562. – P. 113-123. 42

Рецензии:

Авторизуйтесь, чтобы добавить рецензию

Рецензия от Раиля Биктимирова

Отзыв научного руководителя о ВКР

больше 4 лет назад

Отзывы:

Авторизуйтесь, чтобы оставить отзыв

6315.12

Игорь Маслеников

Проныра, озорник, Любитель книг, Ловкач, игрок, Жизнь между строк. И потому Открыт ему Незримый путь В любую суть. Танец злобного гения На страницах произведения Это игра без сомнения Обречённый ждёт поражения. Подсыпать в душу яд Всегда он рад Всего за час Прочтёт он вас. Он волен взять И поменять Строку и с ней Смысл темы всей.Танец злобного гения На страницах произведения Это игра без сомнения Обречённый ждёт поражения. Открыт роман Читатель пьян Разлив вино - Шагнул в окно. Танец злобного гения На страницах произведения Это игра без сомнения Обречённый ждёт поражения. Танец злобного гения На страницах произведения Это игра без сомнения Обречённый ждёт поражения.

6315.12

Игорь Маслеников

Танец Злобного Гения КиШ

6315.12

Игорь Маслеников

А теперь я скину тексты своих любимых песен для этого:)

6315.12

Игорь Маслеников

и хорошего настроения

6315.12

Игорь Маслеников

удачи