Электрофильные свойства галогеннитро-, динитропиридо[1,2-a]бензимидазолов

Татьяна Карташова

Электрофильные свойства галогеннитро-, динитропиридо[1,2-a]бензимидазолов

Осуществлен синтез 7-хлорпиридо[1,2-а]бензимидазола в условиях реакции восстановительной циклизации хлорида N-(2-нитро-4-хлорфенил)пиридиния. Установлено положение для электрофильной атаки при нитровании 7-хлорпиридо[1,2-а]бензимидазола и 7-хлор-8-нитропиридо[1,2-а]бензимидазола. Изучен процесс взаимодействия нитрохлорпроизводных пиридо[1,2-а]бензимидазолов с тиофенолом.

Химия

Дипломы

Вуз: Ярославский государственный университет им. ПГ. Демидова (ЯрГУ имени П.Г. Демидова)

ID: 5f31537bcd3d3e0001b66929

UUID: 10fe7370-bd40-0138-15f3-0242ac180006

Язык: Русский

Опубликовано: больше 3 лет назад

Просмотры: 453

29.26

Татьяна Карташова

Ярославский государственный университет им. ПГ. Демидова (ЯрГУ имени П.Г. Демидова)

Комментировать 32

Рецензировать 2

Скачать - 1,2 МБ

Поделиться работой

МИНОБРНАУКИ РОССИИ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ярославский государственный университет им. П.Г. Демидова» Кафедра органической и биологической химии Сдано на кафедру «____» _________ 2019 г. Заведующий кафедрой д.х.н., профессор __________ В.Ю. Орлов (подпись) Электрофильные свойства галогеннитро-, динитропиридо[1,2-a]бензимидазолов (направление подготовки 04.03.01 Химия) Научный руководитель к.х.н., доцент __________ Р.С.Бегунов (подпись) «___» _________ 2019 г. Студент группы Х-41 БО ___________ Т.С.Карташова (подпись) «___»_________2019 г. Ярославль 2019 г.

РЕФЕРАТ 48 стр., 12 рис., 29 схем, 54 источника. ВОССТАНОВИТЕЛЬНАЯ ЦИКЛИЗАЦИЯ, КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ, ПИРИДО[1,2-а]БЕНЗИМИДАЗОЛЫ, ХЛОРИДЫ 1-(2НИТРОАРИЛ)ПИРИДИНИЯ, АРОМАТИЧЕСКОЕ НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ. Цель работы – исследование возможности функционализации галогеннитропиридо[1,2-а]бензимидазолов в реакции SNAr. Осуществлен синтез 7-хлорпиридо[1,2-а]бензимидазола в условиях реакции восстановительной циклизации хлорида N-(2-нитро-4- хлорфенил)пиридиния. Установлено положение для электрофильной атаки при нитровании 7-хлорпиридо[1,2-а]бензимидазола нитропиридо[1,2-а]бензимидазола. Изучен процесс и 7-хлор-8- взаимодействия нитрохлорпроизводных пиридо[1,2-а]бензимидазолов с тиофенолом. 2

СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ .............................................................................................................. 4 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ..................................................................................... 6 1.1. Реакция SNAr орто-хлорнитробензола с нуклеофилами........................ 6 1.2. Взаимодействие галогендинитроаренов с нуклеофилами ..................... 8 1.3. Синтез производных пиридо[1,2-a]бензимидазолов ............................ 10 1.4. Нитрование конденсированных производных бензимидазола ............ 11 1.5. Биологическая активность производных пиридо[1,2-a] бензимидазолов .............................................................................................................................. 15 2. ОБСУЖДЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ .................................................................. 18 2.1. Общая концепция работы .......................................................................... 18 2.1.1. Получение 7-хлорпиридо[1,2-a]бензимидазолов .............................. 19 2.2. Функционализация замещённых пиридо[1,2-a]бензимидазолов ........ 23 2.2.1. Реакция SEAr .......................................................................................... 23 2.2.2. Реакция SNAr .......................................................................................... 26 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ ................................................................. 38 ЗАКЛЮЧЕНИЕ ..................................................................................................... 41 СПИСОК ИСТОЧНИКОВ:................................................................................... 42 3

ВВЕДЕНИЕ Актуальной проблемой в органической химии является поиск наиболее удобных синтетических подходов для получения практически ценных гетероциклических соединений, к которым относятся бензимидазол и его производные. Многие химические структуры, имеющие фрагмент бензимидазола, проявляют противоопухолевую активность [1-4]. Помимо этого выявлена возможность использования в качестве антибиотика [5]. Также, были найдены соединения, содержащие бензимидазольные фрагменты, способные интеркалироваться в ДНК и тем самым эффективно обрезать пролиферации опухолевых клеточных линий человека [6]. Производные бензимидазола применяют в виде строительных блоков для синтеза непептидных антагонистов рецептора анготензина II [7]. Среди соединений этого класса известны инсектициды, антигельминтные средства и пестициды. В настоящее время бурно развивается химия конденсированных производных бензимидазола, например, пиридо[1,2-а]бензимидазолы. Этот интерес связан с тем, что данные соединения обладают широким спектром полезных свойств. Было установлено, что производные пиридо[1,2a]бензимидазола могут быть использованы в качестве новых антибактериальных [8, 9], противогрибковых [10], противоязвенных [11] соединений, жаропонижающих [12], психотропных и противовирусных препаратов [13, 14]. Они входят в состав антигистаминных и адаптогенных препаратов [15]. Помимо медицинской области, было обнаружено, что пиридо[1,2a]бензимидазолы показывают интересные фотофизические и флуоресцентные свойства [16]. Так, эти соединения применяют в качестве нового датчика pH для кислотного состояния на основе внутримолекулярного переноса заряда [17]. Новые производные пиридо[1,24

a]бензимидазола используют в качестве флуоресцентного зонда для обнаружения сульфита [18], Сu2+ в живых клетках [19]. Способов синтеза конденсированных производных бензимидазола с узловым атомом азота - пиридо[1,2-a]бензимидазолов в настоящее время существует достаточно большое количество. Однако ограниченное количество исследований реакционной способности этих соединений является препятствием для значительного увеличения структурного разнообразия веществ данного класса. Например, в литературе не найдено работ, посвященных введению различных нуклеофильных частиц в пиридо[1,2-a]бензимидазол и его производные. Поэтому целью данной работы является исследование возможности функционализации гелогеннитропиридо[1,2-а]бензимидазолов в реакции SNAr. Для достижения цели были поставлены следующие задачи: 1. Синтез соли 1-(2-нитро-4-хлорфенил)пиридиния и 7-хлорпиридо[1,2a]бензимидазола на ее основе; 2. Функционализация хлорсодержащих пиридо[1,2-a]бензимидазолов в реакциях нитрования; 3. Исследование электрофильных свойств галогеннитропиридо[1,2a]бензимидазолов в реакции SNAr. 5

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Реакция SNAr орто-хлорнитробензола с нуклеофилами В работе [20] описана реакция 1-хлор-2-нитробензола (1) и 2,4диметилбензолтиола (2), взятых в соотношении 1 : 1.05, протекающая в сухом ДМФА в присутствии 1.25 экв. K2CO3. Реакционная смесь перемешивалась при 25°С в течение 18 ч. Выход 1-(2,4- диметилтиофенил)бензола (3) составил 74% (схема 1). Cl NO2 NO2 DM F, K 2C O 3 SH + 25 1 o S C 2 3 74% Схема 1 Авторами статьи [21] предложена реакция получения 1-(2- нитрофенокси) нафталина (5) при взаимодействии 1-нафтола (4) с 1-хлор-2нитробензолом (1), протекающая в КОН / ДМСО с выходом 70% (схема 2). NO2 OH O KOH NO2 DMSO + Cl 1 5 4 70% Схема 2 Также, в работе [21] была предложена схема связывания гидрохинона (6) с 1-хлор-2-нитробензолом (1) в ДМСО в присутствии K2CO3. В результате 6

реакции получили 1,4-бис (2-нитрофенокси) бензол (7). Выход составил 59% (схема 3). NO2 OH DMSO NO2 + O K2C O3 2 HO Cl 6 O NO2 1 7 59% Схема 3 Схема реакции получения 1,4-(2’,4’’-динитрофенокси)бензола (9) представлена в статье [22] (схема 4). 1,4-(2’,4’’-динитрофенокси)бензол (9) был получен при смешении 4-(4-нитрофенокси)фенола (8) с ортохлорнитробензолом в соотношении 1 : 1,038 в присутствии карбоната калия и ДМФА. Смесь перемешивали в течение 8 часов при температуре 150 - 155°С, выливали в воду. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе. Перекристаллизовывали из этанола. Выход желтого продукта реакции составил 89,2%, температура плавления 120,5°С. o - C lP h N O 2 NO2 K 2C O 3 HO O NO2 O O DMF NO2 9 8 Схема 4 Для активации реакции нуклеофильного ароматического замещения авторы статьи [23] предложили использовать микроволновое излучение, которое составило 160 В. В ионную жидкость [bmim][BF4] добавили хлорнитробензол (1), N-метилпиперазин (10) и ацетат калия в соотношении 1:1,5:1 (схема 5). Смесь облучали в микроволновой печи 15 секунд, затем охлаждали до комнатной температуры. Процедуру повторяли 6 раз и тщательно экстрагировали этилацетатом. Выход продукта 1-(2’-нитрофенил)4-метилпиперазин (11) - 96%. 7

NO2 NO2 M W /K O Ac Cl + 1 HN N C H3 N [ b m i m ][ B F 4 ] N C H3 11 96% 10 Схема 5 1.2. Взаимодействие галогендинитроаренов с нуклеофилами O N Br O NO2 NO2 DMF + 2h, 30° N H NO2 NO2 12 13 14 87% Схема 6 Авторами статьи динитрофенил)морфолина [24] (14) изучена при реакция получения взаимодействии N-(2,4- 1-бром-2,4- динитробензола (12) с морфолином (13), взятых в соотношении 1,06 : 1 (схема 6). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и выливали в холодную воду. Осадок отфильтровывали под вакуумом и сушили в эксикаторе. Выход продукта реакции – желтого твердого вещества составил 87%. Температура плавления 118,0-119,0° С, Rf = 0,66. 8

O O O N O Cl OH OH TEA, THF + O2N 3 0 °, 1 2 h N H NO2 15 O2N 13 16 NO2 80% Схема 7 Еще одна реакция нуклеофильного замещения рассмотрена в статье [25]. Смесь 5-хлор-2,4-бензойной соотношении 1 : 2,2 кислоты (15) и триэтиламина в в тетрагидрофуране перемешивали при комнатной температуре. 1,5 экв. морфолина (13) добавляли по каплям и перемешивали 12 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и растворяли в воде. Раствор подкисляли концентрированным HCl до pH 5-7. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме. Выход продукта 5-морфолино-2,4динитробензойной кислоты (16) составил 80% (схема 7). В работе [26] исследовано получение N-(2-нитро-4,5- дицианофенил)пиридиний бромистого (19) путем взаимодействия 4-бром-5нитрофталонитрила (17) и пиридина (18) в соотношении 1 : 7 (схема 8). Реакция проходила в течение 1 часа при 20°С. Выпавший осадок отфильтровывали и промывали этиловым спиртом. Был получен белый порошок с выходом 99% и температурой плавления 204-207°С. В этой реакции пиридин является как реагентом, так и растворителем, а присутствие в полученной соли положительного заряда на атоме азота усиливает склонность пиридиния к нуклеофильной атаке. CN Br NO2 NC + + Br NC 17 N CN N 19 18 Схема 8 9 O2N 99%

Синтез производных пиридо[1,2-a]бензимидазолов 1.3. В исследовании [27] авторы предложили ряд методов получения пиридо[1,2-a]бензимидазолов. В первом случае проводят термическую конденсацию 5,6-дифтор-2-цианометилбензимидазола (20) с эфиром этоксиметиленмалоновой кислоты (метиловым, этиловым) (21), взятых в соотношении 1 : 1, в дифениловом эфире (схема 9). Реакционная смесь нагревалась при 240-250°С в течение 5-10 мин с дальнейшим охлаждением. Твердый осадок отфильтровывают, промывают гексаном и перекристаллизовывают из диметилформамида. В результате проведенного синтеза получали этил(метил)-3-гидрокси-7,8-дифтор-4-цианопиридо[1,2- a]бензимидазол-2-карбоксилат (22a, b), его выход составил 50% - а, 55% - b. Температура плавления исходного вещества 210-212°С, продукта - >270°C, >290°C. O F N RO O C2H5 H O C2H5 + NC N H F F 2 4 0 -2 5 0 °C 5 - 1 0 m in N NC N F O HO 21 20 2 2 a ,b OR 22a: R=CH 3 50% O 2 2 b : R = C 2H 5 55% Схема 9 Во втором случае путем сплавления бензимидазола (20) был выделен 7,8-дифтор-3-метил-1-оксо-4-циано-1H,5H-пиридо[1,2-a]бензимидазол (24) (схема 10). Смесь соединения (20), ацетоуксусного эфира (23) и ацетата аммония, взятых в соотношении 1 : 1,4 : 4,54 нагревалась в течение 40 мин при 140-150°С. В процессе выделялся аммиак и этанол. Затвердевший и охлажденный осадок обрабатывали 10 этиловым спиртом и

перекристаллизовывали из диметилформамида. Температура плавления продукта - более 330°С, выход – 74%. O C2H5 H3C F N + NC O N H O F 1 4 0 -1 5 0 °C NC 4 0 m in F HN N F 23 20 H3C 24 O 74% Схема 10 O O O2N Cl N + base / D M F H2N 25 N -1 0 ° C to h e a t N H F O2N 26 27 N H N 8 9 ,2 % Схема 11 Авторы статьи [28] проводили оптимизацию реакции получения продукта (27), используя различные основания. В качестве растворителя применяли ДМФА. 2-фтор-5-нитробензоилхлорид (25) смешивали с 2аминобензимидазолом (26) при температуре - 10°С, затем нагревали (схема 11). По завершении проводили очистку. Органические основания, такие как триэтиламин, пиридин, диизопропилэтиламин, в ДМФА при 140°С не дают приемлемых превращений. Позднее было выяснено, что K2CO3 и Na2CO3, а также соответствующие гидрокарбонаты способствуют полной конверсии при 140°С в течение 1 часа. В дальнейшем авторы стремились оптимизировать температуру с использованием этих оснований. 1.4. Нитрование конденсированных производных бензимидазола Авторы статьи [29] проводили нитрование дигидро-1Н-пирроло[1,2-a]бензимидазол-3-уксусной получения продукта реакции 6-бром-7-метил-2,3кислоты (28) для 6-бром-7-метил-5-нитро-2,3-дигидро-1H11

пирроло[1,2-а]бензимидазол-3-ацетат (29) (схема 12). Субстрат (28) растворяли в смеси 9 : 1 дымящей HNO3 и концентрированной H2SO4. Раствор перемешивали на ледяной бане в течение 10 мин. Реакционную смесь выливали в лед, обрабатывали водным раствором NaHCO3 до pH = 6,5. Продукт выделяли экстракцией хлороформом с последующей сушкой и концентрацией, в результате чего получилось желтое масло. Полученное вещество растворяли в хлороформе с добавлением гексана, что привело к кристаллизации конечного продукта реакции (29). Выход составил 48–90%, температура плавления 185°С. C H3 N H N O 3, H 2S O 4 C H3 N 1 0 m in N N Br O Ac O Ac 28 29 Br NO2 4 8 -9 0 % Схема 12 В статье [30] изучали реакцию нитрования 6-ацетамидо-7-метил-2,3дигидро-1Н-пирроло[1,2-a]бензимидазола (30) (схема 13). К охлажденной до 0°С смеси дымящей HNO3 и концентрированной H2SO4 в соотношении 9 : 1 добавляли субстрат (30). Реакционную массу перемешивали при 0°С в течение 5 минут, затем выливали в смесь колотого льда и хлороформа. Продукт нейтрализовывали водным раствором NaHCO3 и энергично перемешивали для извлечения продукта в слой хлороформа, который потом удаляли. Из водного слоя продукт выделяли экстракцией хлороформом с последующей сушкой. Перекристаллизацию желтого вещества (31) проводили из смеси хлороформ/гексан. Выход составил 69%, температура плавления 198°С. 12

C H3 N C H3 O N N H H N O 3, H 2S O 4 C H3 O N 5 m in , 0 ° C 30 31 C H3 N H N NO2 69% Схема 13 По схожей методике был получен продукт реакции нитрования 5Нитро-3H,7H-1,2,8,9-тетрагидропирроло[1,2-а]пирроло[1’,2’:1,2]имидазо[4,5f] бензимидазол (33) (схема 14). К охлажденной на солевой/ледяной бане до 0°С смеси дымящей HNO3 и концентрированной H2SO4 в соотношении 50 : 50 добавляли субстрат (32). Реакционную массу перемешивали 15 минут, затем выливали в лед. Нейтрализацию до pH = 6,0-6,5 проводили конц. NH4OH. Выделение продукта проводили экстракцией хлороформом с последующей сушкой, фильтрацией и концентрированием. Чистое вещество было получено перекристаллизацией из хлороформа/гексана. Выход продукта реакции составил 90%, температура плавления > 260°С [31,32]. N N H 2S O 4, H N O 3 N N N N 0 ° C , 1 5 m in N N 32 33 NO2 90% Cхема 14 Нитрование при повышенной температуре рассматривалось в статье [33]. К раствору вещества 1,2,3,4,8,9,10,11-октагидропиридо[1,2- a]пиридо[1’,2’:1,2]имидазо[5,4-f]бензимидазола (34) в концентрированной серной кислоте при температуре 0°С добавляли концентрированную азотную кислоту (схема 15). Реакционную массу нагревали до 80°С в течение 3 часов. Нейтрализацию охлажденного раствора проводили твердым карбонатом натрия с последующей экстракцией дихлорметаном. Очистку проводили 13

колоночной вакуумной хроматографией с градиентным элюированием этилацетатом и метанолом. Продукт реакции – желтое твердое вещество 6нитро-1,2,3,4,8,9,10,11-октагидропиридо[1,2-a]пиридо[1’,2’:1,2]имидазоло [5,4-f]бензимидазол (35) получали с выходом 94%, Rf = 0,48. NO2 N N N N N N N N H 2S O 4, H N O 3 8 0 °C , 3 h 35 34 94% Схема 15 Нитрование соединения, в котором содержится незамещенное бензольное кольцо, изучали авторы статьи [34] (схема 16). К смеси концентрированной серной и азотной кислот добавляли 1,6 экв. хинолино[1,2-а] бензимидазол (36) при 0°С в течение 0,5 часа. Через 1 час температуру повышали до 20°С и перемешивали еще 0,5 часа. Реакционную массу выливали в 100 мл воды и подщелачивали насыщенным раствором соды до pH = 10-11. Осадок отфильтровывали и сушили. Выход продукта реакции (37) составил 95%, Rf = 0,39. Температура плавления 342-344°С. NO2 N N N N 37 36 Схема 16 14 95%

1.5. Биологическая активность производных пиридо[1,2-a] бензимидазолов Соединения ряда производных бензимидазола имеют широкое распространение в кругу ученых вследствие присущих им ценных свойств и являются основой многих лекарственных препаратов. Фторсодержащие производные интересны в большей мере. Среди них найдены соединения, обладающие противовирусной активностью в отношении вирусов герпеса, ингибиторы вируса кори, вируса осповакцины, натуральной оспы и оспы обезьян. [20] Из исследованных соединений, авторами статьи [20] установлено, что соединение (22b) обладает слабой активностью против вируса натуральной оспы, а соединение (24) слабой активностью в отношении оспы обезьян и вируса осповакцины. Данные соединения объединяют в своей структуре элементы двух разных фармакофоров рассматриваться как – пиримидина антиметаболиты и бензимидазола и проявлять и могут определенные антибактериальные свойства. [35] Исследователями статьи [35] отмечено, что вещества, не обладающие полезными свойствами (38а), при химическом превращении образуют модификацию, у которой обнаруживаются противомикробная активность. Так, замена 4-метильной группы вещества 38а на полярную OH-группу (соединение 38b), окислительная ароматизация с появлением кратной связи в положении 5,6 (соединение 39) или замещение всего ароматического фрагмента остатка бензимидазола на CH2-CH2-группу (соединение 40) приводят к появлению у всех трех соединений антибактериальных свойств (Рис. 1). 15

F N 38a NC N N HN N 22b N H3C NC HO N F F F N O C2H5 O H3C 24 O H 38b N N 39 HO N 40 N N N N N C H3 N N N N Рис. 1. Примеры биологически активных соединений Противомалярийная активность Бензимидазол является признанным привилегированным каркасом в медицинской химии из-за его способности взаимодействовать с многочисленными биологическими системами, что приводит к увеличению разнообразия биологической активности. Авторами статьи [36] было выяснено, что пиридо[1,2-a]бензимидазолы – это новый противомалярийный хемотип. Соединения 41, 42 показали наилучшие результаты активности in vivo на мышиной модели. Помимо этого, самые активные соединения показали хорошую активность против гемацитов, следовательно, считаются противомалярийным средством двойного действия (Рис. 2). 16

HN HN Cl N N N N Cl CN CN CF3 Cl NH NH CF3 41 42 Рис. 2. Соединения, обладающие противомалярийной активностью 17 Cl

2. ОБСУЖДЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ 2.1. Общая концепция работы Как было отмечено в литературном обзоре, производные пиридо[1,2a]бензимидазолов вызывают у исследователей, работающих в области органической и фармацевтической химии повышенный интерес, так как они являются основой для многих лекарственных препаратов. С целью более глубокого изучения веществ этого класса и расширения их структурного разнообразия в представленной работе была исследовано возможность функционализации замещенных пиридо[1,2-a]бензимидазолов в условиях нуклеофильного ароматического замещения. Исследования включали в себя несколько этапов: 1. Формирование гетероциклического ядра 2. Получение различных галогеннитропиридобензимидазолов E N N E+ Cl N Cl N E+ E N N Cl E Схема 17 3. Взаимодействие нитропроизводных галогенпиридо[1,2- a]бензимидазолов с различными нуклеофилами E E Nu- N N Cl N N 18 Nu

E E Nu- N N E N N Cl E Nu Схема 18 2.1.1. Получение 7-хлорпиридо[1,2-a]бензимидазолов Синтез пиридо[1,2-a]бензимидазолов был осуществлен разработанным и запатентованным на кафедре методом, органической и биологической химии ЯрГУ, который заключался в восстановительной циклизации солей N-(2-нитро-4-хлорфенил)пиридиния [37-41]. Последние легко получаются из активных галогеннитроаренов и пиридина [42-44]. В качестве реагентов использовались дешевые и доступные исходные вещества: 1,4-дихлор-2-нитробензол (2) и пиридин (1). Согласно работ [45,46] реакция пиридина с галогенаренами, содержащими сильные электронакцепторные заместители, протекает при невысоких температурах за короткое время. В случае применения малоактивного реагента с наличием только одного электроноакцепторного заместителя в нитрогалогенарене (2) для осуществления реакции требуются жесткие условия. Поэтому реакцию 1,4дихлор-2-нитробензола (2) с пиридином (1) проводили в большом избытке пиридина (1 : 5,3), при нагреве до 110оС в течение 16 часов. Выход хлорида N-(2-нитро-4-хлорфенил)пиридиния (3) получился низким – 46% (схема 19). 19

Cl + Cl Cl N NO2 o 16h, 110 C + 3 O2N 46% Cl N + Cl 1 2 Cl N 8 + 8 h , 1 1 0 oC 3 O2N 78% Схема 19 Известно, что реакция кватернизации пиридина является обратимой [47]. Поэтому, для уменьшения концентрации конечных веществ и смещения равновесия в сторону продукта реакции, выпавший осадок отфильтровывали через 8 часов и промывали ацетоном. После этого фильтрат снова кипятили 8 часов, выпавший осадок отфильтровывали и объединяли с предыдущим. При этом суммарный выход четвертичной соли при данном методе составил 78%. Структура (3) была подтверждена 1Н ЯМР-спектроскопией (Рис. 3). В 1 Н ЯМР-спектре отмечались полосы поглощения от протонов бензольного кольца, которые имели вид дублета с мета-константой для H3’ при 8.66 м.д., дублет дублетов для H5’ при 8.32 м.д., и дублета с ортоконстантой для H6’ при 8.19 м.д., смещѐнных в область слабого поля, что вызвано присутствием электроноакцепторного пиридинового фрагмента. Пять протонов пиридинового кольца выходят в виде трех сигналов, при этом Н2 и Н6 выходят в самом слабом поле в виде дублета, что объясняется влиянием эндоциклического азота, положительный заряд. 20 несущего полный формальный

Рис. 3. 1Н ЯМР-спектр N-(2-нитро-4-хлорфенил)пиридиний хлорид (Bruker DRX500 SF=500 МГц, ДМСО-d6+CCl4, внутренний стандарт — ТМС) Соль (3) была использована для получения 7-хлорпиридо[1,2a]бензимидазола (4) в реакции внутримолекулярной циклизации (схема 20). Cl S n C l 2 , i- P r O H , 4 % H C l + N Cl N 0 .5 h , 4 0 o C Cl N 3 O2N 4 91% Схема 20 Раньше было установлено, что наиболее подходящими условиями для проведения реакции восстановительной циклизации является кислая водноспиртовая среда, содержащая компоненты в следующем соотношении 4% HCl : изопропиловый спирт = 1 : 1 [40], в течение 30 минут при температуре 40°С. Повышение или понижение последней приводит к снижению выхода продукта реакции [48]. 21

В этих условиях и проводили синтез 7-хлорпиридо[1,2- a]бензимидазола. Выход продукта (4) после отчистки составил 91%. Структура (4) была доказана с помощью 1Н ЯМР-спектроскопии (Рис. 4). В 1Н ЯМР-спектре соединения 4 присутствовали: четыре сигнала протонов пиридинового кольца в области 7.15 м.д., 7.6 м.д., 7.72 м.д., 9.11 м.д. и сигналы протонов конденсированного бензольного кольца H 8, H6 и H9 при 7.37 м.д., 7.84 м.д. и 8.35 м.д., соответственно. Рис. 4. 1Н ЯМР -спектр 7-хлорпиридо[1,2-a]бензимидазола (Bruker DRX 500 SF=500 МГц, ДМСО-d6+CCl4, внутренний стандарт — ТМС) 22

2.2. Функционализация замещё нных пиридо[1,2-a]бензимидазолов 2.2.1. Реакция SEAr В литературе имеется незначительное количество работ, в которых исследовалась реакционная способность и пути функционализации пиридо[1,2-a]бензимидазолов [49-51]. Поэтому было проведено изучение реакционной способности пиридо[1,2-a]бензимидазолов в условиях реакции ароматического электрофильного замещения. В ряде статей описано нитрование пиридо[1,2-a]бензимидазолов как не замещенных, так и содержащих различные заместители в бензольном кольце [29-34]. В случае не замещенного пиридо[1,2-a]бензимидазола нитрование проходило в положение 8, при наличии заместителей в положениях 7 и 8 введение нитрогруппы осуществлялось в положение 6. Примеров реакций электрофильного замещения в 7-замещенных пиридо[1,2-a]бензимидазолов в литературе найдено не было. Поэтому, была изучена ориентация реакции SEAr при нитровании 7-галогензамещенных пиридо[1,2-a]бензимидазолов. Введение нитрогруппы в 7-хлорпиридо[1,2-a]бензимидазол (4) осуществлялось нитратом калия в серной кислоте (схема 21). Оказалось, что уже через 3 часа при температуре 30oC образовался продукт - 7-хлор-8нитропиридо[1,2-a]бензимидазол (5) с выходом 87%. Высокий выход и мягкие условия протекания синтеза свидетельствовали о высокой реакционной способности 7-хлорпиридо[1,2-a]бензимидазола (4) в реакции нитрования. N K N O 3, H 2 S O 4 N Cl 3 h , 3 0 oC Схема 21 23 Cl N 5 4 NO2 N 87%

Структура 7-хлор-8-нитропиридо[1,2-a]бензимидазол (5) была подтверждена 1Н ЯМР-спектроскопией (Рис. 5). В 1Н ЯМР-спектре соединения (5) присутствовали: сигналы 4 протонов пиридинового кольца в области 7.19 м.д., 7.76 м.д., 7.77 м. д., 9.27 м.д. и два сигнала протонов конденсированного бензольного кольца H6 и H9 при 8.05 м.д., 9.32 м.д., соответственно. Значит, введение нитрогруппы происходило в бензольный фрагмент молекулы. Протоны имели вид синглетов, что свидетельствовало о наличии заместителей в орто- и мета- положениях по отношению к не содержащим заместителей положениям бензольного кольца. В соответствии с данными ЯМР-спектроскопии реакционным центром в соединении 4 в реакции SEAr выступал C-8 атом углерода. Рис. 5. 1Н ЯМР-спектр 7-хлор-8-нитропиридо[1,2-a]бензимидазол (Bruker DRX 500 SF=500 МГц, ДМСО-d6+CCl4, внутренний стандарт — ТМС) Введение второй нитрогруппы в нитропиридо[1,2-a]бензимидазолы в литературе не описано. Поэтому было исследовано влияние температуры и 24

времени реакции на выход динитропродукта. Учитывая наличие в соединении 5 согласованной ориентации атома Cl и NO2 группы, реакция SEAr должна протекать в 6 положение. Для получения соединения 6 были исследованы различные условия проведения реакции. Температуру варьировали от 20 до 100 оС, время – от 15 часов. К раствору соединения 5 в серной кислоте в течение 10 минут прикапывали раствор KNO3 в H2SO4. Продукт реакции образовался при температуре 80оС в течение 5 часов. Реакционную массу выливали в лѐд и нейтрализовывали NH4OH. Выход продукта 7-хлор-6,8-динитропиридо[1,2a]бензимидазола (6) составил 89.5% (схема 22). N O2 N N O2 N K N O 3, H 2S O 4 5 h , 8 0 oC N Cl N Cl 5 6 8 9 ,5 % N O2 Схема 22 Структура 7-хлор-6,8-динитропиридо[1,2-a]бензимидазола (6) была подтверждена 1Н ЯМР-спектроскопией (Рис. 6). В 1H ЯМР-спектре были обнаруженны сигналы: триплет при 7.33 м.д, мультиплет при 7.91 м.д. и дублет при 9.40 м.д., принадлежащие протонам H2, H3,4 и H1, соответственно. В самой слабопольной области спектра (при 9.65 м.д.) выходил сигнал протона H9, имеющего вид синглета, который был сильно дезэкранирован наличием двух нитрогрупп в орто- и параположении. 25

Рис. 6. 1Н ЯМР-спектр 7-хлор-6,8-динитропиридо[1,2-a]бензимидазола (Bruker DRX 500 SF=500 МГц, ДМСО-d6+CCl4, внутренний стандарт — ТМС) 2.2.2. Реакция SNAr Наличие в субстрате орто-расположенных нитрогруппы и атома галогена делает возможным осуществления функционализации данных соединений в условиях реакции ароматического нуклеофильного замещения. Так, например, замещение Cl в орто-хлорнитробензоле при взаимодействии с анилином протекает в ДМФА в присутствии K2CO3 при температуре 80оС в течение 5 часов [52] (Схема 23). Выход продукта при этом составил 30%. 26

NO2 N H2 NO2 Cl K 2C O 3, D M F + H N 5 h , 8 0 oC 7 8 9 30% Схема 23 Поэтому была осуществлена попытка введения нуклеофильной частицы в 7-хлор-8-нитропиридо[1,2-a]бензимидазол (5), но в более жестких условиях. В качестве реагентов использовались активные нуклеофилы: морфолин и тиофенол [53]. Реакцию проводили в ДМФА при температуре 100-120оС в течение 10-12 часов. В результате было выделено только исходное соединение (схема 24). NO2 N H N + N 5 Cl O NO2 N D M S O , K 2C O 3 1 0 0 - 1 2 0 ° C ,1 0 - 1 2 h N N O 10 11 Схема 24 Известно, что при проведении реакции SNAr возможен катализ самим основанием [54]. Для этого нуклеофил берется в большом избытке. Однако, при проведении реакции в шестикратном избытке морфолина, как и в предыдущем случае, реакция не протекала. Также, в качестве нуклеофила был использован тиофенол. Реакцию с 7хлор-8-нитропиридо[1,2-a]бензимидазолом (5) проводили в ДМФА в присутствии К2СО3 (схема 25). При температуре 100-110оС и времени реакции 10 часов было выделено исходное соединение. 27

SH NO2 N D M S O , K 2C O 3 + 1 0 0 -1 1 0 °C , 1 0 h Cl N NO2 N 5 S N 12 13 Схема 25 При осуществлении реакции 7-хлор-8-нитропиридо[1,2- a]бензимидазола (5) с тиофенолом (12) в ДМФА при 120оС в течение 12 часов была получена смесь веществ (схема 26). NO2 N S N SH 31% * NO2 N 13 D M F , K 2C O 3 + + 1 2 h , 1 2 0 oC Cl N 12 5 NO2 N Cl N 5 69 % * * - содержание в реакционной массе по данным 1H ЯМР спектроскопии Схема 26 Наличие двух нитрогрупп в 7-хлор-6,8-динитропиридо[1,2- a]бензимидазоле (6) должно заметно облегчать реакцию. Однако оказалось, что реакция пиридо[1,2-a]бензимидазола с морфолином не протекала. Анализ 1 Н ЯМР-спектра продукта реакции 7-хлор-6,8- динитропиридо[1,2-a]бензимидазола (6) с тиофенолом (12) (схема 27) показал, что в нем присутствуют сигналы ароматических протонов в области 7.17-7.34 м.д., однако их интенсивность больше, чем у предполагаемой структуры, что возможно в случае замещения нескольких функциональных групп. 28

SH X NO2 N + S 1 2 h , 1 2 0 oC N Cl N NO2 6 N D M F , K 2C O 3 S 14 12 X = C l; N O 2 Схема 27 Поэтому было исследовано влияние соотношения субстрата и реагента на протекание реакции SNAr. Оказалось, что при использовании 1, 2 и 3 экв. нуклеофила во всех случаях в реакционной массе присутствовали продукты полизамещения. В результате обработки смеси продуктов, полученных в ходе реакции с 1 и 2 экв. нуклеофила, несколькими порциями горячего изопропанола была выделена фракция нерастворимая в спирте, которая соответствовала продукту монозамещения (15) (схема 28). Выход 15 составил 29 и 37%, соответственно. SH NO2 N + 9 h , 1 1 0 oC NO2 S N Cl N 6 n NO2 N D M F , K 2C O 3 15 12 n = 1 n = 2 NO2 n= 1 - 29% n= 2 - 37% Схема 28 Анализ данного продукта (15) осуществляли с помощью ЯМР 1H, 13C, NOESY спектроскопий. Спектры с расшифровками приведены на Рис. 7, 8, 9 29

Рис. 7. ЯМР 1H-спектр 6,8-нитро-7-(фенилтио)пиридо[1,2-a]бензимидазола (Bruker DRX400, SF=400 МГц, растворитель и внутренний стандарт DMSOd6) 30

Рис. 8. Фрагмент 1H-1H NOESY ЯМР спектра 6,8-нитро-7(фенилтио)пиридо[1,2-a]бензимидазола (Bruker DRX400, SF=400 МГц, растворитель и внутренний стандарт DMSO-d6) Для однозначного отнесения сигналов протонов в 6,8-нитро-7(фенилтио)пиридо[1,2-a]бензимидазоле был записан его двумерный 1Н-1Н спектр NOESY. Расшифровку в нѐм начали с сигнала протона H9 – синглета, выходящего в самом слабом поле при 9.57 м.д., что вызвано сильным дезэкранирующим влиянием нитрогрупп в орто- и пара-положениях. Выбор обусловлен однозначным отнесением протона, так как других синглетов в спектре быть не должно. Атом водорода H9 имел только одно сильное взаимодействие через пространство – с дуплетом при 9.38 м.д. Данный кросспик может быть только с протоном Н1, находящимся в пиридиновом кольце. Кроме этого в спектре наблюдалось очень слабое взаимодействие между H9 и мультиплетом при 7.18-7.20 м.д., который можно отнести к протонам тиофенильного фрагмента. В свою 31 очередь, протон H1 должен

взаимодействовать с близкими протонами H2 и Н3. Действительно, в спектре были два кросс-пика: 1) с мультиплетом при 7.27-7.37 м.д. и 2) с мультиплетом при 7.91 м.д. Вследствие того, что обычно пик от H2 из-за перераспределения электронной плотности в системе пиридо[1,2-a]бензимидазола выходит в более сильном поле, чем остальные протоны пиридина, был сделан вывод, что H2 входит в мультиплет при 7.17-7.37 м.д., а H3 - в мультиплет при 7.91 м.д. Кроме этого в спектре присутствовал кросс-пик от взаимодействия мультиплета при 7.91 м.д. с самим собой, что свидетельствует о том, что этот сигнал дают протоны с самим собой, что свидетельствует о том, что этот сигнал дают протоны H3 и Н4. Таким образом, были отнесены все протоны конденсированной трициклической системы. Оставшиеся пять протонов принадлежат тиофенильному фрагменту и выходят в виде двух мультиплетов при 7.18-7.20 м.д. и 7.27-7.37 м.д. Из-за наличия кросс-пика мультиплета при 7.18-7.20 м.д. с Н9 можно предположить, что этот мультиплет образован сигналами двух протонов H2' и H6'. Атомы водорода H3', H4', H5' вместе с H2 формируют мультиплет при 7.27-7.37 м.д. 32

Рис. 9. ЯМР 13С-спектр 6,8-нитро-7-(фенилтио)пиридо[1,2-a]бензимидазола (Bruker DRX400, SF=100 МГц, растворитель и внутренний стандарт DMSOd6) При использовании 3-х эквивалентов тиофенола из реакционной массы был выделен продукт замещения атома Сl и NO2-группы (16) с выходом 79% (схема 29). Выделение 8-нитро-6,7-бис(фенилтио)пиридо[1,2-a]бензимидазол проводили кристаллизацией в смеси изопропанола и ДМФА, взятых в соотношении 3 : 1. SH NO2 N + 9 h , 1 1 0 oC NO2 S N Cl N 6 3 NO2 N D M F , K 2C O 3 16 12 S 79% Схема 29 Анализ продукта (16) осуществляли с помощью ЯМР 1H, 13 C, NOESY спектроскопий. Спектры с расшифровками приведены на Рис. 10, 11, 12. 33

Рис. 10. ЯМР 1H-спектр 8-нитро-6,7-бис(фенилтио)пиридо[1,2a]бензимидазола (Bruker DRX400, SF=400 МГц, растворитель и внутренний стандарт DMSO-d6) 34

Рис. 11. ЯМР 13С-спектр 8-нитро-6,7-бис(фенилтио)пиридо[1,2a]бензимидазола (Bruker DRX400, SF=100 МГц, растворитель и внутренний стандарт DMSO-d6) 35

Рис. 12. Фрагмент 1H-1H NOESY ЯМР спектра 8-нитро-6,7бис(фенилтио)пиридо[1,2-a]бензимидазола (Bruker DRX400, SF=400 МГц, растворитель и внутренний стандарт DMSO-d6) В спектре NOESY 8-нитро-6,7-бис(фенилтио)пиридо[1,2- a]бензимидазола (рис.2.6) отмечались три кросс-пика для H1: c протоном H2 при 7.01-7.25 м.д, с H3 при 7.75-7.76 м.д., с Н9 при 9.30 м.д. Кроме этого присутствовали взаимодействия между H2 и H3 и H3 и H4. Интересным является факт наличия двух слабых кросс-пиков протонов от тиофенильного фрагмента (мультиплет 7.01-7.25 м.д.) с атомами водорода H9 и H4 соответственно. Это свидетельствовало о том, что расстояния между протонами конденсированный трициклической системы и тиофенильными фрагментами составляло менее 0.5 нм (расстояние в пределах которого наблюдается эффект NOE). Таким образом, 7-хлор-8-нитропиридо[1,2-a]бензимидазол, является более слабым электрофилом, 36 чем орто-нитрохлорбензол.

Пиридоимидазольные циклы оказывают дезактивирующее влияние на протекание реакции SNAr. При взаимодействии 7-хлор-6,8- динитропиридо[1,2-a]бензимидазола с тиофенолом происходит замещение нескольких функциональных групп. 37

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ Спектры ЯМР 1H записаны на приборе «BrukerDRX500» при частотах 500.13, растворитель — ДМСОd6, внутренний стандарт — остаточный сигнал протонов растворителя (δ 2.5). Масс_спектры высокого разрешения зарегистрированы на приборе «BrukermicrOTOF II» с ионизацией электроспреем ESI (Source Type). Использовали реактивы производства «Acros Organics»: 1,4-дихлор-2нитробензол, хлорид олова (II) двуводный 98%+, нитрат калия. Все растворители квалификации «х.ч.» использовали без предварительной очистки. N-(2-Нитро-4-хлорфенил)пиридиний хлорид (3) 18 г (0.094 моль) 1,4-дихлор-2-нитробензола растворяли в 40 мл (0.497 моль) пиридина. Раствор кипятили 8.0 ч. Реакционную массу охлаждали. Выпавший осадок отфильтровывали и промывали 30 мл ацетона. Фильтрат снова кипятили 8.0 ч. Выпавший осадок отфильтровывали и объединяли с предыдущим. Суммарный выход 19,81 г (78 %). Т.пл. 242.6-244.6 оC. Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 8.19 (д, 1H, H6’, J 8.5 Гц); 8.32 (дд, 1H, H5,J 1.5, 8.5 Гц); 8.41 (т, 2H, H3,5, J9.0 Гц); 8.66 (д, 1H, H3’, J1.5 Гц); 8,93 (т, 1H,H4, J8.5 Гц); 9.40 (д, 2H, H2,6, 8.0 Гц). HRMS: m/z вычислено 235.0274, C11H8Cl2N2O2+,найдено: 235.0269. 7-Хлорпиридо[1,2-a]бензимидазол (4) К 2 г (0.0074 моль) N-(2-нитро-4-хлорфенил)пиридиний хлорида в 30 мл i-PrOH, вносили раствор 5.84 г (0.0259 моль) SnCl2 в 20 мл 4% HCl. Реакцию проводили 0.5 ч при 40 оC. Реакционную массу обрабатывали 25% раствором NH4OH до pH = 7-8. Продукт выделяли экстракцией хлороформом с последующей отгонкой последнего. Выход 1.82 г (91%).Т.пл. 198.9-200.9 оC (i-PrOH, гексан). 38

Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 7.05 (т, 1H, H2, J8.0 Гц); 7.39 (дд, 1H, H8, J1.5, 8.0 Гц); 7.61 (т, 1H, H3, J8.0 Гц); 7.68 (д, 1H, H4,J7.5 Гц); 7.85 (д, 1H, H6, J 1.5 Гц); 8.35 (д, 1H, H9,J 8.0 Гц); 9.11 (д, 1H, H1,J 7.5 Гц). HRMS: m/z вычислено 204.0268 C11H7ClN2+[M+H]+, найдено:204.0263 7-хлор-8-нитропиридо[1,2-a]бензимидазол. (5) К раствору 1 г (0.0049 моль) 7-хлорпиридо [1,2-а]бензимидазола в 10 мл конц H2SO4 при 30 оC прикапывали в течение 10 мин 0.526 г (0.00515 моль) KNO3 в 5 мл конц H2SO4 и затем перемешивали 3.0 ч. Реакционную массу выливали в лѐд и нейтрализовывали NH4OH. Выпавший осадок отфильтровывали. Выход 0.493 г (87%).Т.пл. 231.3-235.6 оC (i-PrOH). Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 7.19 (м, 1H, H2); 7.76 (с, 1H, H3); 7.77 (с, 1H, H4); 8.05 (с, 1H, H6); 9.27 (д, 1H, H1, J 6.8 Гц); 9.32 (с, 1H, H9). Спектр 13 C ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д.): 112.1 (C9), 112.3 (C2), 117.2 (C4), 120.4 (C6), 122.3 (C7), 126.6 (C9a), 128.3 (C1), 133.4 (C3), 139.7 (C8), 146.6 (C5a), 152.0 (C4a). HRMS: m/zвычислено C10H7ClN3O2+ 248.0228 [M+H]+, найдено: 248.0221. 7-Хлор-6,8-динитропиридо[1,2-а]бензимидазол (6) К раствору 0,5 г (0.0025 моль) 7-хлор пиридо [1,2-а]бензимидазола в 7 мл конц H2SO4 при 80 оC прикапывали в течение 10 мин. 0.546 г (0.0054 моль) KNO3в 10 мл конц H2SO4 и затем перемешивали 5.0 ч. Реакционную массу выливали в лѐд и нейтрализовывали NH4OH. Выпавший осадок отфильтровывали. Выход 0.493 г (89.5%). Т.пл. 273-276оC (i-PrOH). Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 7.33 (т, 1H, H2, J8.0 Гц); 7.91 (м, 2H, H3,4);9.40 (д, 1H, H1, J 6.9 Гц); 9.65 (с, 1H, H9). HRMS: m/z вычислено C11H6ClN4O4+ 325.9333 [M+H]+, найдено: 325.9331. 39

6,8-динитро-7-(фенилтио)пиридо[1,2-a]бензимидазол (15) К раствору 1 г ( 0, 0034 моль) 7-Хлор-6,8-динитропиридо[1,2а]бензимидазола в 40 мл ДМФА приливали 0, 7 мл тиофенола (0,0068 моль) и засыпали 1, 18 г (0,00854 моль) K2CO3. Реакционную массу перемешивали в течение 9.0 ч при температуре 110° С, затем выливали в насыщенный раствор соли. Выпавший осадок отфильтровывали. Выход 29-37%. Т.пл. 206-209 °С. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, δ , м.д., J /Гц): 7.18-7.37 (м, 6H, 5H S-Ph, H2), 7.91 (м, 2H, H3,4), 9.38 (д, 1H, H1, J 6.8 Гц), 9.57 (с, 1H, H9). Спектр 13C ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д.): 114.3, 114.6, 116.6, 118.2, 128.3, 129.4, 129.6, 130.1, 131.1, 134.4, 135.9, 139.4, 144.2, 144.3, 153.4. 8-нитро-6,7-бис(фенилтио)пиридо[1,2-a]бензимидазол (16) К раствору 1 г (0,0034 моль) 7-Хлор-6,8-динитропиридо[1,2- а]бензимидазола в 40 мл ДМФА приливали 1 мл тиофенола (0,01025 моль) и засыпали 1, 6 г (0,01196 моль) K2CO3. Реакционную массу перемешивали в течение 9.0 ч при температуре 110° С, затем выливали в насыщенный раствор соли. Выпавший осадок отфильтровывали. Выход 79%. Т.пл. 199-201 °С. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, δ , м.д., J /Гц): 7.01-7.25 (м, 11H, 10H S-Ph, H2), 7.75-7.76 (м, 2H, H3,4), 9.04 (д, 1H, H1, J 6.8 Гц), 9.30 (с, 1H, H9). Спектр 13 C ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д.): 111.9, 113.3, 118.2, 126.5, 126.9, 127.4, 128.1, 128.6, 129.0, 129.6, 129.9, 130.8, 134.1, 136.9, 137.3, 148.1, 148.6, 151.8. 40

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 1. Показано, что удаление продуктов реакции кватернизации пиридина, является эффективным способом увеличения выхода соли N-(2-нитро-4хлорфенил)пиридиния. Установлено, что 7-хлорпиридо[1.2-a]бензимидазол легко образуется в ходе восстановительной внутримолекулярной циклизации хлорида N-(2-нитро-4-хлорфенил)пиридиния хлоридом олова (II) в кислой водно-спиртовой среде. 2. Исследована ориентация реакции нитрования 7-хлорпиридо[1,2a]бензимидазола и 7-хлор-8-нитропиридо[1,2-a]бензимидазола. Показано, что центром для электрофильной атаки в 7-хлорпиридо[1,2-a]бензимидазоле является положение 8. Введение второй электрофильной частицы происходит в 6 положение 7-хлор-8-нитропиридо[1,2-a]бензимидазола. Высокий выход и мягкие условия протекания синтеза свидетельствовали о высокой реакционной способности 7-хлорпиридо[1,2-a]бензимидазола (4) в реакции нитрования. 3. Изучены электрофильные свойства орто-галогеннитропроизводных пиридо[1,2-a]бензимидазола, содержащих Cl в седьмом положении. Выявлено, что они являются более слабыми электрофилами, чем ортонитрохлорбензол. Пиридоимидазольные циклы оказывают дезактивирующее влияние на протекание реакции SNAr. При взаимодействии 7-хлор-6,8динитропиридо[1,2-a]бензимидазола с тиофенолом происходит замещение нескольких функциональных групп.

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ: 1. Via L.D. and others. Synthesis, in vitro antiproliferative activity and DNAinteraction of benzimidazoquinazoline derivatives as potential anti-tumor agents // Il Farmaco. – 2001. – Vol. 56. – P. 159–167. 2. Li L. and others. Multistep Parallel Synthesis of Substituted 5Aminobenzimidazoles in Solution Phase // J. Comb. Chem. – 2004. – Vol. 6. – № 5. – P. 811–821. 3. Hranjec M. and others. Novel Cyano- and Amidino-Substituted Derivatives of Styryl-2-Benzimidazoles and Benzimidazo[1,2-a]quinolines. Synthesis, Photochemical Synthesis, DNA Binding, and Antitumor Evaluation, Part 3 // Journal of Medicinal Chemistry. – 2007. – Vol. 50. – № 23. P. 5696–5711. 4. Aldabbagh F. and others. Synthesis of Benzimidazolequinone Analogue of Cyclopropamitosene Antitumor Agents // Synlett. – 2004. – № 13. – P. 2382– 2384. 5. Koo, H.L., DuPont, H.L. Rifaximin: a unique gastrointestinal-selective antibiotic for enteric diseases // Current Opinion in Gastroenterology. – 2010. – Vol. 26. – № 1. – P. 17–25. 6. Carpenter R.D., Lam K.S., Kurth M.J. Microwave-Mediated Heterocyclization to Benzimidazo[2,1-b]quinazolin-12(5H)-ones // J. Org. Chem. – 2007. – Vol. 72. – № 1. – P. 284–287. 7. Липунова Г. Н., Носова Э. В., Чарушин В. Н. Фторсодержащие бензимидазолы и их [a]- и [b]гетероаннелорованные производные: синтез и биологическая активность // Химия гетероциклических соединений. – 2014. – № 6. – С. 831–859. 8. Зубенко А.А. Производные пиридо[1,2-a]бензимидазола, обладающие антибактериальным действием, и спобос их получения // Патент РФ 2008151859/04, 25.12.2008. Опубл. 20.07.2010. 9. Shaaban M.R. Synthesis and Antimicrobial Evaluation of Novel Pyrazolo[1,5a]pyrimidine, Pyrimido[1,2-a]benzimidazole, Triazolo[4,3-a]pyrimidine and 42

Pyrido[1,2-a]benzimidazole Derivatives Incorporated Phenylsulfonyl Moiety // Heterocycles. – 2008. – Vol. 75. – № 12. – P. 3005–3014. 10. Bossche H.V., Engelen M., Rochette F. Antifungal agents of use in animal health – practical application // J. vet. Pharmacol. Therap. – 2003. – № 23. – P. 31–53. 11. Emery, V.C., Hassan-Walker, A.F. Focus on New Drugs in Development Against Human Cytomegalovirus // Drugs. – 2002. – Vol. 62. – № 13. – P. 1853–1858. 12. Prostakov N.S. and others. A new synthesis of pyrido[1,2-a]benzimidazole // Khimiya geterotsiklicheskikh soedinenii. – 1983. – № 10. – P. 1384–1386. 13. Babaev E.V., Tikhomirov G.A. Heterocycles with a bridging nitrogen atom. The Novel recyclization of dipyrido[1,2-a:1',2'-c]-imidazolium salts to pyrido[1,2-a]-benzimidazole-8carboxaldehydes // Chemistry of Heterocyclic Compounds. – 2005. – V. 41. No. 1 – P.119-123. 14. Kotovskaya S. K. and others. Synthesis and antiviral activity of fluorinated pyrido[1,2-a]benzimidazoles // Pharmaceutical Chemistry Journal. – 2005. – Vol. 39. – № 11. – P. 574–578. 15. Фомин В.Н. и др. Синтез, свойства и применение производных бензимидазола // Вестник карагандинского университета. – 2006. – T. 41. – № 1. – С. 32–37. 16. Ge Y.Q. and others. The synthesis, characterization and optical properties of novel pyrido[1,2-a]benzimidazole derivatives // Dyes and Pigments. – 2011. Vol. 88. - № 3. – P. 344–349. 17. Ge Y. and others. A simple fluorescent probe for monitoring pH in cells based on new fluorophorepyrido[1,2 -a]benzimidazole // Sensors and Actuators B: Chemical. – 2018. – Vol. 254. – P. 314–320. 18. Liu A. and others. A ratiometric fluorescent probe for sensing sulfite based on a pyrido[1,2-a]benzimidazole fluorophore // New Journal of Chemistry. – 2017. – Vol. 41. – № 18. – P. 10096–10100. 43

19. Ge Y. and others. A new pyrido[1,2-a]benzimidazole-rhodamine FRET system as an efficient ratiometric fluorescent probe for copper (II) in living cells // Analytica Chimica Acta. – 2017. – Vol. 965. – P. 103–110. 20. Zupancic B. Process for the synthesis of 1-(2-(2,4- dimethylphenyl)thio)phenul)piperazine // Patent US 9,493.409 B2 Nov. 15, 2016. Pub. Date: Oct. 9, 2014. 21. Nakagawa M., Futemma T., Kitagawa T. NMR and DFT studies on persistent carbocations derived from benzo[kl]xanthene, dibenzo[d,d′]benzo[1,2-b:4,3b′]difuran, and dibenzo[d,d′]benzo[1,2-b:4,5-b′]difuran in super acidic media // J. Phys. Org. Chem. – 2016. – Vol. 29. – P. 107–111. 22. Shao Y. and others. Synthesis and characterization of soluble polyimides derived from a novel unsymmetrical diamine monomer: 1,4-(2’,4’’diaminodiphenoxy)benzene // European Polymer Journal. – 2007. – № 43. – P. 4389–4397. 23. Angrish C., Kumar A. Microwave-assisted aromatic nucleophilic substitution reaction of chloronitrobenzenes with amines in ionic liquids // Indian Journal of chemistry. – 2005. – Vol. 44B. – pp. 1515–1518. 24. Dias A.G., Pereira F.M.A., Soares R. de O. Preparação de N-alquil derivados do 1-bromo-2,4-dinitrobenzeno e do 1-cloro-2-nitrobenzeno. Uma alternativa às aulas práticas de substituição nucleofílica aromatic // Quim. Novа. – 2008. – Vol. 31. – № 7. P. 1885–1887. 25. Zhou X., Xie X., Liu G. Quinazoline-2,4(1H, 3H )-diones inhibit the growth of multiple human tumor cell lines // Mol Divers. – 2013. – Vol. 17. – № 2. – P. 197–219. 26. Абрамов И.Г. и др. Подходы к синтезу бензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин7,8-дикарбонитрила // Химия и хим. технология. – 2007. – Том 50. – Вып. 4. – С. 7–8. 44

27. Котовская С.К. и др. Синтез и противовирусная активность фторсодержащих производных пиридо[1,2-a]бензимидазолов // Хим.фарм. журнал. – 2005. – том 39. – № 11. – С. 12–16. 28. Gnanasekaran K.K., Muddala N.P., Bunce R.A. Benzo[4,5]imidazo[2,1b]quinazolin-12-ones and benzo[4,5]imidazo-[1,2-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin5-ones by a sequential N-acylation–SNAr reaction // Tetrahedron Letters. – 2015. – Vol. 56. – № 52. – P. 7180–7183. 29. Skido E.B. and others. The organic chemistry of the pyrrolo[1,2a]benzimidazole antitumor agents. An example of rational drug desigh // Synlett. – 1996. – P. 297–309. 30. Imadul I., Skibo E.B. Synthesis and Physical Studies of Azamitosene and Iminoazamitosene Reductive Alkylating Agents. Iminoquinone Hydrolytic Stability, Syn/Anti Isomerization, and Electrochemistry // J. Org. Chem. – 1990. – № 55. – P. 3195–3205. 31. Schulz W.G., Skibo E.B. Inhibitors of Topoisomerase II Based on the Benzodiimidazole and Dipyrroloimidazobenzimidazole Ring Systems: Controlling DT-Diaphorase Reductive Inactivation with Steric Bulk // J. Med. Chem. – 2000. – Vol. 43. – №4. – P. 629–638. 32. Suleman A., Skibo E. B. A comprehensive Study of the Active Site Residues of DT-Diaphorase: Rational Design of Benzimidazolediones as DTDiaphorase Substrates // J. Med. Chem. – 2002. – Vol. 45. – № 6. – P. 1211– 1220. 33. Fagan V. and others. One-pot double intramolecular homolytic aromatic substitution routes to dialicyclic ring fused imidazobenzimidazolequinones and preliminary analysis of anticancer activity // Org. Biomol. Chem. – 2010. – № 8. – P.3149–3156. 34. Varlamov A.V. and others. High-temperature catalytic synthesis of quinolino[1,2-a]benzimidazole and some of its transformations // Chemistry of Heterocyclic Compounds. – 1996. – Vol. 32. – № 4. – P. 459–61. 45

35. Арутюнян А.А., Авакимян Дж.А., Степанян Г.М. Антибактериальные свойства некоторых полициклических гетероциклов на основе пиримидина и бензимидазола // Биолог. Журнал Армении. – 2016. – Vol. 68. – № 2. – С. 88–91. 36. Singh K. and others. Antimalarial Pyrido[1,2-a]benzimidazoles: Lead Optimization, Parasite Life Cycle Stage Profile, Mechanistic Evaluation, Killing Kinetics, and in Vivo Oral Efficacy in a Mouse Model // J. Med. Chem. – 2017. – Vol. 60. – P. 1432−1448. 37. Бегунов Р.С., Рызванович Г.А. Восстановительная циклизация хлорида хлоридом N-(2,4-динитрофенил)-пиридиния олова (II) // Химия гетероцикл. соединений. – 2004. – № 9. – C. 1407–1408. 38. Бегунов Р.С., Рызванович Г.А., Фирганг С.И. Простой способ синтеза замещенных бензо[4,5]имидазо[1,2- a]пиридинов // Журн. орг. химии. – 2004. – Т. 40. – № 11. – С. 1740–1742. 39. Begunov R.S., Ryzvanovich G.A., Nozdracheva O.I. Synthesis of pyrido[3’,2’:4,5]imidazo[1,2-a]pyridines by reductive cyclisation of pyridinium salts // Mendeleev Commun. – 2006. – Vol. 16. – № 2. – P. 119120. 40. Бегунов Р.С., Рызванович восстановительного Г.А. аминирования Влияние солей HСl на процесс 1-(3-нитро-2-пиридил) пиридиния // Журн. орг. химии. – 2007. – Т. 43. – № 7. – C. 1103–1104. 41. Рызванович Г.А. Синтез, структура и свойства конденсированных производных имидазола с узловым атомом азота: дис. на соиск. уч. степ. канд. хим. наук: 02.00.03 – М., 2011. – 137 с. 42. Бегунов Р.С. взаимодействии Синтез пиридина четвертичных с солей пиридиния 1,2-дихлор-4,6-динитробензолом при // Башкирский химический журнал. – 2013. – Т. 20. – № 3. – С. 33–35. 43. Cheng W.-C., Kurth J. The zincke reaction. A review // Organic preparations and procedures int. – 2002. – Vol. 34. – № 6. – P.585–608. 46

44. Sowmiah S. and others. Pyridinium salts: from synthesis to reactivity andapplications // Org. Chem. Front. – 2018. – № 5. – P. 453–493. 45. Kassl C.J., Swenson D.C., Pigge F.C. Charge-Assisted Halogen Bonding in Bromo- and Iodophenylpyridinium Chlorides // Crystal Growth & Design. – 2015. – Vol. 15. – № 9. – P. 4571–4580. 46. Robertson L., Hartley R.C. Synthesis of N-arylpyridinium salts bearing a nitrone spin trap as potential mitochondria-targeted antioxidants // Tetrahedron. – 2009. – Vol. 65. – P. 5284–5292. 47. Ютилова К.С. и другие. Нуклеофильность третичных аминов в реакции кватернизации бензилхлоридом // Вестник Днепропетровского университета. Серия химия. – 2015. – Т. 23. – № 2. – С.15–21. 48. Бегунов Р.С., Соколов А.А., Сажина А.А Влияние температуры и природы протонирующего агента на восстановление хлоридов N-(2нитроарил)пиридиния // Журнал органической химии – Т. 51. Вып. 8. — 2015. – С. 1215–1216. 49. Sundberg R.J., Ellis J.E. Cycloaddition Reactions of N-p- Toluenesulfonylimino derivatives of quinoline and isoquinoline. A route to pyrazolo[l,5-a]quinolinesandpyrazolo[5,1-a]isoquinolines // J. Heterocycl. Chem. – 1982. – Vol. 19. № 3. – P. 585–588. 50. Prostakov N.S. and others. Conversions of pyrido[1,2-a]benzimidazole // Zh. Org. Khim. – 1990. – V. 26. – P. 1351–1356. 51. Varlamov A.V. and others. High-temperature catalytic synthesis of quinolino[1,2-a]benzimidazole and some of its transformations // Chem. Heterocycl. Compd. – 1996. – Vol. 32. – №. 4. – P. 459–461. 52. Huang L-Z. A Facile and Efficient Synthesis of Diaryl Amines or Ethers under Microwave Irradiation at Presence of KF/Al2O3 without Solvent and Their Anti-Fungal Biological Activities against Six Phytopathogens / L-Z. Huang, P. Han, Y-Q. Li, Y-M. Xu, T. Zhang, Z-T Du // nt. J. Mol. Sci. – 2013. – Vol. 14 – P. 18850–18860. 47

53. Vatsadze I.A. and others. Nitropyrazoles 22. On reactivity of 3,5-dinitro-4(phenylsulfonyl)pyrazole and its N-methil derivative // Russian chemical bulletin – 2012. – Vol. 61. № 2. – C. 469–471. 54. Brown G.R., Foubister A.J., Ratcliffe P.D. High Yields of meta-Substituted Amination Products in the SNAr Substitution of Benzenes. // Tetrahedron Letters.  1999. – № 40.  Р. 1219–1222. 48

Рецензии:

Авторизуйтесь, чтобы добавить рецензию

Рецензия от Алла Александрова

Выпускная квалификационная работа Карташовой Татьяны посвящена синтезу новых полициклических конденсированных полиазагетероциклов и исследованию их химических превращений. Актуальность работы не вызывает сомнений, так как впервые полученные азотсодержащие структуры представляют значительный интерес в качестве потенциальных лекарственных препаратов. Разработка новых эффективных методов синтеза...

больше 3 лет назад

Рецензия от Соколов

Производные пиридо[1,2-a]бензимидазолов вызывают повышенный интерес, так как многие из них обладают высокой биоактивностью и являются потенциальными лекарственными средствами. С целью расширения структурного разнообразия данного класса азотсодержащих гетероциклов в представленной работе была исследована возможность функционализации замещенных пиридо[1,2-a]бензимидазолов в условиях нуклеофильног...

больше 3 лет назад

Отзывы:

Авторизуйтесь, чтобы оставить отзыв

Матвей Кириллов

+ автору за интересные результаты. Желаю не останавливаться на достигнутом и развивать дальше тематику данных исследований

Мария Соколова

Актуальная тематика исследования. Квалифицированно проделанная работа.

0.5

Никита Гарин

Очень интересная работа. Благодарю автора, все написано доступным языком. Узнал много нового для себя

0.5

Полина Страусова

Очень занимательная и по настоящему актуальная работа! Сразу видно автор проделал много работы. Спасибо Татьяна, за ваш труд.

0.5

Никита Кукушкин

Производные бензимидазолов представляют повышенный интерес в настоящее время. Очень интересны ваши дальнейшие исследования. Удачи

0.5

Сергей Михайлов

Большое количество проведённых синтетических реакций, описанные спектры - это то, чем цепляет данная работа.

0.5

Татьяна Розова

Интересная и качественная работа! Надеюсь, автор продолжит свои исследования в данной области.

0.5

Анна Воробьева

Качественно выполненная научная работа. На данный момент, тема имеет значительную важность и интерес для рассмотрения. Автор раскрыл всю суть вопроса и детально осветил его содержание, что наглядно показывает теоретическая и практическая части работы.

0.5

Олег Молчанов

Отличная работа непременно буду рекомендовать к изучению своим студентам. Выполнена на высшем уровне с убедительной аргументацией. Особенно хочется выделить актуальность работы, что является одним из основных критериев оценки работ. Татьяна планируете ли вы участвовать в конференциях с этим рефератом?

Алина Фролова

Работа вызывает особый интерес не только в области органической, но и современной фармацевтической химии,поскольку конденсированные производные бензимидазола проявляют широкий спектр биологической активности.Разработка новых путей синтеза,оптимизация существующих путей получения, изучение функционализации данных соединений позволит в будущем сделать новые открытия. Работа интересная и очень информативная как с теоретической(очень хороший литературный обзор ) , так и с практической(подробно описаны методики проведённых экспериментов, имеется большое количество подтверждающих результаты спектров, приведены физические характеристики исследуемых соединений и используемых реагентов). Работа написана на высоком уровне, грамотно, проведены глубокие исследования.Желаю автору дальнейших исследований и новых открытий!

Оксана Аникеева

Конденсированные производные бензимидазола традиционно вызывают повышенный интерес, поскольку являются биологически активными соединениями. Поэтому разработка новых способов их синтеза и функционализации всегда будут востребованы.

0.5

Мельникова Мария

Замечательная и интересная работа. Исследование проведено на высоком уровне, присутствует хорошая литературная база. Тема работы весьма актуальна на сегодняшний день, исследуемые вещества проявляют различные виды химической и биологической активности, желаю автору сделать большое открытие в области бензимидазолов.

0.5

Беляева Александра

В работе был проведен обширный разбор литературных данных, что помогло подойти к исследованию с более детальными знаниями.

0.5

Александр Державин

Работа очень интересная, а самое главное - актуальная. Сразу видно, что автор потратил много сил на нее, в результате чего получил качественные результаты. Так держать. Желаю дальнейших академических успехов!

Уварова Юлия

Хорошее тщательно проведенное исследование

Елена Фомичева

Результаты работы достойны для публикации в хороших рецензируемых журналах

Ольга Жилкина

Приятно удивлена качеством проведённых исследований

Александр Иванов

С интересом прочитал данную работу. Рекомендовал бы автору подготовить публикацию по результатам исследований в высокорейтинговый журнал

Никита Башков

Проведенный объём исследований выполнен на высоком методическом и практическом уровне ввиду научной грамотности содержания работы и ее актуальности.

Лия Лобанова

Интересная работа с огромным практическим значением. Особое внимание привлекают подтверждающие спектры соединений.

Александра Вотина

Работа очень высокого уровня. Исследование методов синтеза производных пиридо[1,2-a]бензимидазолов и их функционализации носит большое практическое значение, т.к. это позволит увеличить спектр веществ, потенциально обладающих биологической активностью.

0.5

Бусинка Петровна

работа написана на высоком профессиональном уровне, большое количество подтверждающих спектров!

0.5

Оксана Орлова

Виден серьёзный подход к выполняемой работе. Полученные результаты позволяют двигаться дальше и развивать современную науку. Успехов!

4.5

Алла Александрова

Интересная синтетическая работа. Хорошие экспериментальные данные.

46.34

Дарья Богданова

Исследуемые в работе соединения являются перспективными кандидатами для применения в качестве лекарственных препаратов широкого спектра действия. Изучение их реакционной способности очень важно для понимания механизма взаимодействия с различными реагентами. Желаю Вам новых открытий и интересных результатов!

1.5

Арсений Львов

Данная работа - образец качественно проведенных исследований

0.5

Николай Снетков

Ваше исследование актуально в современном мире, желаю дальнейших профессиональных успехов

20.28

Наталья Ёлкина

Пиридо[1,2-а]бензимидазолы и их производные - одни из наиболее перспективных азотсодержащих гетероциклов с высокой биологической активностью в настоящее время. Работа высокого уровня. Успехов автору в дальнейших исследованиях в этой области!

Иванов

Работа оставляет только хорошее впечатление! Обоснованность и достоверность научных выводов и положений, сформулированных автором, подтверждается достаточным объемом экспериментальных данных, полученных с использованием широкого набора современных приборов и методов исследований, и их всесторонним анализом. Теоретические и практические выводы работы не противоречат основным теоретическим представлениям органической химии. Вся работа изложена ясным и научным языком.

10.5

Соколов

Одной из самой активно развивающихся областей гетероциклической химии остается химия конденсированных производных имидазола. Работы в этом направлении актуальны в связи с возможностью получения новых активных фармацевтических субстанций. Исследование Карташовой Татьяны позволяет лучше узнать реакционную способность и возможности функционализации пиридо[1,2-a]бензимидазолов. Полученные данные представляют интерес для химиков-органиков и специалистов в химии азотсодержащих гетероциклов.

Александр Федоров

Интересные исследования. Обнаружен необычный факт замещения нескольких заместителей в субстрате, как активированных, так и не активированных

0.5

Владимир Карташов

Работа отличная.