КВАНТОВОХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ И МОДЕЛИ СУПЕРОСНОВНОЙ СРЕДЫ ПРИ ОПИСАНИИ МЕХАНИЗМОВ РЕАКЦИЙ АЦЕТИЛЕНА С АЗОТ-СОДЕРЖАЩИМИ РЕАГЕНТАМИ

Дамир Абсалямов

КВАНТОВОХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ И МОДЕЛИ СУПЕРОСНОВНОЙ СРЕДЫ ПРИ ОПИСАНИИ МЕХАНИЗМОВ РЕАКЦИЙ АЦЕТИЛЕНА С АЗОТ-СОДЕРЖАЩИМИ РЕАГЕНТАМИ

В настоящее время сложные органические циклические и ациклические молекулы, включающие в свой состав гетероатом, из-за своей высокой биологической активности являются перспективными строительными блоками в органическом синтезе. В частности, азот-содержащие циклические соединения обладают антибактериальной, противовоспалительной, противогрибковой, противовирусной, противораковой и антиоксидантной функцией. Однако, существующие сейчас методы синтеза такого рода соединений требуют не только проведения нескольких реакционных стадий, но и использования дорогостоящих и вредных для организма человека катализаторов на основе комплексов переходных металлов. Несколько десятилетий в Иркутском Институте Химии СО РАН развивается и находит своё применение химия ацетилена в суперосновных средах, которая соответствует важной в наше время парадигме PASE: реакции являются атом-экономными, однорекаторными, ресурсо- и энергосберегающими. Комбинация в различных суперосновых средах ацетиленов с другими образующимися нуклеофилами позволяет в некоторых случаях однореакторно и селективно выделять подобные соединения. С одной стороны, данные методы синтеза являются удобными и недорогими для химиков-синтетиков. С другой стороны, исследования в подобных средах очень затруднительны из-за высокой реакционной способности и целого каскада цепных реакций, которые порой даже не позволяют выделить промежуточные вещества. Предполагается, что применение теоретических подходов, основанных на современных методах квантовой химии, позволит не только интерпретировать большой массив экспериментальных данных, но также дополнить знания о закономерностях, более точно передать возможные механизмы однореакторных сборок и спрогнозировать ещё неизученные взаимодействия. Работа направлена на изучение методами квантовой химии механизмов реакций ацетиленов в суперосновной среде с азот-содержащими реагентами. Исследования механизмов реакций ацетиленов с первичными аминами, кетиминами и гидразонами проводились в трёх моделях описания суперосновной среды (пентасольватной, моносольватной и анионной), отличающихся уровнем учета эффектов сольватации и включением молекул основания в расчет, с использованием квантовохимического подхода B2PLYP/6-311+G**//B3LYP/6-31+G*. Изучение взаимодействий кетиминов с фенилацетиленом позволило объяснить отсутствие продуктов С-винилирования высокой кислотностью фенилацетилена в суперосновной среде, а также низкой устойчивостью карбаниона кетимина, запускающего эту реакцию. Кинетические и термодинамические характеристики превращений гидразона с фенилацетиленом в суперосновной среде продемонстрировали предпочтительность реакции N-винилирования, ввиду выгодности образования аниона гидразона. Реакция этинилирования затруднена из-за высокого барьера активации и низкой устойчивости продукта реакции. Исследование реакций анилина с ацетиленом в трех моделях описания суперосновной среды позволило обосновать, что наиболее вероятным маршрутом образования искомого пиррола оказывается последовательное взаимодействие трёх молекул ацетилена с молекулой анилина. Лимитирующей стадией является этинилирование N-бут-3-ин-2-ил-анилина. Более того, продемонстрировано, что образование пиррола в суперосновной среде KOBut/DMSO осуществляется с меньшими барьерами активации, что соответствует более низким температурам эксперимента. Представлено объяснение отсутствия промежуточных продуктов. Результаты проделанной работы могут найти применение не только в теоретическом понимании осуществляющихся процессов однореакторных синтезов биологически активных веществ, но и предсказать условия проведения реакций для селективного выделения основных продуктов, а также выявить возможные побочные продукты. Данное исследование выполнено при поддержке: – проектной части государственного задания №4.1671.2017/4.6 Министерства образования и науки РФ; – грантом Министерства науки и высшего образования №FZZE–2020–0025; – гранта РФФИ № 18-03-00573а; – финансовой поддержке ИрИХ СО РАН в рамках конкурса молодых учёных. Результаты работы были представлены на отчетной научно-практической конференции студентов химического факультета ИГУ в Иркутском институте химии им. А.Е. Фаворского СО РАН (Иркутск, 2019), VI Всероссийском международном научном форуме OPEN SCIENCE (ПИЯФ, Гатчина, 2019), изложены в статьях журналов International Journal of Quantum Chemistry и Mendeleev Communication и отправлены для публикации в журнале The Journal of Organic Chemistry.

Химия

Дипломы

Вуз: Иркутский государственный университет (ФГБОУ ВО "ИГУ")

ID: 60ec2fc4e4dde50001d1a2e0

UUID: 36355560-c537-0139-3d89-0242ac180005

Язык: Русский

Опубликовано: почти 3 года назад

Просмотры: 36

12.82

Дамир Абсалямов

Иркутский государственный университет (ФГБОУ ВО "ИГУ")

Комментировать 0

Рецензировать 3

Скачать - 3,8 МБ

Поделиться работой

Министерство науки и высшего образования Российской Федерации федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Иркутский государственный университет» (ФГБОУ ВО «ИГУ») Химический факультет Кафедра физической и коллоидной химии Допускается к защите Зав. кафедрой, профессор _____________ А. Ф. Шмидт «____» _________ 20__ г. ВЫПУСКНАЯ КВАЛИФИКАЦИОННАЯ РАБОТА МАГИСТРАНТА по направлению 04.04.01 «Химия» КВАНТОВОХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ И МОДЕЛИ СУПЕРОСНОВНОЙ СРЕДЫ ПРИ ОПИСАНИИ МЕХАНИЗМОВ РЕАКЦИЙ АЦЕТИЛЕНА С АЗОТ-СОДЕРЖАЩИМИ РЕАГЕНТАМИ Рецензент: д-р хим. наук, доц., _____________ Е.Ю. Ларионова Нормоконтролёр: д-р хим. наук, доц. _____________ Д. С. Суслов Студент 2 курса очного отделения, Группа 03211-ДМ ____________ Дамир Зайнуллович Абсалямов Руководитель: д-р хим. наук, проф. ____________ Н. М. Витковская Консультант: д-р хим. наук, доц. ____________А. Б. Трофимов Работа защищена: «18» июня 2020 г. С оценкой _____________ Протокол № ___________ Иркутск 2020

РЕФЕРАТ Объем и структура квалификационной работы: работа состоит из введения, основной части, включающей литературный обзор, результаты исследований, выводов и списка использованных источников, изложена на 81 странице машинописного текста, содержит 40 рисунков и схем, 5 таблиц в тексте. Список цитируемой литературы включает 62 наименования. Перечень ключевых слов: квантовохимические исследования, суперосновные среды, реакции ацетилена, анилин, кетимины, гидразоны. Работа направлена на изучение методами квантовой химии механизмов реакций ацетиленов в суперосновной среде с азот-содержащими реагентами. Исследования механизмов реакций ацетиленов с первичными аминами, кетиминами и гидразонами проводились в трёх моделях описания суперосновной среды (пентасольватной, моносольватной и анионной), отличающихся уровнем учета эффектов сольватации и включением молекул основания в расчет, с использованием квантовохимического подхода B2PLYP/6-311+G**//B3LYP/6-31+G*. Изучение взаимодействий кетиминов с фенилацетиленом позволило объяснить отсутствие продуктов С-винилирования высокой кислотностью фенилацетилена в суперосновной среде, а также низкой устойчивостью карбаниона кетимина, запускающего эту реакцию. Кинетические и термодинамические характеристики превращений гидразона с фенилацетиленом в суперосновной среде продемонстрировали предпочтительность реакции N-винилирования, ввиду выгодности образования аниона гидразона. Реакция этинилирования затруднена из-за высокого барьера активации и низкой устойчивости продукта реакции. Исследование реакций анилина с ацетиленом в трех моделях описания суперосновной среды позволило обосновать, что наиболее вероятным маршрутом образования искомого пиррола оказывается последовательное взаимодействие трёх молекул ацетилена с молекулой анилина. Лимитирующей стадией является этинилирование N-бут-3-ин-2-ил-анилина. 2

Более того, продемонстрировано, что образование пиррола в суперосновной среде KOBut/DMSO осуществляется с меньшими барьерами активации, что соответствует более низким температурам эксперимента. Представлено объяснение отсутствия промежуточных продуктов. Результаты проделанной работы могут найти применение не только в теоретическом понимании осуществляющихся процессов однореакторных синтезов биологически активных веществ, но и предсказать условия проведения реакций для селективного выделения основных продуктов, а также выявить возможные побочные продукты. Данное исследование выполнено при поддержке: – проектной части государственного Министерства образования и науки РФ; задания №4.1671.2017/4.6 – грантом Министерства науки и высшего образования №FZZE–2020– 0025; – гранта РФФИ № 18-03-00573а; – финансовой поддержке ИрИХ СО РАН в рамках конкурса молодых учёных. Результаты работы были представлены на отчетной научно- практической конференции студентов химического факультета ИГУ в Иркутском институте химии им. А.Е. Фаворского СО РАН (Иркутск, 2019), VI Всероссийском международном научном форуме OPEN SCIENCE (ПИЯФ, Гатчина, 2019), изложены в статьях журналов International Journal of Quantum Chemistry [1] и Mendeleev Communication [2] и отправлены для публикации в журнале The Journal of Organic Chemistry. 3

СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ .............................................................................................................. 8 ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ............................................................................................. 10 1 Литературный обзор ....................................................................................... 10 1.1. Актуальные вопросы химии ацетилена в суперосновных средах .......... 10 1.2. Квантовохимический подход в расчётах механизмов реакций .............. 12 1.2.1. Поверхность потенциальной энергии ................................................. 12 1.3. Обоснование используемых методов, подходов и способов описания суперосновной среды ............................................................................................ 15 1.3.1. Методы функционала плотности ......................................................... 16 1.3.2. CBS-QB3 – метод высокой точности. ................................................. 16 1.3.3. Базисные наборы ................................................................................... 17 1.3.4. Влияние дисперсионной поправки ...................................................... 18 1.3.5. Выбор оптимального метода расчета на основании оценок энергетических характеристик реакции Михаэля .......................................... 19 1.3.6. Учет влияния растворителя .................................................................. 21 2 Квантовохимические исследования .............................................................. 23 2.1. Модели учета суперосновной среды в квантовохимических расчетах . 23 2.1.1. Усовершенствование аннионной и моносольватной моделей на примере фундаментальных реакций ацетиленов............................................ 24 2.2. Реакции фенилацетилена с иминами ......................................................... 28 2.2.1. Исследование термодинамических и кинетических характеристик реакций этинилирования и С-винилирования N,1-дифенилэтанимина фенилацетиленом ............................................................................................... 29 2.2.2. Исследование возможных путей взаимодействия 1-фенил-2-(1фенилэтилиден)гидразина с фенилацетиленом .............................................. 33 2.3. Реакции ацетилена с анилином .................................................................. 37 4

2.3.1. Возможные механизмы образования N-фенил-2,5-диметилпиррола из ацетилена и анилина и олигомеризация ацетилена в суперосновной среде KOH(OBut)/DMSO. ............................................................................................ 40 2.3.2. Поиск оптимального пути образования N-фенил-2,5-диметилпиррола при взаимодействии одной молекулы анилина и трёх молекул ацетилена в модели ANIONGAS .............................................................................................. 41 2.3.3.Исследования взаимодействий анилина и ацетилена с учетом роли супероснования KOH(OBut)·nDMSO в моделях MONOPCM (n=1) и PENTAGAS (n=5) ..................................................................................................................... 55 ВЫВОДЫ ............................................................................................................... 72 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ ........................................... 75 5

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ В настоящей ВКР применяют следующие сокращения и обозначения: ANIONGAS – анионная модель, включающая только реагирующие вещества с оптимизацией структурных параметров в газовой фазе; ANIONPCM – анионная модель, включающая только реагирующие вещества с оптимизацией структурных параметров в рамках IEFPCM; DMSO– диметилсульфоксид (тоже, что и ДМСО); k1-k5 – в разделе 2.3.2 маршрут образования диметилдиацетилена из трёх молекул ацетилена через:  образование дипропаргила k4(1), миграции тройных связей которого может происходить как одновременно по маршруту k4(1)5(1), так и поочерёдно по маршруту k4(1)5(2);  образование дивинилацетилена k4(2); MONOGAS – моносольватная модель с явным включением одной молекулы щёлочи и одной молекулы ДМСО и оптимизацией структурных параметров в газовой фазе; MONOPCM – моносольватная модель с явным включением одной молекулы щёлочи и одной молекулы ДМСО и оптимизацией структурных параметров в рамках IEFPCM; PASE – pot-, atom-,and step-economical processes; p5-p10 – в разделе 2.3.2 маршрут полимеризации ацетилена до окта1,3,5-триен-7-ина; PENTAGAS – пентасольватная модель с явным включением одной молекулы щёлочи и пяти молекул ДМСО и оптимизацией структурных параметров в газовой фазе; TS – переходное состояние; Дивинилацетилен – тоже, что и гекса-1,5-диен-3-ин; Диметилдиацетилен – тоже, что и гекса-2,4-диин; Индекс a – в разделе 2.3.3 означает анионную структуру; 6

Индекс al – в разделе 2.3.3 означает наличие алленовой группы в структуре; Индекс pr – в разделе 2.3.3 означает наличие пропаргильной группы в структуре; Индекс pr-al – в разделе 2.3.3 означает анионную структуру при пропиналленовой перегруппировке; ППЭ – поверхность потенциальной энергии; 7

ВВЕДЕНИЕ В настоящее время сложные органические циклические и ациклические молекулы, включающие в свой состав гетероатом, из-за своей высокой биологической активности являются перспективными строительными блоками в органическом синтезе. В частности, азот-содержащие циклические соединения обладают антибактериальной, противовоспалительной, противогрибковой, противовирусной, противораковой и антиоксидантной функцией [3]. Однако, существующие сейчас методы синтеза такого рода соединений требуют не только проведения нескольких реакционных стадий, но и использования дорогостоящих и вредных для организма человека катализаторов на основе комплексов переходных металлов. Несколько десятилетий в Иркутском Институте Химии СО РАН развивается и находит своё применение химия ацетилена в суперосновных средах, которая соответствует важной в наше время парадигме PASE: реакции являются атом-экономными, однорекаторными, ресурсо- и энергосберегающими. Комбинация в различных суперосновых средах ацетиленов с другими образующимися нуклеофилами позволяет в некоторых случаях однореакторно и селективно выделять подобные соединения [4, 5]. С одной стороны, данные методы синтеза являются удобными и недорогими для химиков-синтетиков. С другой стороны, исследования в подобных средах очень затруднительны из-за высокой реакционной способности и целого каскада цепных реакций, которые порой даже не позволяют выделить промежуточные вещества. Предполагается, что применение теоретических подходов, основанных на современных методах квантовой химии, позволит не только интерпретировать большой массив экспериментальных данных, но также дополнить знания о закономерностях, более точно передать возможные механизмы однореакторных сборок и спрогнозировать ещё неизученные взаимодействия. Цель исследования — установление методами квантовой химии механизмов реакций первичных аминов, кетиминов и гидразонов с 8

ацетиленами в суперосновных средах KOH(KOBut)/DMSO. В процессе работы решались следующие задачи: выбор оптимальных метода расчёта и модели суперосновного реакционного центра, определение наиболее вероятных направлений взаимодействия реагентов, построение сечений ППЭ, обоснование механизма реакции, анализ полученных результатов расчётов и их сопоставление с экспериментальными данными. 9

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ 1 Литературный обзор 1.1. Актуальные вопросы химии ацетилена в суперосновных средах На базе работ Фаворского в Иркутском Институте Химии СО РАН более полувека развивается химия ацетилена в суперосновных средах, представляющих собой триггеры («спусковые крючки») многих реакций и являющиеся инструментом современного направленного синтеза [6]. Академик Б.А. Трофимов определил суперосновную среду как: “среду, состоящую из сильного основания и растворителя или реагента, способного специфически связывать катион, «обнажая» сопряженный анион…” [7]. Явление суперосновности состоит в повышении активности аниона основания за счет превращения катиона в объемный комплексный катион с делокализованным зарядом. Анионами супероснования могут быть карбанионы, гидроксид-ион, алкоксиды, амиды. Лигандами-комплексообразователями для катионов – разделителями ионных пар обычно являются другие типичные основания, в том числе электронодонорные диполярные апротонные растворители − сульфоксиды, сульфоны, амиды, окиси фосфинов, амины, аммиак, полиэфиры и полисульфиды, а также открытые или циклические олигомеры, содержащие комбинации гетероатомов с неподеленными электронными парами и кратными связями [8]. M+B– + B–[MY]+ Y Основание Основание Бренстеда Льюиса Супероснование M = Li, Na, K, Rb, Cs B = R (карбанион), H, OH, OR, NH2, NR2 Y = эфиры (полиэфиры), амины (полиамины), аммиак, сульфоксиды, сульфоны, амидины, окиси фосфинов и т.п. 10

Для количественной характеристики высокоосновных сред используют функцию кислотности Гаммета (Н_), которая показывает ионизацию слабых кислот НА в присутствии щелочей или других оснований [9]. Константу Гаммета можно описать следующим уравнением: НА + ОН− А− + Н2О Н_ = рКа + lg(сА−/сНА) или Н_ = рКа + lg([In−]/[InH]) К супероснованиям относят системы, имеющие функцию кислотности Гаммета (H_) выше 18,5, то есть системы с такой основностью, которые невозможно создать в гидроксилсодержащих растворителях в силу ограничений, налагаемых кислотностью самой среды. Функция кислотности Н_ суперосновных систем может достигать величин pKa = 34−41 [9, 10]. Наиболее доступными, универсальными и удобными суперосновными средами являются системы KOH и KOBut в DMSO [4]. Многообразие реакций ацетилена в суперосновных средах обусловлено его двойственной природой, проявлением как нуклеофильных свойств (в реакциях этинилирования карбонильных соединений), так и электрофильных свойств (в реакциях основно-каталитического винилирования). Эти свойства ацетилена особенно выражены в суперосновных средах, а последовательное их проявление в одном реакторе приводит к неожиданным каскадным превращениям с образованием различных карбо- и гетероциклических соединений [4]. Интерес к механизмам образования таких соединений, содержащих двойные связи, карбонильные и гидроксильные группы вызван способностью этих соединений проявлять высокую биологическую и фармацевтическую активность. Так 6,8-диоксабицикло[3.2.1]октаны (БЦО) являются важным структурным фрагментом, присутствующим в ряде феромонов и натуральных продуктов, таких как фронталин, бревикомин, мультистриатин и палитоксин [11, 12], а также используются в синтезе природных соединений [13], аналогов полисахаридов [14, 15] и других соединений. 11

В настоящее время всё большее внимание уделяется синтезам азотсодержащих органических суперосновных средах соединений. недавно При участии успешно ацетиленов были в синтезированы пропаргиламины из иминов [5] и пирролы из первичных аминов [16]. Экспериментальное изучение механизмов получения этих соединений в суперосновных средах затруднено вследствие высокой реакционной способности участвующих в них соединений и множественности параллельно идущих процессов. Поэтому актуальным становится квантовохимическое изучение как способа описания суперосновной среды, так и механизмов реакций в этой среде. 1.2. Квантовохимический подход в расчётах механизмов реакций Вычислительная химия моделирует химические структуры и реакции численно, основываясь на фундаментальных законах физики. Это позволяет химикам изучать химические явления, проводя вычисления на компьютерах и значительно дополняя экспериментальные работы. Некоторые методы могут быть использованы для моделирования не только устойчивых молекул, но и нестабильных промежуточных соединений и даже переходных состояний. Таким образом, они могут предоставлять информацию о молекулах и реакциях, которые невозможно получить посредством наблюдения. Поэтому вычислительная химия исследовательской областью является и одновременно жизненно важным независимой дополнением к экспериментальным исследованиям. 1.2.1. Поверхность потенциальной энергии Современные исследования свойств молекулярных систем методами квантовой химии основаны на анализе и расчетах потенциальных поверхностей этих систем. Современные неэмпирические методы позволяют проводить расчеты, не уступающие экспериментальным данным по уровню точности. 12

Полную информацию о механизме реакции дает многомерная поверхность потенциальной энергии (ППЭ). Под поверхностью потенциальной энергии молекулярной системы для некоторого электронного состояния понимают энергию этого состояния, записанную как функцию координат атомов (или, иначе говоря, их ядер): ⃗⃗⃗⃗1 , 𝑅 ⃗⃗⃗⃗2 , … , ⃗⃗⃗⃗⃗ 𝑅𝑁 ) {𝑅⃗}, 𝐸(𝑅⃗) ≡ 𝐸(𝑅 (1) Наиболее важны при изучении механизма реакции стационарные точки, соответствующие минимумам и седловым точкам на ППЭ. Для анализа характеристик поверхности потенциальной энергии прежде всего используют матрицу первых производных по координатам ядер  E E E   . , , , q3 N 6   q1 q2 (2) Те точки, в которых все производные 𝐸(𝑞 ⃗⃗⃗1 , ⃗⃗⃗⃗ 𝑞2 , … , 𝑞 ⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗⃗ 3𝑁−6 ) (3) равны нулю, называют критическими точками или точками стационарности. Электронную энергию получают как решение задачи на собственные значения электронного гамильтониана. Выбор системы координат ядерной подсистемы определяется поставленной задачей. Равновесная геометрия соответствует глобальному минимуму, а остальные — локальные минимумы — соответствуют менее стабильным изомерам, конформерам или интермедиатам. Для определения типа критической точки необходимо знать матрицу вторых производных потенциальной энергии по координатам ядер (матрицу Гессе, или гессиан, F):  2E   Fij    q q  .  i j Диагонализация матрицы F соответствует (4) переходу к новым координатам, которые представляют собой линейные комбинации исходных 13

внутренних координат и называются нормальными колебательными координатами. Критическая точка является глобальным или локальным минимумом, если все элементы диагональной матрицы положительны, и седловой, если один из элементов этой диагональной матрицы отрицателен. Седловые точки соответствуют переходным состояниям для химических реакций. Расчет матрицы вторых производных несет ещё одну важную дополнительную информации о критических точках на ППЭ: Выше уже было сказано, что матричные элементы диагональной матрицы Fd отвечают частотам нормальных колебаний, используя значения найденных частот можно вычислить энергию нулевых колебаний (Zero Point Energy, ZPE), которая в приближении гармонического осциллятора будет равна ZPE  12 3 N 6  2 k k , (5) где k – частота k-го нормального колебания. Энергия нулевых колебаний отвечает колебаниям ядер вблизи точки равновесия при температуре 0 К и несет важный физический смысл: молекулярная система не может существовать в минимуме энергии, в невозбужденном состоянии молекула существует на 0-ом колебательном уровне и с учетом ZPE имеет энергию E 0  E el  ZPE . (6) Построение сечения ППЭ по координате реакции (рис. 1.2.1.1) и является путем, по которому осуществляется элементарный химический акт. Рисунок 1.2.1.1 – Пример сечения ППЭ реакции X + Y–ZX–Y + Z 14

Разность значений энергии исходных веществ и продуктов реакции отвечает термодинамике (ΔHr и ΔGr) процесса. Энергия активации (Ea) необходимая для преодоления потенциального барьера находится как разность между энергией переходного состояния и исходных реагентов Ea  E X0 Y Z  E X0 YZ . (7) Либо, при переходе к термодинамическим величинам G‡  GX Y Z  GX YZ . (8) Получая ΔG‡ из уравнения выше, можно легко рассчитать важную кинетическую составляющую процесса, константу скорости реакции k T k Б e h S ‡ R e  G ‡ RT , (9) где χ – доля переходных состояний, которые проходят активационный барьер; kБ – это константа Больцмана; h – постоянная Планка; ΔS – изменение энтропии в результате образования переходного состояния; R – универсальная газовая постоянная; T – температура реакции. Таким образом, построение сечений поверхности потенциальной энергии, а главным образом поиск минимумов и переходных состояний, расчет энергии и колебательных поправок в этих точках позволяет получать сведения о термодинамических и кинетических характеристиках химического процесса. 1.3. Обоснование используемых методов, подходов и способов описания суперосновной среды В последнее время широкое распространение получили методы теории функционала плотности, расчеты DFT требуют значительно меньшего объема вычислительных ресурсов, чем метод Хартри-Фока, наименее дорогостоящий метод ab initio. Привлекательность методов DFT вызвана ещё и тем, что они включают в себя эффекты электронной корреляции — тот факт, что электроны в молекулярной системе “реагируют друг на друга и пытаются избегать друг друга” [17]. 15

Недавний прогресс в теории электронной структуры ab initio привел к разработке методов расчета молекулярных энергий, способных предоставлять результаты близкие к химической точности (1-2 ккал/моль или лучше) для малых и средних молекул. Примерами таких методов являются методы G2 [18] и G2 (MP2) [19]. 1.3.1. Методы функционала плотности Среди методов функционала плотности особенно широко используют так называемые гибридные методы, в которые входят обменные и корреляционные функционалы разных типов. Один из таких наиболее популярных сегодня методов – это метод B3LYP: для построения обменного функционала в нем использованы функционалы локальной спиновой плотности, хартри-фоковский обменный функционал и функционал Бекке [20], а корреляционный функционал включает предложенный Ли, Янгом и Парром функционал LYP [21]. Дабл-гибридный функционал B2PLYP включает в себя долю орбитальной зависимой нелокальной корреляционной энергии, оцененной на уровне теории возмущений многих тел второго порядка [22]. Согласно многим исследованиям, B2PLYP можно рассматривать как наилучший функционал плотности общего назначения [22, 23]. Этот метод, с практической точки зрения авторов, кажется очень надежным, поэтому он предлагается как эффективный квантовохимический метод общего назначения. В работе [21] показано, что среднее абсолютное отклонение для двух наборов тестов только 1,8 и 3,2 ккал/моль по сравнению с примерно 3 и 5 ккал/моль, соответственно, для лучших других функционалов плотности. 1.3.2. CBS-QB3 – метод высокой точности. Метод CBS-QB3 представляет собой новую модельную химию [24–26]. Как следует из названия, она сочетает в себе общую конструкцию расчета энергии CBS-Q с оптимизацией геометрии методом и вычислением нулевой энергией методом B3LYP/6-31G*. Затем геометрии и частоты уточняются 16

методом B3LYP/6-311G (2d, d, p), а учет корреляционных поправок осуществляется методом CCSD(T). Метод CBS-Q менее ресурсоемкий, чем G2 (MP2) модель, и немного более точен, чем модель G2. CBS-QB3 представляет собой небольшое улучшение по сравнению с CBS-Q в точности и обеспечивает согласованность на этапах оптимизации геометрии и вычисления частоты. 1.3.3. Базисные наборы Базисным множеством является математическое представление молекулярных орбиталей внутри молекулы. Базисный набор можно интерпретировать как ограничение каждого электрона на определенную область пространства. Базисы, включающие лишь АО, которые для атомов, составляющих молекулу, заняты в основных состояниях (1s для атомов водорода, 1s, 2s, 2px, 2py и 2pz для атомов II периода и т.д.) называют минимальными. Популярный базис 6-31G включает линейную комбинацию из 6 гауссовых функций, локализованных вблизи ядра, функция из 3 сгруппированных гауссовых функций (ГФ) описывает ближнюю к ядру область каждой из валентных s- и p-АО, еще по одной ГФ s, px, py и pz типа обеспечивают гибкое описание внешней части валентной оболочки. В настоящее время приобрел популярность валентно-трехэкспонентный базис 6311G [27–30]. Дальнейшее улучшение качества базисного набора достигается введением функций с более высоким, нежели в исходном базисе, угловым моментом. Так, нотация 6-31G* или 6-31G(d) [31] означает, что базис 6-31G дополнен d-функциями на атомах второго периода, а 6-31G** или 6-31(d,p) означает дополнительное включение p-функций для водородных атомов. Такие функции называют поляризационными. Введение поляризационных функций позволяет, в частности, более полно описать области связей. Обычно базисные наборы строятся для описаний нейтральных атомов и молекул, при этом они оказываются вполне пригодными и в случае катионов. 17

Описание анионных систем связано с дополнительными трудностями, поскольку электронная плотность анионов располагается на большем удалении от ядер, и эти удаленные области пространства требуют дополнительного описания. Эта проблема решается введением диффузных функций, обычно с тем же угловым моментом, что и внешневалентные функции исходого базиса (например, s- и p-функций для атомов второго периода и s-функции для атомов водорода), но с малыми значениями экспоненциальных множителей  [31, 32]. Наличие таких функций только на тяжелых атомах обозначается одним символом + (например, 6-31+G*), обычно этого достаточно для описания анионных систем. Нотация 6-31++G** обозначает дополнительный учет диффузных функций на атомах водорода. 1.3.4. Влияние дисперсионной поправки Эта эмпирическая поправка предназначена для исправления недостатков DFT, связанных с неучетом дальнодействующих вкладов. Другие подходы – включение Long corrections. Программный пакет Gaussian 09 предлагает функционалы, которые включают поправки на дальнодействие: LC-wPBE, CAM-B3LYP, wB97X. В используемой нами версии Gaussian-09 используется только поправка D2 [33]. Обычно рецензенты зарубежных журналов рекомендуют использовать поправку D3 [34]. D2 учитывает только парные взаимодействия, а D3 – трехчастичные, а также включает наряду с R–6 вклады с R–8. Главное отличие D3 от D2 заключается в том, что в D3 коэффициенты зависят от окружения; кроме того, D3 параметризована на первые 94 элемента. Поэтому D3 рассматривается как более точный, более гибкий и применимый к большему числу систем подход. Изначальная версия D3 [34] не включает дополнительной коррекции для малых межатомных расстояний (“zero damping”), среди рассмотренных коррекций для функционала B2PLYP рекомендована функция демпфирования Becke-Johnson [35]. 18

1.3.5. Выбор оптимального метода расчета на основании оценок энергетических характеристик реакции Михаэля Проявление различных свойств ацетилена (электрофил и нуклеофил) в одном реакторе в присутствии суперосновных сред может приводить к неожиданным каскадным превращениям. Например, образование бициклооктанов (БЦО) осуществляется через стадии С-винилирования, изомеризации, нуклеофильного присоединения по двойной связи, этинилирования и внутримолекулярной циклизации. Ранее, в нашей лаборатории уже проводилось изучение механизмов этих превращений [36– 38]. Стадия нуклеофильного присоединения карбаниона кетона по двойной связи -ненасыщенного кетона (схема 1.3.5.1), одновременно открытая Алексеем Евграфовичем Фаворским и Артуром Михаэлем, является очень чувствительной к выбору метода расчета (табл. 1.3.5.1). O R + O O - CH2 R C O , R = H, CH3 Схема 1.3.5.1 – Реакция нуклеофильного присоединения карбаниона кетона по двойной связи -ненасыщенного кетона Для изучения различных стадий каскадных превращений, одной из которых является реакция Михаэля, необходимо было сравнить результаты относительно наиболее точных, но ресурсоемких методов – CСSD(T)/6311+G*//CCSD/6-31G* и CBS-QB3, в расчетную процедуру которого включено уточнение энергии корреляции одно-, двух- и трехкратных возбуждений на уровне метода связанных кластеров CCSD(T). Оценивались результаты, полученные при использовании методов ab initio с учетом корреляционных поправок по теории возмущения с точностью до второго и четвертого порядка малости (MP2, MP4) и полуэмпирических гибридного и дабл-гибридного методов теории функционала плотности DFT (B3LYP, B2PLYP). Во всех подходах оптимизация геометрий комплексов проводилась 19

в газовой фазе с последующим расчетом энергии сольватации и уточнением энергии в более полном трехэкспонентном базисе. Сравнение результатов проводилось для реакции нуклеофильного присоединения карбаниона ацетона по двойной связи пент-3-ен-2-она или 3метилпент-3-ен-2-она в рамках анионной модели с оптимизацией геометрий комплексов в газовой фазе с последующим учетом энергии сольватации и пересчетом энергии в более точном трехэкспонентном базисе. Активационные барьеры этой реакции, рассчитанные с использованием высокоточного метода CBS-Q//B3, составляют G‡ = 14,1 ккал/моль для R=Н и G‡ = 17,3 ккал/моль для R=СН3 (табл. 1.3.5.1). Таблица 1.3.5.1. - Кинетические характеристики (G‡, ккал/моль) реакции Михаэля Метод R=H  R=CH3  CCSD(T)/6-311+G**//CCSD/6-31G* 14,1 0,0 17,3 0,0 CBS-QB3 14,1 0,0 16,9 -0,4 MP2/6-311++G**//B3LYP/6-31+G* 12,0 -2,1 14,5 -2,8 MP4/6-311++G**//B3LYP/6-31+G* 12,6 -1,5 14,3 -3,0 MP2/6-311++G**//MP2/6-31+G* 11,8 -2,3 13,0 -4,3 B3LYP/6-311++G**//B3LYP/6-31+G* 14,4 0,3 19,0 1,7 M062X/6-311+G**//M062X/6-31+G* 12,1 -2,0 14,6 -2,7 B2PLYP/6-311++G**//B3LYP/6-31+G* 13,3 -0,8 17,0 -0,3 B2PLYP/6-311+G**//B3LYP/6-31+G* -0,8 17,0 -0,3 13,3 Теория возмущений второго порядка МР2 не в состоянии предсказать барьеры активации этих реакций. Подход MP2/6-311++G**//B3LYP/6-31+G* недооценивает барьер для R = H на G ‡ = –2,1 ккал/моль, непосредственная оптимизация в рамках метода MP2/6-31+G* также не приводит к хорошему соответствию. Для R = CH3 эти различия увеличиваются до G‡ = –2,8 ккал/моль и –4,3 ккал/моль. Подход с пересчетом энергии по теории возмущений с точностью до четвертого порядка малости MP4 не улучшает согласие (G ‡ = -1,5 ккал / моль и G‡= -3,0 ккал/моль, соответственно). 20

Подход, использующий двойной гибридный функционал B2PLYP, обеспечивает энергии активации, аналогичные энергиям CBS-QB3 и CCSD (T)/6-311+G*//CCSD/6-31G*. Добавление диффузных функций на атомы водорода в методе B2PLYP/6-311++G**//B3LYP/6-31+G* не изменяет значений энергии барьеров активации, полученных с помощью B2PLYP/6311+G**//B3LYP/6-31+G*. Хорошие результаты гибридного подхода B2PLYP/6-311+G**//B3LYP/6-31+G* имеют особое значение для адекватной оценки барьеров активации каждой стадии каскадных реакций с участием ацетилена. 1.3.6. Учет влияния растворителя Большинство органических реакций протекает в жидкой фазе. Очень часто растворитель изменяет как выходы конечных продуктов, так и вообще механизм взаимодействия реагентов. Сольватацию принято разделять на два типа: специфическую сольватацию, связанную с образованием в растворах комплексов между растворителем и реагентами, и неспецифическую сольватацию, не учитывающую микроскопической структуры растворителя. Для учета специфических сольватационных эффектов в расчет необходимо включать молекулы растворителя, а неспецифические описываются континуальными моделями (сольватонная модель, модель самосогласованного поля реакции). Одно семейство моделей для систем в неводном растворе называют методами самосогласованного поля реакции (SCRF). Эти методы моделируют растворитель как континуум однородной диэлектрической проницаемости : поле реакции. Вещества помещают в полость внутри растворителя. Подходы SCRF отличаются тем, как они определяют полость и поле реакции. Простейшей моделью SCRF является модель поля реакции Онзагера (рис. 1.3.6.1). В этом методе растворенное вещество занимает фиксированную сферическую полость радиуса а0 в поле растворителя. Диполь в молекуле будет индуцировать диполь в среде, а электрическое поле, приложенное 21

диполем растворителя, в свою очередь будет взаимодействовать с молекулярным диполем, что приведет к чистой стабилизации. Модель Модель PCM Isodensity Самосогласованная Онзагера Томази модель Isodensity Model SCRF=Dipole SCRF=PCM SCRF=IPCM SCRF=SCIPCM Рисунок 1.3.6.1 – Модели описания среды Поляризованная континуальная модель Томази (PCM) определяет полость как объединение серии взаимосвязанных атомных сфер. Численное моделирование эффекта поляризации континуума растворителя представлено численным интегрированием, а не приближением к аналитической форме, используемой в модели Онзагера. Модель Isodensity PCM (IPCM) определяет полость как изоповерхность молекулы. Эта изоповерхность определяется итерационным процессом, в котором выполняется цикл SCF и сходится с использованием текущей полости. Полученная волновая функция затем используется для вычисления обновленной поверхности, и цикл повторяется до тех пор, пока форма полости больше не будет изменяться после завершения SCF. Изоповерхность является очень естественной формой для полости, так как она соответствует реакционной форме молекулы до такой степени, насколько это возможно (а не является более простой, заранее определенной формой, такой как сфера или набор перекрывающиеся сферы) [39]. Модели описания суперосных сред, а также возможности их усовершенствования в квантовохимических расчетах подробно изложены в разделе 2.1. 22

2 Квантовохимические исследования 2.1. Модели учета суперосновной среды в квантовохимических расчетах В наших предыдущих работах было показано, что достаточно полное и детальное описание механизмов реакций может быть выполнено в рамках пентасольватной модели PENTA (рис. 2.1.1). Недиссоциированная молекула щелочи находится в ближайшем сольватном окружении из пяти молекул DMSO, где вокруг катиона K+ формируется атомами кислорода пяти молекул DMSO и гидроксид ионом псевдооктаэдрическое окружение [40–42]. Рисунок 2.1.1 – Строение каталитического центра пентасольватной модели Пентасольватная модель PENTA предоставляет наиболее детальное описание суперосновной системы, и моделирование реакций в присутствии таких комплексов приближает нас к более адекватному описанию реальных механизмов реакций, безусловно, подобные расчеты ресурсоемки. В качестве менее ресурсозатратного подхода была предложена моносольватная модель MONO (рис. 2.1.2), в которой в явном виде учитывается молекула недиссоциированного гидроксида калия и одна молекула DMSO [43]. Рисунок 2.1.2 – Строение каталитического центра моносольватной модели 23

Простейшая анионная модель ANION [44], которая следует из определения супероснования: “Под суперосновной понимается среда, состоящая из сильного основания и растворителя или реагента, способного специфически связывать катион, «обнажая» сопряженный анион...” [7], предполагает существование несвязанного аниона. В анионной модели не рассматривается влияние катионного центра и его ближайшего окружения. Поэтому такое упрощение исключает рассмотрение вопросов о роли катиона щелочного металла, природа которого влияет как на строение продуктов реакции, так и на скорости осуществляемых превращений. 2.1.1. Усовершенствование аннионной и моносольватной моделей на примере фундаментальных реакций ацетиленов Результаты, полученные с использованием моносольватной модели MONO, близки к результатам, которые можно воспроизвести в модели пентасольватной PENTA, только тогда, когда взаимодействующие частицы располагаются таким же образом, как в случае пяти молекул ДМСО. Это подразумевает необходимость правильной ориентации всех реагентов, а также полное описание первой сольватной оболочки катиона. Если это не выполнено, то моносольватная модель MONOGAS (обозначение MONOGAS означает оптимизацию геометрии в газовой фазе) приводит к случайной (различной) взаимной ориентации реагентов в комплексах [39]. В новой работе [1] этот недостаток был исправлен. Чтобы оценить правильность выбранных взаимных ориентаций реагентов в координационном окружении суперосновных комплексов, была исследована структура моносольватных комплексов с молекулой ацетона KOH·DMSO·CH3C(O)CH3 как при оптимизации геометрии в газовой фазе (I, II и III), так и с использованием оптимизации в модели PCM (IV, V и VI). Структура и относительные энергии комплексов I-VI показаны на рисунке 2.1.1.1. В газовой фазе молекула ацетона предпочтительно координируется через атом кислорода с катионом калия (комплексы II и III). Однако, по сравнению с пентасольватным комплексом, полученным в рамках модели 24

PENTAGAS, только комплекс I имеет аналогичную координацию. Кроме того, удлинение связи RК–ОН в комплексах I, II и III примерно на 0,3Å меньше, чем в пентасольватном комплексе KOH∙5DMSO∙CH3C(O)CH3 (RК–ОН = 2,754 Å). Рисунок 2.1.1.1 – Относительная устойчивость комплексов моносольватных KOH∙DMSO∙CH3C(O)CH3 и пентасольватного KOH∙5DMSO∙CH3C(O)CH3 (H, ккал/моль), а также длины связей RK–OH (Å) Что касается структуры моносольватных комплексов KOH∙DMSO∙CH3C(O)CH3, полученных путем оптимизации геометрии в рамках континуальной модели PCM (комплексы IV-VI), ни в одном из комплексов молекула ацетона не координирована по катиону калия, что согласуется с предсказания пентасольватной модели PENTAGAS. Кроме того, в комплексах IV-VI значения расстояния RK–OH ближе к значениям в пентасольватном комплексе (рис. 2.1.1.1). В принципе, любой из комплексов IV-VI может быть использован для описания взаимодействия кетона с суперосновным центром. Оптимизация геометрии структуры моносольватного комплекса в растворе ДМСО дает необходимое окружение реакционного центра и, таким образом, улучшает моносольватную модель. В рамках различных моделей супероснования проведено исследование влияний катиона и растворителя на фундаментальные реакции ацетиленов (табл. 2.1.1.1). Данные взаимодействия ацетиленов с кетонами являются элементарными актами, приводящими к сложным циклическим молекулам. 25

Таблица 2.1.1.1 – Энергии активации (G‡, ккал/моль) фундаментальных реакций ацетилена и продуктов его взаимодействия № O 1 - CH2 CH2 4 O - ANION ANION PCM GAS PCM GAS + 25,7 24,7 28,3 22,5 22,1 + _ 24,5 _ 22,7 22,5 22,4 22,3 _ _ _ 20,0 19,7 _ _ _ 16,2 15,4 13,5 14,9 15,2 15,6 14,9 _ _ _ 3,6 4,9 4,6 4,0 Х 16,4 16,1 15,7 15,2 Х 15,2 15,2 15,8 13,1 11,1 - CH2 Ph O MONO MONO GAS O 2 3 PENTA Реакция + Ph KOH/DMSO KOBut/DMSO + Ph CH2 O 5 O 6 7а + O C - Ph C O - OH Ph 7б - + Ph O Ph Ph - - Ph O H2O O 8 - CH2 + O Ph На ряде реакций показано, что все упрощённые модели имеют достаточно высокий уровень точности относительно эталонной на данный момент модели PENTAGAS. Ближе всего к результатам в модели PENTAGAS оказываются значения, полученные в модели MONOPCM, различия в барьерах активации G‡ не превышают 1,5 ккал/моль. Различия между анионными моделями ANIONGAS и ANIONPCM минимальны, но они также находятся в согласии с моделью PENTAGAS. Стоит отметить, что модель ANIONGAS не способная передавать переносы протонов (табл. 2.1.1.1, 7а и 7б). Тем не менее, 26

в остальных случаях, где реакционный центр включает в себя более тяжёлые атомы, барьеры активации передаются на достаточно высоком уровне. Исходя из полученных результатов, можно сделать следующие выводы:  Пентасольватная модель описания суперосновных систем (MOH(OBut)/DMSO) позволяет определить особенности ключевых процессов с участием суперосновного реакционного центра, в том числе, в частности, его гидратации, а также разработать подход к созданию упрощенных моделей для описания превращений в сложных системах.  Использование моносольватной модели целесообразно в тех случаях, когда учет катиона имеет первостепенное значение. Например, эта модель полезна для оценки влияния природы катиона на эффективность суперосновной системы. Необходимым условием успешного применения этой модели является оптимизация геометрии с учетом влияния растворителя на уровне PCM.  Простейшая анионная модель способна надежно описать барьеры активации последовательности стадий реакции и позволяет оценить ее на достаточно высоких уровнях теории. 27

2.2. Реакции фенилацетилена с иминами Пропаргиламины вызывают быстро растущий интерес как гибкие строительные блоки для органического синтеза и ключевые фрагменты некоторых природных веществ и лекарств [45]. Кроме того, в настоящее время пропаргиламины используются для синтеза многочисленных синтетически и фармацевтически ценных гетероциклических соединений. Недавно было обнаружено, что арилацетилены способны к быстрому нуклеофильному присоединению по двойной C=N связи кетиминов в суперосновной системе KOBut/DMSO при мягких условиях (40°С, 10 минут), приводя к пропаргиламинам с хорошими или превосходными выходами (Этинилирование, схема 2.2.1) [5]. Синтез эффективно распространяется на большое разнообразие кетиминов, полученных из алифатических, циклоалифатических, ароматических и гетероароматических кетонов. Схема 2.2.1 – Этинилирование иминов ацетиленами (R1 = H, Alk, Aryl; R2 = Alk, Aryl, Hetaryl; R3 = Aryl, Hetaryl; R4 = Aryl, Hetaryl) Реакция включает нуклеофильное присоединение ацетиленовых карбанионов к связи C=N, таким образом, впервые показывая аза-аналог реакции Фаворского (формально реакцию аза-Фаворского). Осуществление этой реакции стало возможным благодаря использованию суперосновной системы KOBut/DMSO, которая, с одной стороны, значительно увеличивает концентрацию и реакционную способность ацетиленовых карбанионов, с другой стороны, усиливает электрофильность C=N связи благодаря координации катиона калия и неподелённой электронной пары атома азота. В то же время, из-за двойной реакционной способности ацетиленов (выступающих в роли электрофилов и нуклеофилов), которая особенно выражена в суперосновных средах [4], не исключена возможность нуклеофильного присоединения кетиминов в виде СН-кислот тройной СC 28

связи (С-винилирование, схема 2.2.2). Однако об экспериментальном выделении продуктов реакции С-винилирования не известно. Схема 2.2.2 – Схема реакции С-винилирования иминов ацетиленами(R1 = H, Alk, Aryl; R2 = Alk, Aryl, Hetaryl; R3 = Aryl, Hetaryl; R4 = Aryl, Hetaryl) 2.2.1. Исследование термодинамических и кинетических характеристик реакций этинилирования и С-винилирования N,1дифенилэтанимина фенилацетиленом Проведенное квантовохимическое моделирование двух конкурирующих реакций ацетиленов с кетиминами: С-винилирования и этинилирования ставит целью не только последовательно описать механизм экспериментально обнаруженной реакции этинилирования, но и теоретически оценить возможность осуществления конкурирующей реакции С-винилирования. Кинетические и термодинамические факторы, обеспечивающие мягкие условия экспериментального проведения реакции этилирования N- арилкетиминов арилацетиленами, были идентифицированы на примере реакций (E)-N,1-дифенилэтанимина (1) с фенилацетиленом (2) при использовании квантовохимических расчетов B2PLYP/6-311+G**//B3LYP/631+G* в рамках ANIONGAS модели. Oчевидно, что кетимин 1 и фенилацетилен 2 могут быть депротонированы под действием супероснования (рис. 2.2.1.1). Перенос протона от метильной группы кетимина 1 на анион ButO– осуществляется через переходное состояние TS1→3 с активационным барьером ΔG‡ = 10,2 ккал/моль и приводит к образованию карбаниона кетимина 3 с понижением энтальпии системы лишь на ΔH= –0,4 ккал/моль. Это депротонирование, однако, не приводит к изменению свободной энергии (ΔG = 0,0 ккал/моль). Депротонирование фенилацетилена 2 под действием ButO– происходит без активационного барьера с образованием фенилэтинид-иона 4 и приводит к понижению энтальпии и свободной энергии системы на ΔH= – 29

7,6 ккал/моль ΔG = –2,1 ккал/моль). Такое легкое и термодинамически выгодное образование аниона 4 обеспечивает его высокую концентрацию, благоприятную для реакции этинилирования. Присоединение фенилэтинид-иона 4 к иминному атому углерода кетимина 1 осуществляется через переходное состояние TS4→5 с активационным барьером ΔG‡ = 20,9 ккал/моль и приводит к образованию азот-центрированного аниона пропаргиламина 5, который оказывается устойчивее реагентов на ΔH = –9,6 ккал/моль (ΔG = –1,2 ккал/моль). Протонирование аниона 5 трет-бутанолом приводит к пропаргиламину 6 и трет-бутоксид-иону с повышением энтальпии системы (ΔH = 3,0 ккал/моль, ΔG = 2,9 ккал/моль). Действительно, кислотность анилина на 1,6 единиц pKa выше кислотности трет-бутанола. Однако протонирование аниона 5 также возможно фенилацетиленом 2, кислотность которого на 3,5 единицы pKa, выше кислотности HOBut [46, 47]. В этом случае образование пропаргиламина 6 сопровождается понижением энергии системы (ΔH = –13,0 ккал/моль, ΔG = –7,5 ккал/моль) и образованием фенилэтинид-иона 4, что поддерживает его высокую концентрацию. В то же время, невысокий барьер присоединения фенилэтинид-иона 4 к связи С=N кетимина 1 (20,9 ккал/моль) объясняет мягкие условия реакции этинилирования, а высокий активационный барьер распада пропаргиламина 6 (ΔG‡ = 27,3 ккал/моль) обеспечивает его устойчивость при повышении температуры. Конкурирующая реакция С-винилирования осуществляется через переходное состояние TS3→7,отвечающее нуклеофильному присоединению карбаниона кетимина 3 по тройной СС связи фенилацетилена 2. Однако квантовохимическое моделирование показывает, что образование карбаниона кетимина 3 (депротонирование кетимина 1) затруднено наличием активационного барьера и термодинамически менее предпочтительно (ΔG = 2,1 ккал/моль), чем образование фенилэтинид-иона 4. В этом случае, вклад определенного пути реакции в полную реакцию определяется принципом Кёртина-Гаммета, т.е. исключительно 30 относительными энергиями

переходных состояний. Термодинамически более устойчивым нуклеофилом в данной системе является фенилэтинид-ион 4, свободная энергия переходного состояния С-винилирования TS3→7 отсчитанная относительно фенилэтинидионa 4 и кетимина 1 составляет ΔG‡ = 21,8 ккал/моль, что на 0,9 ккал/моль выше энергии переходного состояния TS4→5 реакции этинилирования. В результате С-винилирования образуется термодинамически устойчивый винильный карбанион 7 (ΔH = –14,9 ккал/моль, отсчитано относительно изолированных 1 и 2). Протонирование карбаниона 7 приводит к образованию β,γ-ненасыщенного кетимина 8 с существенным понижением энтальпии системы (ΔH = –32,7 ккал/моль). Дальнейшее действие супероснования (в качестве которого в анионной модели выступает образовавшийся фенилэтинид-ион) приводит к 1,3-прототропной перегруппировке кетимина 8 (через образование аниона 9) в α,β-ненасыщенный кетимин 10 с понижением энтальпии системы еще на 2,7 ккал/моль. Реакция С-винилирования кетимина 1 фенилацетиленом 2 приводит к образованию термодинамически более выгодных по сравнению с пропаргиламином 6 ненасыщенных кетиминов 8 (ΔΔH = 19,7 ккал/моль) и 10 (ΔΔH = 22,4 ккал/моль). Рисунок 2.2.1.1 – Сечение ППЭ реакций этинилирования и С-винилирования имина фенилацетиленом Таким образом, квантовохимические расчеты показывают, что реакция этинилирования кетимина 1 фенилацетиленом 2 характеризуется умеренным 31

активационным барьером ΔG‡ = 20,9 ккал/моль и может завершаться протонированием азот-центрированного аниона 5 молекулой фенилацетилена с образованием термодинамически устойчивого пропаргиламина 6 (ΔG = – 7,5 ккал/моль) и фенилэтинид-иона 4, вновь запускающего реакцию этинилирования. Эти факторы обеспечивают легкость этинилирования кетиминов (40ºС, 10 мин). С другой стороны, предпочтительность образования фенилэтинид-иона в сравнении с карбанионом кетимина (ΔG = 2,1 ккал/моль) и существенный активационный барьер (ΔG‡ = 27,3 ккал/моль) распада кинетически предпочтительного пропаргиламина препятствуют осуществлению термодинамически более выгодной реакции С-винилирования кетимина 1 фенилацетиленом 2. Вероятно, C-винилирование кетиминов ацетиленами становится возможным только в более жестких условиях. 32

2.2.2. Исследование возможных путей взаимодействия 1-фенил-2-(1фенилэтилиден)гидразина с фенилацетиленом Аналогами кетиминов являются гидразоны. Основное отличие состоит в наличие NH-кислотности, которая может кардинально изменить направление реакций. Интересным оказывается получение из гидразонов различных циклических соединений с атомами азота в цикле, которые могут проявлять биологическую активность. Примером получения подобных соединений из гидразонов является работа [48], где подтверждена биологическая активность продуктов циклизации в качестве ингибиторов hIAP (кишечная щелочная фосфатаза). На основе работы, описанной в предыдущей главе, было принято решение рассмотреть некоторые превращения 1-фенил-2-(1- фенилэтилиден)гидразина 1 в суперосновной среде. Данный гидразин синтетически доступен [49] и изучен рентгеноструктурным анализом. Реакции этинилирования и N-винилирования 1-фенил-2-(1- фенилэтилиден)гидразина (ацетофенон фенилгидразон) 1 фенилацетиленом 2 исследованы методом B2PLYP/6-311+G**//B3LYP/6-31+G*(+PCM) с оптимизацией геометрий комплексов в рамках модели ANIONGAS (рис. 2.2.2.1). Депротонирование NH-группы гидразона 1 трет-бутоксидом осуществляется без барьера активации и сопровождается понижением энергии системы 3 на H = –18,8 ккал/моль. Такое взаимодействие оказывается значительно выгоднее образования карбаниона фенилацетилена 4, ΔH = –7,6 ккал/моль). Этинилирование гидразона 1 по двойной C=N-связи имеет достаточно высокий барьер активации (ΔG‡ = 25,6 ккал/моль), а продукт реакции 1-(2,4дифенилбут-3-ин-2-ил)-2-фенилгидразин 6 оказывается лишь немногим устойчивее реагентов (ΔH = –2,8 ккал/моль). 33

Рисунок 2.2.2.1 – Сечение ППЭ реакций этинилирования и N-винилирования гидразона фенилацетиленом Реакция N-винилирования также имеет высокий барьер активации (ΔG‡ = 26,2 ккал/моль), близкий барьеру этинилирования. Образующийся анионный продукт 1-фенил-2-[2-фенил-2-(1-фенилэтилиден)гидразинил]этинид 7 оказывается менее устойчив, чем реагенты (ΔH= +0,5 ккал/моль). Структура соединения 7 интересна с точки зрения возможности её внутримолекулярной циклизации. Непосредственная 1,5-внутримолекулярная циклизация аниона 7 по двойной C=N связи (схема 2.2.2.1, а) происходит с низким барьером активации, ΔG‡ = 3,3 ккал/моль. Продуктом такого взаимодействия является 3-метил-1,3,4-трифенил-2,3-дигидро-1H-пиразол 9, понижающий энергию системы до ΔH= –26,4 ккал/моль. Известно, что подобные пиразолины получают с использованием металлокомплексного катализа [50, 51], а об их синтезе в суперосновных средах ничего не известно. Одним из примеров их применения является флуоресцентное обнаружение Zn+2 в клетках живых организмов [52]. 34

1C- 1 - 6 CH2 CH3 5 N N N N а б Схема 2.2.2.1 – Варианты 1,5-циклизации анионной структуры продукта реакции N-винилирования (а) и 1,6-циклизации после миграции протона (б) Другим направлением превращения аниона 7 является его протонирование С1 атома углерода и депротонирования С6 атома углерода (схема 8, б). Оно может осуществляться при помощи трет-бутанола и третбутоксида соответственно. Также не стоит исключать и вариант внутримолекулярного переноса протона с С6 атома углерода на С1 атом углерода. Протонирование карбаниона 7 трет-бутанолом с активационным барьером всего ΔG‡ = 0,4 ккал/моль сопровождается образованием 1-фенил-1[2-фенилэтенил]-2-(1-фенилэтенилиден)гидразина 10 и трет-бутоксида с понижением энергии системы до ΔH= –23,2 ккал/моль. Депротонирование CH3-группы гидразина 10 трет-бутоксидом сопряжено с низким барьером активации, ΔG‡ = 1,3 ккал/моль. В тоже время внутримолекулярный перенос протона от С6 атома углерода на С1 атом углерода осуществляется с барьером активации ΔG‡ = 7,0 ккал/моль. Образование 2-фенил-2-{2-фенил-2-[2фенилэтенил]гидразинилиден}этинид 11 сопровождается понижением энергии на ΔH= –31,6 ккал/моль. Продуктом 1,6-внутримолекулярной циклизации этинида 11 с барьером активации ΔG‡ = тетрагидропиридазин 22,0 13 ккал/моль (ΔH= –31,6 является 1,3,5-трифенил-1,4,5,6- ккал/моль). Подобные 1,4,5,6- дигидропиридазины уже были получены в работах [53, 54], а их модификация и применение также может быть полезна в поиске новых биологически активных веществ. 35

Рассмотрены кинетические и термодинамические характеристики превращений гидразона 1 с фенилацетиленом 2 в суперосновной среде. Реакция этинилирования и образование 1-(2,4-дифенилбут-3-ин-2-ил)-2фенилгидразина 6 будет затруднено из-за высокого барьера активации и низкой устойчивости продукта реакции. Предпочтительной оказывается реакция N-винилирования ввиду образования термодинамически выгодного аниона гидразона 3. Продукт 1,5-внутримолекулярной циклизации 3-метил1,3,4-трифенил-2,3-дигидро-1H-пиразол 9 является кинетически предпочтительным, поскольку его образование сопровождается низким барьером активации и меньшим числом элементарных актов. В тоже время при 1,6-внутримолекулярной тетрагидропиридазин 13 циклизации оказывается 1,3,5-трифенил-1,4,5,6- термодинамическим продуктом взаимодействия гидразона и фенилацетилена. Данный этап исследований не является конечным и будет продолжен в ближайших работах. 36

2.3. Реакции ацетилена с анилином Актуальность изучения активности исходных аминов с ацетиленами и механизмов их взаимных превращений в суперосновной среде продиктована интересом к синтезу азотсодержащих гетероциклических соединений, аналогичных получаемым из кетонов [4]. Химия гетероциклических соединений – одна из важнейших областей органической химии. Наличие гетероатома в цикле в значительной степени изменяет химические свойства и определяет специфику их синтеза. Пиррольные кольца входят в состав порфиринов — хлорофилла растений, гема гемоглобинов и цитохромов и ряда других биологически важных соединений. В настоящее время одной из главных задач органической химии является разработка методов синтеза сложных соединений в соответствии с 12-ю принципами зелёной химии: однореакторность, атом-экономность, отсутствие переходных металлов и т. д. В этом отношении использование ацетиленов вполне оправдано. Экспериментальное изучение механизмов этих взаимодействий затруднено вследствие их многостадийности и высокой реакционной способности участвующих в них соединений. В то же время методами квантовой химии ранее были успешно исследованы реакции кетонов и кетиминов с ацетиленами [1, 2], что позволяет ожидать надежных результатов и в случае аминов. Недавно открыта новая реакция самоорганизации ацетилена с ариламином, активированная супероснованием KOH(KOBut)/DMSO с образованием пирролов с выходами до 63% в мягких условиях [55]. Привлекательность таких каскадных многомолекулярных сборок сложных молекул, промотируемых суперосновными средами, заключается в том, что они соответствуют правилам «зеленой» химии и являются однореакторными, атом-экономными, ресурсо- и энергосберегающими подходами, использующими простые и доступные исходные материалы без переходных 37

металлов. Такие синтезы с образованием гетероциклических ароматических соединений, например, пирролов открывают новые возможности в области промышленности и медицины [55]. Пирролы являются таким классом соединений, которые способны не только проявлять важные для медицины фармакологические свойства [56], но и быть прекурсорами для синтеза более сложных природных молекул и гетероциклов [57]. Пирролы также включают в материалы, которые являются проводниками и полупроводниками [58, 59]. Авторы работы предполагают несколько различных механизмов образования пиррола. В первом случае происходит последовательное наращивание ацетиленовой цепи непосредственно на молекуле ацетилена с последующей циклизацией в искомый пиррол (схема 2.3.1). Схема 2.3.1 – Последовательное взаимодействие трёх молекул ацетилена с молекулой анилина и продуктами его реакций Такой вариант взаимодействий косвенно подтверждается тем фактом, что интермедиат 3-ариламино-1-бутин C был ранее выделен при реакции анилина с ацетиленом в системе PhNHK/dioxane (160oC, 2 часа), а последовательность A→B→C постулирована [55]. Альтернативным механизмом (схема 2.3.2) может являться направленное нуклеофильное присоединение аниона анилина к линейному тримеру ацетилена – дивинилацетилену H. Такое превращение включает ацетилен-алленовую перегруппировку, внутримолекулярная интермедиата J приводит к пирролу. 38 циклизация

Схема 2.3.2 – Получение дивинилацетилена и его взаимодействие с анилином Другой пример ацетиленового тримера, гекса-2,4-диин K, также может быть вовлечен в реакцию с ариламинами (схема 2.3.3). Схема 2.3.3 – Взаимодействие гекса-2,4-диина с анилином Синтез пирролов из гекса-2,4-диина K и первичных аминов ранее был осуществлен на медном катализаторе [60], что делает этот механизм также возможным. Образование тримеров H и K может являться результатом анионной олигомеризации ацетилена, которая инициируется присоединением аниона ацетилена по кратной С≡С связи ацетилена. Образующийся карбанион винилацетилена претерпевает F дальнейшие превращения, а сам винилацетилен G был идентифицирован в смеси методом газовой хроматомасс спектрометрии при формировании в системе тёмно-коричневого парамагнитного полимера, который, к сожалению, не был полноценно исследован. Более того, гекса-2,4-диин K в своё время смог синтезировать А.Е. Фаворский при действии спиртовой щелочи на дипропаргил (схема 2.3.4) [61]. H3C HC CH CH3 Схема 2.3.4 – Получение гекса-2,4-диина из дипропаргила Такое превращение говорит о том, что в более основной среде, коей является система KOH/DMSO, образование 39 гекса-2,4-диина после

образования дипропаргила должно осуществляться гораздо легче. Это значит, что и образование пиррола будет протекать быстрее. В то же время нет ни одного факта, прямо подтверждающего тот или иной механизм, поскольку ни один из предложенных интермедиатов в системе PhNH2/HCCH/KOH/DMSO выделен не был. 2.3.1. Возможные механизмы образования N-фенил-2,5- диметилпиррола из ацетилена и анилина и олигомеризация ацетилена в суперосновной среде KOH(OBut)/DMSO. Целью данного исследования было изучение термодинамических и кинетических характеристики элементарных стадий олигомеризации ацетилена и однореакторной сборки N-фенил-2,5-диметил-пиррола из анилина и ацетилена в суперосновной среде KOH/DMSO. Сравнение различных механизмов взаимодействия ацетилена как с самим собой, так и с анилинов в суперосновной среде (подробно рассмотренных в разделе 4 литературного обзора) подразумевает под собой непосредственное сравнение кинетических и термодинамических характеристик их лимитирующих стадий. При олигомеризации ацетилена «запускающим» может быть первое присоединение аниона ацетилена по тройной С≡С связи ацетилена. В случае же последовательного наращивание ацетиленовой цепи на молекуле анилина всё не так однозначно. С целью получения наиболее подробного и адекватного механизма образования пиррола на первом этапе исследования были изучены всевозможные превращения в системе анилин-ацетилен в рамках простейшей модели ANIONGAS методом B2PLYP/6-311+G**//B3LYP/6-31+G*. Полученные сечения ППЭ в модели ANIONGAS дополнительно исследовались с учётом явного влияния катиона и растворителя в модели MONOPCM, а ключевые стадии дополнительно изучены в модели PENTAGAS. 40

2.3.2. Поиск оптимального пути образования N-фенил-2,5- диметилпиррола при взаимодействии одной молекулы анилина и трёх молекул ацетилена в модели ANIONGAS Все стационарные точки сечения ППЭ механизма (схема 2.3.2.1, рисунок 2.3.2.1) последовательного наращивания ацетиленовой цепочки на анилине, предложенный авторами работы [16] изучены в модели ANIONGAS NH2 + HO- NH CH - CH + H2O - H2O - + HO- + HC - NH N CH2 - H2O N + H2O HO CH3 + HC HO NH CH2 + HO- - - N - C CH3 - H2O + H2O - HO - CH NH CH3 + HC - C H3C - C + H2O H3C - HO- NH + HO- NH H2O CH - H3C H3C H3C H3C + N - N CH - H3C C N H2O - HO + HON - - H2O H3C + H2O N N - H2C HO - H3C Схема 2.3.2.1 – Механизм образования пиррола путем наращивания ацетиленовой цепочки на анилине Под действием суперосновной среды на анилин 1 происходит образование аниона анилина – фенилазанида 3 (H = +3,2 ккал/моль). Присоединение фенилазанида 3 по тройной C≡C-связи ацетилена 2 осуществляется с активационным барьером G‡ = 23,6 ккал/моль. Образуется неустойчивый фениламиноэтинид 4 (H = 1,2 ккал/моль), который восстанавливается до устойчивого N-виниланилина 5 (H = –29,1 ккал/моль). 41

Следующая за этим енамин-иминная таутомерия N-виниланилина приводит к термодинамически выгодному имину 6 (H = –34,2 ккал/моль). Данный имин 6 этинилируется этинид-ионом по двойной C=N связи с барьером активации G‡ = 16,3 ккал/моль. Величина этого барьера является характерной для реакций этинилирования по двойной связи С = Het (Het=O, N) [1, 2]. При этом образуется термодинамически выгодный продукт N-бут-3-ин-2-ил-анилин 9, H = –47,1 ккал/моль. Этинилирование системы уже по тройной C≡C-связи N-бут-3-ин-2-иланилина 9 требует больших затрат энергии, барьер активации составляет G‡=24,9 ккал/моль. Образование продукта данного превращения N-гекс-3-ен5-ин-2-ил-анилина 11 понижает энергию системы до H = –82,2 ккал/моль. Депротонирование атома азота обеспечивает его внутримолекулярную циклизацию, которая осуществляется с низким барьером активации, G‡ = 13,0 ккал/моль. После ряда миграций протонов, барьер которых не превышает G‡ = 12,8 ккал/моль, образуется N-фенил-2,5-диметилпиррол 16 H = –132,5 ккал/моль (рисунок 2.3.2.1). 42

Рисунок 2.3.2.1 – Сечение ППЭ взаимодействий трёх молекул ацетилена с молекулой анилина, механизм из схемы 2.3.2.1 Осуществление ацетилен-алленовых перегруппировок в суперосновных средах открывает возможность и другого вариант образования пиррола 16 (схема 2.3.2.2). 43

+ HO- NH2 - - + HC - NH CH + H2O CH - H2O - + HO- - NH N CH2 + H2O - H2O HO N CH3 + HC HO NH + HO- CH2 - - - - C N CH3 - H2O + H2O - HO - CH + H2O - HO NH NH CH3 CH3 HC H3C - C + H2O - C - - NH C C + HO - NH NH CH2 CH H3C HO H3C - - H3C H3C H2O H3C + H2O - HO N - N N - - H2C H3C Схема 2.3.2.2 – Механизм образования пиррола путем наращивания ацетиленовой цепочки на анилине с пропин-алленовыми изомеризациями Начальные стадии сохраняются неизменными вплоть до образования Nбут-3-ин-2-ил-анилина 9 (рис. 2.3.2.1), который далее изомеризуется в N-бута2,3-диен-2-ил-анилин 17 (H = –49,8 ккал/моль). Данное соединение этинилируется с высоким барьером активации G‡ = 27,6 ккал/моль в N-гекс2-ен-5-ин-2-ил-анилин 19 (H = –83,1 ккал/моль). Этот интермедиат, в свою очередь, также через пропин-алленовую перегруппировку превращается в Nгекса-2,4,5-триен-2-ил-анилин 20, H = –88,6 ккал/моль. Депротонирование по атому азота приводит к понижению энергии системы до H = –93,4 ккал/моль, после чего с лёгкостью (G‡ = 9,3 ккал/моль) осуществляется внутримолекулярная циклизация азот-центрированным анионом по двойной С=С связи соединения 21 (рис. 2.3.2.2). В данном случае для получения искомого N-фенил-2,5-диметилпиррола 16 (H = –132,5 ккал/моль) необходимо лишь запротонировать образующийся анион, избегая множества переносов протонов, которые являются неотъемлемой частью предыдущего 44

механизма. Однако, следует отметить, что барьер активации этинилирования алленовой группы оказывается значительно выше барьера активации этинилирования по пропиновой группе, G‡ = 2,7 ккал/моль. Рисунок 2.3.2.2 – Сечение ППЭ взаимодействий трех молекул ацетилена с молекулой анилина, механизм из схемы 2.3.2.2 Наиболее вероятным кажется механизм (схема 2.3.2.3), включающий первые стадии по механизму на схеме 2.3.2.1 вплоть до образования N-гекс-3ен-5-ин-2-ил-анилина 11, его прототропная перегруппировка в N-гекс-2-ен-5ин-2-ил-анилин 19 и уже последующие стадии образования пиррола 16 по механизму схемы 2.3.2.2. 45

Схема 2.3.2.3 – Механизм образования пиррола из ацетилена и анилина, выбранный по результатам исследований Депротонирование NH-группы в молекуле N-виниланилина 5, может обеспечивать конкурирующее образование N,N-дивиниланилина 27 (схема 2.3.2.4). Схема 2.3.2.4 – Механизм образования дивиниланилина Под действием суперосновной среды N-виниланилин 8 депротонируется по атому азота, приводя к N-винилфенилазаниду 6 с понижением энергии системы (H = –34,4 ккал/моль). 46

Присоединение азот-центрированного аниона 6 по тройной C≡C связи ацетилена осуществляется с активационным барьером G‡ = 26,0 ккал/моль, а продукт данной реакции – N,N-дивиниланилин 27 – оказывается очень стабильным (H = –55,1 ккал/моль). Образование N,N-дивиниланилина также оказывается осуществимым и, возможно, будет конкурировать с образованием пиррола из-за близости барьеров активации их лимитирующих стадий. Молекула пиррола может быть получена при взаимодействии молекулы гекса-2,4-диина с молекулой анилина, это известное экспериментальное превращение на медных катализаторах [60]. Остаётся открытым вопрос образования самого гекса-2,4-диина в суперосновной среде. Нами было исследовано образование тримеров ацетилена – дивинилацетилена и дипропаргила –, которые, по нашим предположениям, могли бы приводить к гекса-2,4-диину путём различных переносов протонов супероснованием. Первая стадия образования дивинилацетилена и дипропаргила идентична: присоединение этинид-иона по тройной C≡C-связи ацетилена с активационным барьером G‡ = 24,8 ккал/моль приводит к образованию бут3-ен-1-ин-1-ида k3 с понижением энтальпии системы на H = –11,7 ккал/моль (рис. 2.3.2.4). 47

Рисунок 2.3.2.4 – Сечение ППЭ образования гекса-2,4-диина и окта-1,3,5триен-7-ина из нескольких молекул ацетилена (n = 3, 4) Присоединение бут-3-ен-1-ин-1-ида k3 по тройной C≡C-связи ацетилена (схема 2.3.2.5) осуществляется с барьером активации G‡ = 25,0 ккал/моль, близким к первому. Продуктом этой реакции является гекса-1,5-диен-3-ин k4(2)3, который устойчивее реагентов на H = –75,1 ккал/моль. Схема 2.3.2.5 – Механизм образования гекса-1,5-диен-3-ина Предложенный нами механизм (схеме 2.3.2.6) образования гекса-2,4диина k5 из гекса-1,5-диен-3-ина k4(2)3 напрямую связан с пропин-алленовыми перегруппировками. 48

Схема 2.3.2.6 – Механизм образования гекса-2,4-диина из дивинилацетилена Наличие кумуленовых структур предполагает повышение энергии системы. И действительно, изучение термодинамических характеристик промежуточных соединений показало, что все они оказываются крайне неустойчивыми по отношению к исходному гекса-1,5-диен-3-ину k4(2)3 (рис. 2.3.2.4, табл. 2.3.2.1). Таблица 2.3.2.1 – Исследование устойчивости (H, ккал/моль) интермедиантов превращения гекса-1,5-диен-3-ина в гекса-2,4-диин Структура H, ккал/моль G, ккал/моль 0,0 0,0 CH2 H2C C C C CH 16,4 15,7 CH3 H2C C C C CH 14,6 14,8 - - H2C CH3 14,6 13,3 H3C CH3 2,9 1,7 Гекса-2,4-диин k5 оказывается менее устойчивым (H = +2,9 ккал/моль) относительно гекса-1,5-диен-3-ина k4(2)3. Это значит, что его образование маловероятно ввиду термодинамической невыгодности. Получение дипропаргила k4(1)3 возможно после протонирования бут-3ен-1-ин-1-ида k3 (рис. 2.3.2.4, схема 2.3.2.7). Образование винилацетилена k4 понижает энергию системы до H = –37,2 ккал/моль. Дальнейшее этинилирование его двойной С=С связи этинид-ионом осуществляется с 49

барьером активации G‡ = 21,3 ккал/моль, а конечный продукт – дипропаргил k4(1)3 – оказывается устойчивее реагентов на H = –58,2 ккал/моль. Схема 2.3.2.7 – Механизм образование дипропаргила Образование гекса-2,4-диина k5 из дипропаргила k4(1)3 связано с миграцией двух тройных связей. Эти миграции могут происходить как поочередно (схема 2.3.2.8а), так и одновременно через диалленовую структуру (схема 2.3.2.8б). а б Схема 2.3.2.8 – Механизм образования гекса-2,4-диина из дипропаргила: а – поочередная миграций тройной связи, б – одновременная ацетиленаалленовая перегруппировка тройных связей Исследование термодинамических характеристик всех промежуточных соединений схемы 16 показывает (рис. 2.3.2.4, табл. 2.3.2.2), что в суперосновной среде все они могут быть реализованы, поскольку менее 50

устойчивые анионные структуры легко преобразуются в термодинамически более выгодные нейтральные молекулы. Таблица 2.3.2.2 – Исследование устойчивости (H, ккал/моль) интермедиантов превращения дипропаргила в гекса-2,4-диин Механизм Структура H, ккал/моль G, ккал/моль HC CH Общие структуры HC - CH CH H2C CH H2C - C CH H3C а 0,0 0,0 11,6 10,4 0,1 –0,1 12,2 10,8 –1,9 –3,3 –2,0 –4,4 2,4 1,8 –4,5 –4,4 7,1 5,7 –6,5 –8,4 –2,3 –3,9 –14,0 –15,5 CH H3C CH - CH H2C - CH б CH H2C CH2 H2C - C CH2 H3C CH2 Общие структуры H3C - C C CH2 H3C CH3 Продукт этих перегруппировок гекса-2,4-диин k5 относительно дипропаргила k4(1)3 оказывается выгоднее на H = –14,0 ккал/моль. Как показывают рассчеты, получение гекса-2,4-диина k5 осуществимо из дипропаргила k4(1)3. 51

Присоединение аниона анилина по второму С-атому гекса-2,4-диина (схема 2.3.2.9) с барьером активации G‡ = 24,5 ккал/моль приводит через ряд миграций протонов к гекс-2-ен-5-ин-2-ил(фенил)азаниду 25, способному к внутримолекулярной циклизации N-центрированным анионом по C≡С связи (G‡ = 23,8 ккал/моль). Протонирование образованного карбаниона приводит к ожидаемому пирролу 16. Схема 2.3.2.9 – Механизм образования пиррола при взаимодействии гекса2,4-диина с анилином Рассмотренный механизм образования пиррола (схема 2.3.2.9) может конкурировать с последовательным наращиванием ацетиленов на анилин (схема 2.3.2.3), т.к. барьеры лимитирующих стадий этих механизмов близки (G‡ = 0,1 ккал/моль). При исследовании механизма получения дипропаргила k4(1)3 наблюдалось образование устойчивого винилацетилена k4 (H = –37,2 ккал/моль), способного также принимать участие и в реакции тетрамеризации ацетилена до окта-1,3,5-триен-7-ина p10 (схема 2.3.2.10). Схема 2.3.2.10. Механизм образования окта-1,3,5-триен-7-ина Присоединение этинид-иона по тройной C≡C-связи винилацетилена k4 осуществляется с активационным барьером G‡ = 21,8 ккал/моль. Продукт 52

данного превращения – гекса-1,3-диен-5-ин p7 оказывается устойчивым, H = –71,6 ккал/моль. Очередное присоединение этинид-иона по тройной C≡Cсвязи тримера гекса-1,3-диен-5-ина p7 осуществляется с ещё меньшим барьером (G‡ = 18,3 ккал/моль), а конечный продукт-тетрамер – окта-1,3,5триен-7-ин p10 – становится ещё более стабильным, H = –115,1 ккал/моль (рис. 2.3.2.4). Проведенное исследование тетрамеризации ацетилена до окта-1,3,5триен-7-ина p10 (рисунок 2.3.2.4, схема 2.3.2.10) продемонстрировало, что его образование также способно конкурировать со всеми описанными выше процессами. Таким образом, в модели ANIONGAS продемонстрировано, что образование пиррола возможно как через последовательную реакцию трёх молекул ацетилена с молекулой анилина (схема 2.3.2.3), так и через образование молекулы полимеризации ацетилена гекса-2,4-диина (схема (схема 2.3.2.10) 2.3.2.9). Реакция действительно способна конкурировать с образованием пиррола. Срез поверхности потенциальной энергии описанных в этой главе, приведены на рисунке 2.3.2.5. 53 всех превращений,

Рисунок 2.3.2.5 – Сечение ППЭ в модели ANIONGAS различных механизмов образования пиррола Зелёным цветом обозначен механизм образования пиррола из анилина и гекса-2,4-диина. Промежуток между точками k4 и k5 на рисунке – образование гекса-2,4-диина k5 и окта-1,3,5-триен-7-ина p10. Голубым цветом обозначен механизм образования пиррола из анилина и трёх молекул ацетилена без пропин-алленовых перегруппировок. Фиолетовым – с пропин-алленовыми перегруппировками. 54

2.3.3. Исследования взаимодействий анилина и ацетилена с учетом роли супероснования KOH(OBut)·nDMSO в моделях MONOPCM (n=1) и PENTAGAS (n=5) Исследование ключевых стадий механизма взаимодействия анилина и ацетилена проведено с описанием суперосновной среды в рамках двух моделей. В рамках детализированной пентасольватной модели [1, 41] с включением в расчет комплексов KOH·5DMSO и в менее ресурсозатратной моносольватной модели[1], включающей в расчет комплексы KOH·DMSO или KOBut·DMSO. Мы исследовали механизм реакции ацетилена с ариламином в суперосновной системе KOH·nDMSO с образованием N-виниланилина как это представлено на схеме 2.3.3.1. Схема 2.3.3.1 – Механизм образования N-виниланилина в суперосновной системе KOH·nDMSO, n=1,5 Взаимодействие молекулы анилина с комплексом супероснования KOH·5DMSO приводит к термодинамически выгодному комплексу PhNH2·KOH·5DMSO 1, GH) = –0,7 (–6,1) ккал/моль (схема 1, n=5). Комплекс 1 без активационного барьера преобразуется в комплекс K+·PhNH·H2O·5DMSO 1a с формированием аниона финилазанида, G (H) = –1,1 (– 6,2) ккал/моль. Присоединение аниона финилазанида в комплексе 1а по тройной C≡Cсвязи молекулы ацетилена происходит с барьером активации G‡ = 24,3 ккал/моль. Уже в переходном состоянии 55 TSHCCH+PhNH2 наблюдается

формирование связи C—N (рис. 2.3.3.1), с дальнейшим образованием фениламиноэтинида в комплексе PhNH–CH=CH-·K+·H2O·5DMSO 2a, G(H) = 7,7 (–6,6) ккал/моль. TSHCCH+PhNH2 TSHCCH+HCCH  G‡ = 24,3 ккал/моль G‡ = 29,7 ккал/моль K+·PhNH-···HCCH· HOH ·5DMSO K+·HCC-···HCCH·HOH·5DMSO  G‡ отсчитан от комплекса 1a + HCCH  G‡ отсчитан от комплекса 3a + HCCH Рисунок 2.3.3.1 – Переходные состояния TSHCCH+PhNH2 и TSHCCH+HCCH формирующихся C-N и C-C связей в присутствии супероснования KOH·5DMSO в модели PENTAGAS  В тоже время в системе KOH/DMSO с комплексом супероснования KOH·5DMSO может взаимодействовать молекула ацетилена по механизму, представленному на схеме 2.3.3.2. Схема 2.3.3.2 – Механизм образования винилацетилена в суперосновной системе KOH·nDMSO, n=1,5 56

Взаимодействие молекулы ацетилена с комплексом KOH·5DMSO приводит к термодинамически неустойчивому комплексу HCCH·KOH·5DMSO 3, G (H) = 0,8 (–3,7) ккал/моль. Депротонирование молекулы ацетилена и формирование молекулы воды в составе 3, приводит без активационного барьера к термодинамически устойчивому комплексу K+·HCC-·H2O·5DMSO 3a, G (H) = –1,0 (–4,3) ккал/моль. Из молекулы ацетилена (электрофил) и этинид-иона (нуклеофил) в комплексе 3a через переходное состояние TSHCCH+HCCH образуется анион винилацетилена в K+·НCC–CH=CH-·H2O·5DMSO 4а с барьером активации G‡ = 29,7 ккал/моль (рис. 2.3.3.1, 2.3.3.2). Рисунок 2.3.3.2 – Сечение ППЭ реакций анилина и ацетилена в моделях супероснования KOR·nDMSO (R = H, But; n = 1, 5) PENTAGAS и MONOPCM Таким образом, в присутствии супероснования в модели PENTAGAS нуклеофильное присоединение по тройной C≡C-связи ацетилена этинид-иона в K+·HCC-·H2O·5DMSO 3a требует на G‡ = +5,4 ккал/моль энергетических затрат больше, чем присоединение фенилазанида в K+·PhNH-·H2O·5DMSO 1a. Модель MONOPCM предоставляет сходное описание нуклеофильного присоединения фенилазанида K+·PhNH–·H2O·DMSO 1а по тройной C≡C связи 57

молекулы ацетилена (схема 2.3.3.1, n=1). При взаимодействии комплекса супероснования KOH·DMSO с молекулой анилина образуется устойчивый комплекс PhNH2·KOH·DMSO 1, G (H) = 0,1 (–7,5) ккал/моль. В комплексе 1 без активационного барьера формируется фенилазанид и молекула воды, но образующийся комплекс K+·PhNH-·H2O·DMSO 1a нестабилен, G (H) = 0,1 (–7,5) ккал/моль. Присоединение фенилазанида в комплексе K+·PhNH– ·H2O·DMSO 1a по тройной C≡C-связи ацетилена через переходное состояние TSHCCH+PhNH2 с барьером активации G‡ = 24,2 ккал/моль приводит к образованию аниона N-виниланилина в K+·PhNH–CH=CH-·H2O·DMSO 2a. Барьеры образования фениламиноэтинида в моделях PENTAGAS и MONOPCM практически одинаковы G‡ = 0,1 ккал/моль (рис. 2.3.3.1, 2.3.3.2, 2.3.3.3). TSHCCH+PhNH2 TSHCCH+HCCH  G‡ = 24,2 ккал/моль G‡ = 30,8 ккал/моль K+·HCC-···HCCH·HOH·5DMSO K+·HCC-···HCCH·HOH·DMSO *G‡ отсчитан от комплекса 1 + HCCH **G‡ отсчитан от комплекса 3a + HCCH Рисунок 2.3.3.3. Переходные состояния TSHCCH+PhNH2 и TSHCCH+HCCH формирующихся C-N и C-C связей в присутствии супероснования KOH·DMSO, модель MONOPCM  Образование карбаниона винилацетилена K+·НCC–CH=CH- ·H2O·DMSO 4a в модели MONOPCM также рассмотрено по схеме 2, n=1 (рис. 2.3.3.2). Комплекс HCCH·KOH·DMSO 3 не был локализован. Но комплекс K+·HCC-·H2O·DMSO 3a локализован и является устойчивым, G(H) = –0,6 (–6,6) ккал/моль. При присоединении этинид-иона из комплекса K+·HCC58

·H2O·DMSO 3a к молекуле ацетилена через TSHCCH+HCCH с активационным барьером G‡ = 30,8 ккал/моль образуется карбанион винилацетилена в K+·НCC–CH=CH-·H2O·DMSO 4a (рис. 2.3.3.2, 2.3.3.3). Этот барьер на G‡ = 6,6 ккал/моль выше активационного барьера нуклеофильного присоединения финилазанида в K+·PhNH-·H2O·DMSO 1a к ацетилену в MONOPCM, что хорошо согласуется с результатом, полученным в PENTAGAS (G‡ = 5,4 ккал/моль). Моносольватная модель в случае оптимизации геометрии в рамках модели PCM (MONOPCM) демонстрирует хорошее согласие с пентасольватной моделью PENTAGAS. Модель MONOPCM позволяет учесть специфику взаимодействия реагирующей системы с растворителем и катионом, правильно передает взаимное расположение реагирующей системы. Различия длин формирующихся C-N и C-C связей при образовании N-виниланилина и винилацетилена в переходных состояниях (рис. 2.3.3.1, 2.3.3.3) не превышают 0,032Å. Различия в активационных барьерах с моделью PENTAGAS не превышают 1,2 ккал/моль. Для исследованных реакций модель MONOPCM продемонстрировала хорошее согласие с моделью PENTAGAS, как ранее это было показано на реакциях винилирования, этинилирования и ацетиленалленовой перегруппировки спиртов и кетонов [1, 41]. Модель MONOPCM перспективна для исследования больших реакционных систем, когда принципиально важен учет присутствия катиона. Дальнейшие исследования в этой работе проведены в модели MONOPCM. В случае, когда супероснованием выступает система KOBut·DMSO нуклеофильное присоединение фенилазанида в комплексе K+·PhNH- ·HOBut·DMSO 1a и этинид-иона в комплексе K+·HCC-·HOBut·DMSO 3a по тройной C≡C связи ацетилена представлено в виде сечения ППЭ на рис. 2.3.3.2, зеленая кривая. Реакционная система, формирующая связи C-N и C-C при образовании N-виниланилина и винилацетилена в переходных состояниях (рис. 2.3.3.3, 59

2.3.3.4) в присутствии разных супероснований KOBut·DMSO и KOH·DMSO имеет похожее расположение взаимодействующих нуклеофила и электрофила, различия в длинах образующихся связей не превышают 0,041Å (рис. 2.3.3.3, 2.3.3.4). Так присоединение фенилазанида в комплексе K+·PhNH·HOBut·DMSO 1a по тройной C≡C связи ацетилена происходит через TSHCCH+PhNH2 с активационным барьером G‡ = 20,4 ккал/моль, а этинид-иона в комплексе K+·HCC-·HOBut·DMSO 3a через TSHCCH+HCCH с более высоким активационным барьером, G‡ = 27,7 ккал/моль (рис. 2.3.3.2, 2.3.3.4). В присутствии супероснования KOBut·DMSO образование аниона винилацетилена в комплексе K+·НCC–CH=CH-·HOBut·DMSO 4a требует на G‡ = 7,3 ккал/моль больших энергетических затрат, чем образование фениламиноэтинида в K+·PhNH–CH=CH-·HOBut·DMSO 2a, как это было и в суперосновной среде KOH·DMSO (G‡ = 6,6 ккал/моль) (рис. 2.3.3.2). TSHCCH+PhNH2  TSHCCH+HCCH G‡ = 20,4 ккал/моль G‡ = 27,7 ккал/моль  K+·PhNH-···HCCH·HOBut·DMSO K+·HCC-···HCCH·HOBut·DMSO *G‡ отсчитан от комплекса 1 + HCCH **G‡ отсчитан от комплекса 3a + HCCH Рисунок 2.3.3.4 – Переходные состояния TSHCCH+PhNH2 и TSHCCH+HCCH формирующихся C-N и C-C связей в присутствии супероснования KOBut·DMSO Таким образом, супероснованием выступает система KOBut/DMSO, при схожих расположениях реакционных структур нуклеофильное присоединение характеризуется более низкими активационными барьерами, но при этом 60

сохраняется более выгодным нуклеофильное присоединение по тройной C≡Cсвязи ацетилена фенилазанида. Следуя далее по схеме 2.3.3.1 фениламиноэтинид в K+·PhNH–CH=CH·H2O·DMSO 2a (G(H) = 7,7 (–6,6) ккал/моль) без активационного барьера восстанавливается до устойчивого N-виниланилина в комплексе PhNHCH=CH2·KOH·DMSO 2, G(H) = –20,9 (–32,3) ккал/моль. Аналогичным образом карбанион винилацетилена в K+·НCC–CH=CH·H2O·DMSO 4a (G(H) = -3,4 (–15,9) ккал/моль) восстанавливается до винилацетилена НCC–CH=CH2·KOH·DMSO 4, G(H) = –29,2 (–38,6) ккал/моль (схема 2.3.3.2). Винилацетилен в комплексе НCC– CH=CH2·KOH·DMSO 4 термодинамически выгоднее на H = –6,3 ккал/моль кинетически более предпочтительного на G‡ = 6,6 ккал/моль Nвиниланилина в PhNH–CH=CH2·KOH·DMSO 2. Проведенное исследование нуклеофильного присоединения по тройной C≡C связи ацетилена позволило выявить два важных факта. Во-первых, наиболее вероятным, кинетически предпочтительным в суперосновных системах KOH/DMSO и KOBut/DMSO оказывается нуклеофильное присоединение фенилазанида в комплексе K+·PhNH–·HOR·nDMSO 1a (R = H, But, n = 1, 5) к ацетилену, в то время как реакция олигомеризации ацетилена, присоединение этинид-иона к ацетилену, оказывается кинетически более затрудненной. Во-вторых, активационные барьеры исследуемых реакций в системе KOBut/DMSO ниже, чем в системе KOH/DMSO. Согласно нашим исследованиям на первой стадии реакции вероятнее всего образуется N-виниланилин PhNH-CH=CH2·KOH·DMSO 2. Рассмотрим его дальнейшие возможные преобразования (схема 2.3.3.3). 61

Схема 2.3.3.3 – Сечение ППЭ и схема реакции енамин-иминной таутомерии и этинилирования C=N связи (аза-Фаворского реакция) N-виниланилин в PhNH–CH=CH2·KOH·DMSO 2 без активационного барьера преобразуется в анион PhN––CH=CH2·K+·H2O·DMSO 5а. Образование из 5а альдимина в PhN=CH-CH3·KOH·DMSO 5 менее выгодно (на ккал/моль), но комплекс термодинамически 5 стабилен ккал/моль. Этинилирование этинид-ионом по двойной C=N связи (аза-Фаворского реакция) альдимина в PhN=CH-CH3·KOH·DMSO 5 происходит через переходное состояние TS2 с барьером активации G‡ = 17,6 ккал/моль, отсчитанным от комплекса 5а (схема 2.3.3.3). Величина этого барьера является характерной для реакций этинилирования по двойной связи С=Het (Het = O, N) [1, 2]. При этом образуется термодинамически выгодный анион в N-бут-3-ин-2-ил-анилина комплексе PhN––CH(CH3)- CCH·K+·H2O·DMSO 6a-pr, G(H) = -35,7 (–57,5) ккал/моль. После чего 62

возможно образование менее стабильного N-бут-3-ин-2-ил-анилин PhNH– CH(CH3)-CCH·KOH·DMSO 6-pr, G(H) = -33,2 (–52,6) ккал/моль. Образованный N-бут-3-ин-2-ил-анилин в 6-pr может как непосредственно присоединять этинид-ион по тройной связи, так и претерпевать пропин-алленовую перегруппировку в PhNH– C(CH3)=C=CH2·KOH·DMSO 6-al, которая осуществляет в суперосновных средах с невысокими барьерами [62], а потом уже по двойной С=С связи присоединять этинид-ион (схема 2.3.3.4). Схема 2.3.3.4 – Сечение ППЭ и схема реакции пропин-алленовой перегруппировки и этинилирования 63

Согласно результатам расчетов алленовая структура N-бут-2,3-диен-2ил-анилина PhNH–C(CH3)=C=CH2·KOH·DMSO 6-al устойчивее пропиновой PhNH–CH(CH3)-CCH·KOH·DMSO 6-pr (H = –7,1 ккал/моль, G = –6,4 ккал/моль) и образуется через переходное состояние TS3 с невысоким барьером активации G‡ = 14,1 ккал/моль. Однако присоединение этинидиона к алленовой структуре (этинилирование) PhNH– C(CH3)=C=CH2·KOH·DMSO 6-al осуществляется с большим барьером активации через переходное состояние TS4, G‡ = 30,1 ккал/моль (схема 2.3.3.4). В тоже время этинилирование пропиновой структуры 6-pr в комплексе с этинид-ионом PhNH–CH(CH3)-CCH·K+·HCC–·H2O·DMSO 6pr·HCC– осуществляется через переходное состояние TS5 с барьером активации G‡ = 27,6 ккал/моль, и требует на G‡ = 2,5 ккал/моль меньших затрат энергий. Вероятнее всего на этом этапе реакция осуществляется по пропиновой ветви (схема 2.3.3.4, красная ветвь). Действительно, моделирование кинетических кривых пропин-алленовой перегруппировки и этинилирования в программе KINET показывает, что реакция пойдёт по кинетически более предпочтительной пропиновой структуре 6-pr (рис. 2.3.3.5). Рисунок 2.3.3.5 – Исследования в программе KINET реакции этинилирования пропиновой 6-pr и алленовой 6-al структур 64

Образование N-гекс-3-ен-5-ин-2-ил-анилина в комплексе PhNH– CH(CH3)-CH=CH–CCH·KOH·DMSO 7 понижает энергию системы до (G(H) = –65,5 (–92,7) ккал/моль. Прототропная перегруппировка N-гекс-3ен-5-ин-2-ил-анилина PhNH–CH(CH3)-CH=CH–CCH·KOH·DMSO 7 в N-гекс2-ен-5-ин-2-ил-анилин PhNH–C(CH3)=CH-CH2-CCH·KOH·DMSO 8-pr слегка увеличивает энергию (G(H) = – 65,6 (–90,9) ккал/моль). Образованный N-гекс-2-ен-5-ин-2-ил-анилин 8-pr также может подвергаться пропин-алленовой перегруппировке (схема 2.3.3.5), максимальный барьер активации которой (TS6) оказывается не высоким G‡ = 7,1 ккал/моль. Была исследована внутримолекулярная циклизация их N- центрированных анионных форм по кратным связям (схема 2.3.3.5). Превращение N-гекс-2-ен-5-ин-2-ил-анилина CCH·KOH·DMSO 8-pr в PhNH–C(CH3)=CH-CH2- N-гекса-2,4,5-триен-2-ил-анилин C(CH3)=CH-CH=C=CH2·KOH·DMSO 8-al сопровождается PhNH– понижением энергии системы на H = –6,9 ккал/моль. Более того, внутримолекулярная циклизация PhN––C(CH3)=CH-CH=C=CH2·K+·H2O ·DMSO 8a-al по алленовой структуре осуществляется через переходное состояние TS8 с невысоким барьером активации G‡=10,0 ккал/моль. Протонирование образованного аниона 9а без активационного барьера приводит к получению искомого Nфенил-2,5-диметилпиррола в комплексе с KOH·DMSO 9, G(H) = –115,7 (– 143,4) ккал/моль. 65

Схема 2.3.3.5 –Сечение ППЭ и схема реакции пропин-алленовой перегруппировки и внутримолекулярной циклизации. В тоже время циклизация PhN––C(CH3)=CH-CH2-CCH·K+·H2O·DMSO 8a-pr по пропиновой структуре требует не только высоких энергетических затрат (G‡=19,3 ккал/моль через переходное состояние TS9), но и миграций протонов, как это необходимо при образовании 11а. Путь через алленовую 66

структуру 8-al кажется более возможным из-за низкого барьера активации циклизации. Только исследовав весь путь каскадной сборки искомого N-фенил-2,5диметилпиррола стало ясно, что реакционного каскада является образованного N-бут-3-ин-2-ил-анилин лимитирующим барьером этинилирование промежуточного в Именно 6-pr. этого поэтому мы рассмотрели барьер TS5 присоединения этинид-иона к пропиновой структуре в суперосновной системе KOBut/DMSO (схема 2.3.3.4, зелёный отрезок). Этинилирование в комплексе PhNH–CH(CH3)-CCH·K+·HCC–·HOBut·DMSO 6-pr·HCC– составляет G‡ = 23,8 ккал/моль и оказывается значительно ниже, чем в присутствии KOH/DMSO. Несмотря на то, что в системе KOH/DMSO лимитирующий барьер образования N-фенил-2,5-диметилпиррола TS5 выше барьера винилирования анилина (TSHCCH+PhNH2), тем не менее, он ниже на G‡ = 3,4 ккал/моль барьера винилирования ацетилена TSHCCH+HCCH. Таким образом, в суперосновных системах KOH(OBut)/DMSO каскадная сборка N-фенил-2,5-диметилпиррола начинается с кинетически предпочтительного нуклеофильного присоединения фенилазанида к ацетилену. Квантовохимически каскадной самосборки установлен механизм уникальной реакции N-фенил-2,5-диметилпиррола из трех молекул ацетилена и одной молекулы анилина в суперосновных системах KOH/DMSO и KOBut/DMSO. Первой стадией каскадной сборки является кинетически предпочтительное нуклеофильное присоединения фенилазанида к ацетилену. Лимитирующей стадией суперосновных системах этинилирование сборки N-фенил-2,5-диметилпиррола KOH/DMSO N-бут-3-ин-2-ил-анилина, и KOBut/DMSO образующегося в является в ходе этинилирования альдимина (аза-Фаворского реакция). Образование пиррола характеризуется значительным выигрышем в энергии на каждой стадии каскада. Наиболее вероятными промежуточными 67

продуктами для экспериментального получения являются альдимин, N-бут-3ин-2-ил-анилин или N-бут-2,3-диен-2-ил-анилин, N-гекс-2-ен-5-ин-2-ил- анилин или N-гекса-2,4,5-триен-2-ил-анилин из-за их термодинамической устойчивости (рис. 2.3.3.6). Однако, альдимин, N-гекс-2-ен-5-ин-2-ил-анилин или N-гекса-2,4,5-триен-2-ил-анилин не могут быть выделены, потому что следующие за ними барьеры активации являются невысокими и легко преодолеваются в условиях реакции. Ранее полученный N-бут-3-ин-2-иланилин мог бы быть выделен благодаря следующему за ним лимитирующему активационному барьеру образования пиррола, но при строго контролируемых параметрах реакции, что может уменьшить выходы N-фенил2,5-диметилпиррола. Данные исследований сечений ППЭ (рис. 2.3.3.6) каскадной сборки наглядно демонстрируют суть химии ацетилена в его двойной и гибкой реакционной способности попеременно действовать как электрофил или нуклеофил. Легкое осуществление пропин-алленовой изомеризации с участием гидроксид-иона в присутствии супероснования KOH/DMSO играет важную роль в этих сборках. Так, на стадии этинилирования N-бут-3-ин-2-иланилина и N-бут-2,3-диен-2-ил-анилина, пропинового и алленового комплексов соответственно, кинетически выгодной оказалась пропиновая ветвь. В то время как на стадии внутримолекулярной циклизации кинетически выгодной оказалось присоединение по алленовой структуре аниона N-гекса2,4,5-триен-2-ил-анилина, а не по пропиновой структуре аниона N-гекс-2-ен5-ин-2-ил-анилина. Активационные барьеры ключевых стадий каскадной сборки: нуклеофильного присоединения к молекуле ацетилена аниона финилазанида и этинид-иона, этинилирования N-бут-3-ин-2-ил-анилина в системе KOBut/DMSO ниже, чем в системе KOH/DMSO, что объясняет различия суперосновных систем при осуществлении этих сборок экспериментально, где более низкая температура (60оС) отмечается для системы KOBut/DMSO, а более высокая (100оС) для KOH/DMSO [55]. 68

Комплексное исследование ключевых стадий образования пиррола в рамках различных моделей описания суперосновной среды (табл. 2.3.3.1) подтверждает и дополняет предыдущие результаты о пригодности той или иной модели. Так, например, модели достаточно близко передают термодинамические характеристики реакций (H, ккал/моль). Анионная модель ANIONGAS также остаётся перспективна в тех случаях, когда рассчитываемая система оказывается большой. Исключением оказываются случаи, когда в реакции происходит непосредственное взаимодействие ненасыщенных фрагмент без прямого участия гетероатома (табл. 2.3.3.1, №3 и №5) – в данных примерах оказывается необходим учёт катиона и растворителя в явном виде. Моносольватная модель MONOPCM хорошо согласуется с пентасольватной моделью PENTAGAS в рамках метода B2PLYP/6-311+G**//B3LYP/6-31+G* в том случае, когда происходит учёт дисперсионной поправки. 69

Таблица 2.3.3.1 – B2PLYP/6-311+G**//B3LYP/6-31+G* (B2PLYP(D3)) исследование образования N-фенил-2,5-диметилпиррола и винилацетилена № Взаимодействия H, ккал/моль G‡, ккал/моль ANIONGAS MONOPCM ANIONGAS MONOPCM PENTAGAS  + HC CH NH NH2 N CH2 CH3      N CH3 - + HC NH C CH3  NH CH3 HC - C  H3C H3C NH NH C H3C  H3C            N -  24,3   CH    CH       N H3C  + - C    70   29,7  

Рисунок 2.3.3.6 – Сечение ППЭ взаимодействий молекулы анилина с тремя молекулами ацетилена в модели MONOPCM. Самолётами обозначен предполагаемый наиболее выгодный маршрут образования пиррола 71

ВЫВОДЫ Проведённые квантовохимические исследования показывают значимость теоретических изысканий в проблемах органической химии. Для полноты понимания химических процессов, являющихся однореакторными, атом-экономными, ресурсо- и энергосберегающими, необходимо детальное исследование механизмов реакций, осуществляющихся в этих процессах. Использование современных технологий позволяет не только объяснить уже полученные экспериментальные данные, но и предсказать направление ещё не осуществленных реакций. В ходе выполнения данной работы получены следующие результаты: 1. Проведена апробация метода B2PLYP на чувствительной к методам расчёта реакция Михаэля, что позволило его использовать в дальнейших расчётах; 2. Осуществлено моделирование моносольватной модели MONOPCM, которая включает в себя явный учёт одной молекулы щёлочи и одной молекулы растворителя. Показано, что оптимизация структурных параметров в рамках IEFPCM находится в согласии с более полной моделью PENTAGAS; 3. Отсутствие продуктов С-винилирования кетиминов фенилацетиленом объяснено высокой кислотностью фенилацетилена в суперосновной среде, а также низкой устойчивостью карбаниона кетимина, который должен запускать реакцию; 4. Полученные кинетические и термодинамические характеристики превращений гидразона с фенилацетиленом в суперосновной среде показали, что:  реакция этинилирования затруднена из-за высокого барьера активации и низкой устойчивости продукта реакции;  предпочтительной оказывается реакция N-винилирования ввиду образования термодинамически выгодного аниона гидразона;  продукт 1,5-внутримолекулярной циклизации 3-метил-1,3,4-трифенил2,3-дигидро-1H-пиразол является кинетически предпочтительным; 72

 образующийся 1,3,5-трифенил-1,4,5,6-тетрагидропиридазин при 1,6внутримолекулярной циклизации оказывается термодинамическим продуктом взаимодействия гидразона и фенилацетилена; 5. Квантовохимически установлен механизм уникальной реакции каскадной самосборки N-фенил-2,5-диметилпиррола из трех молекул ацетилена и одной молекулы анилина в суперосновных системах KOH/DMSO и KOBut/DMSOреакций.  Исследование реакций анилина с ацетиленом в суперосновной среде в рамках модели ANIONGAS позволило определить ключевые стадии, которые в последствии были исследованы в более полных моделях MONOPCM и PENTAGAS;  наиболее вероятным маршрутом образования искомого пиррола оказывается последовательное взаимодействие трёх молекул ацетилена с молекулой анилина;  продемонстрировано, что реакция запускается взаимодействием анилина с ацетиленом, а лимитирующим оказывается этинилирование N-бут-3-ин-2-ил-анилина этинид-ионом;  олигомеризация ацетилена оказывается кинетически более затрудненной;  продемонстрировано, что образование пиррола в суперосновной среде KOBut/DMSO осуществляется с меньшими барьерами активации, что соответствует более низким температурам эксперимента;  Отсутствие промежуточных соединений при образовании N-фенил-2,5диметилпиррола объяснено тем, что следующие за ними барьеры активации оказываются легко преодолимыми в условиях реакции;  ранее полученный N-бут-3-ин-2-ил-анилин мог бы быть выделен из-за следующему за ним лимитирующему активационному барьеру образования пиррола, но при строго контролируемых параметрах 73

реакции, что может уменьшить выходы целевого N-фенил-2,5диметилпиррола. Результаты данной работы опубликованы в следующих статьях: 1. Quantum‐chemical models of KOH(KOBut)/DMSO superbasic systems and mechanisms of base‐promoted acetylene reactions / N.M. Vitkovskaya, V.B. Orel, V.B. Kobychev, A.S. Bobkov, D.Z. Absalyamov, B.A. Trofimov // Int. J. Quantum Chem. — 2020. — V. 120, N. 9. — P. 1–12 2. Quantum chemical comparison of ethynylation and C-vinylation routes in superbase catalyzed reaction of acetylenes with imines / V.B. Orel, N.M. Vitkovskaya, D.Z. Absalyamov, E.Y. Schmidt, B.A. Trofimov // Mendeleev Commun. — 2019. — V. 29, N. 6. — P. 622–624 и отправлены для публикации в журнале The Journal of Organic Chemistry. 74

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ 1. Quantum‐chemical models of KOH(KOBut)/DMSO superbasic systems and mechanisms of base‐promoted acetylene reactions / N.M. Vitkovskaya, V.B. Orel, V.B. Kobychev, A.S. Bobkov, D.Z. Absalyamov, B.A. Trofimov // Int. J. Quantum Chem. — 2020. — V. 120, N. 9. — P. 1–12. 2. Quantum chemical comparison of ethynylation and C-vinylation routes in superbase catalyzed reaction of acetylenes with imines / V.B. Orel, N.M. Vitkovskaya, D.Z. Absalyamov, E.Y. Schmidt, B.A. Trofimov // Mendeleev Commun. — 2019. — V. 29, N. 6. — P. 622–624. 3. Pyrrole: An insight into recent pharmacological advances with structure activity relationship / S. Ahmad, O. Alam, M.J. Naim, M. Shaquiquzzaman, M.M. Alam, M. Iqbal // Eur. J. Med. Chem. — 2018. — V. 157. — P. 527– 561. 4. Trofimov, B.A. Acetylenes in the Superbase-Promoted Assembly of Carbocycles and Heterocycles / B.A. Trofimov, E.Y. Schmidt // Acc. Chem. Res. — 2018. — V. 51, N. 5. — P. 1117–1130. 5. Transition-Metal-Free Addition of Acetylenes to Ketimines: the First BaseCatalyzed Ethynylation of the C=N Bond / I.A. Bidusenko, E.Y. Schmidt, I.A. Ushakov, B.A. Trofimov // European J. Org. Chem. — 2018. — V. 2018, N. 35. — P. 4845–4849. 6. Трофимов, Б.А. Некоторые аспекты химии ацетилена / Б.А. Трофимов // Журн. Орган. Химии. — 1995. — Т. 31, №. 9. — С. 1368–1387. 7. Трофимов, Б.А. Фундаментальные исследования. Химические науки/Реакции ацетилена в суперосновных средах / Б.А. Трофимов . — 1977. — 174–178 с. 8. Трофимов, Б.А. Суперосновные катализаторы и реагенты: концепция, применение, перспективы / Б.А. Трофимов // Современные проблемы органической химии. — 2004. — №. 14. — С. 131–175. 9. Трофимов, Б.А. Гетероатомные производные ацетилена. Новые полифункциональные мономеры, реагенты, полупродукты / Б.А. 75

Трофимов. — 1981. — 320 с. 10. Трофимов, Б.А. Прототропный сдвиг непредельности в ряду винил(пропин–2–ил–окси)алкиловых эфиров / Б.А. Трофимов // Журн. общ. химии. — 1967. — Т. 37. — С. 743–744. 11. Sousa, A.L. de Asymmetric Synthesis of exo-Isobrevicomin and exoBrevicomin via Conjugated Addition of Primary Alkyl Iodides to alpha,betaUnsaturated Ketones / A.L. de Sousa, I.S. Resck // J. Braz. Chem. Soc. — 2002. — V. 13, N. 2. — P. 233–237. 12. Efficient synthesis of beetle aggregation pheromone frontalin and its analogues / X. Yang, S. Luo, C. Hua, H. Zhai // Tetrahedron. — 2003. — V. 59, N. 43. — P. 8551–8553. 13. Liu, K. Synthesis of a New Stable Conformationally Constrained 2,7Anhydrosialic Acid Derivative / K. Liu // J. Org. Chem. — 2003. — V. 68, N. 24. — P. 9528–9531. 14. Torres, L.F. A New Polymerization System for Bicyclic Acetals: Toward the Controlled / “Living” Cationic Ring-Opening Polymerization of 6,8Dioxabicyclo[3.2.1]octane / L.F. Torres, T.E. Patten // Macromolecules. — 1999. — V. 32, N. 21. — P. 6958–6962. 15. Hirasawa, T. Polymerization of Bicyclic Acetals. 15. Propagation Process Accompanied by Oxonium Exchange in the Cationic Polymerization of 3(e),4(a)-Bis(benzyloxy)-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane / T. Hirasawa, M. Okada, H. Sumitomo // Macromolecules. — 1988. — V. 21, N. 6. — P. 1566– 1571. 16. Superbase-promoted multi-molecular acetylene/arylamine self-organization to 1-arylpyrroles / E.Y. Schmidt, N. V. Semenova, E. V. Ivanova, I.A. Bidusenko, B.A. Trofimov // Mendeleev Commun. — 2020. — V. 30, N. 1. — P. 109–111. 17. Gaussian‐2 theory for molecular energies of first‐ and second‐row compounds / L.A. Curtiss, K. Raghavachari, G.W. Trucks, J.A. Pople // J. Chem. Phys. — 1991. — V. 94, N. 11. — P. 7221–7230. 76

18. Curtiss, L.A. Gaussian‐2 theory using reduced Mo/ller–Plesset orders / L.A. Curtiss, K. Raghavachari, J.A. Pople // J. Chem. Phys. — 1993. — V. 98, N. 2. — P. 1293–1298. 19. Becke, A.D. Density-functional exchange-energy approximation with correct asymptotic behavior / A.D. Becke // Phys. Rev. A. — 1988. — V. 38, N. 6. — P. 3098–3100. 20. Lee, C. Development of the Colle-Salvetti correlation-energy formula into a functional of the electron density / C. Lee, W. Yang, R.G. Parr // Phys. Rev. B. — 1988. — V. 37, N. 2. — P. 785–789. 21. Grimme, S. Semiempirical hybrid density functional with perturbative secondorder correlation / S. Grimme // J. Chem. Phys. — 2006. — V. 124, N. 3. — P. 34108. 22. Quantification and Theoretical Analysis of the Electrophilicities of Michael Acceptors / D.S. Allgäuer, H. Jangra, H. Asahara, Z. Li, Q. Chen, H. Zipse, A.R. Ofial, H. Mayr // J. Am. Chem. Soc. — 2017. — V. 139, N. 38. — P. 13318–13329. 23. Denis, P.A. Coupled cluster, B2PLYP and M06-2X investigation of the thermochemistry of five-membered nitrogen containing heterocycles, furan, and thiophene / P.A. Denis // Theor. Chem. Acc. — 2011. — V. 129, N. 2. — P. 219–227. 24. Montgomery, J.A. A complete basis set model chemistry. IV. An improved atomic pair natural orbital method / J.A. Montgomery, J.W. Ochterski, G.A. Petersson // J. Chem. Phys. — 1994. — V. 101, N. 7. — P. 5900–5909. 25. A complete basis set model chemistry. VII. Use of the minimum population localization method / J.A. Montgomery, M.J. Frisch, J.W. Ochterski, G.A. Petersson // J. Chem. Phys. — 2000. — V. 112, N. 15. — P. 6532–6542. 26. Calibration and comparison of the Gaussian-2, complete basis set, and density functional methods for computational thermochemistry / G.A. Petersson, D.K. Malick, W.G. Wilson, J.W. Ochterski, J.A. Montgomery, M.J. Frisch // J. Chem. Phys. — 1998. — V. 109, N. 24. — P. 10570–10579. 77

27. Krauss, M. Solvation and the excited states of formamide / M. Krauss, S.P. Webb // J. Chem. Phys. — 1997. — V. 107, N. 15. — P. 5771–5775. 28. Petersen, C.P. Solvation of Sodium Chloride: An Effective Fragment Study of NaCl(H2O) n / C.P. Petersen, M.S. Gordon // J. Phys. Chem. A. — 1999. — V. 103, N. 21. — P. 4162–4166. 29. Tomasi, J. Molecular interactions in solution: An overview of methods based on Continuous distribution of the solvent / J. Tomasi, M. Persico // Chem. Rev. — 1994. — V. 94, N. 7. — P. 2027–2094. 30. Tomasi, J. Self-consistent Reaction Field Methods / J. Tomasi, B. Mennucci // Encycl. Comput. Chem. — , 1998. — P. 2547–2560. 31. Kirkwood, J.G. Theory of solutions of molecules containing widely separated charges with special application to amphoteric ions / J.G. Kirkwood // J. Chem. Phys. — 1934. — V. 2. — P. 351–361. 32. Cramer, J. Implicit Solvation Models: Equilibria, Structure, Spectra, and Dynamics / J. Cramer, D.G. Truhlar // Chem. Rev. — 1999. — V. 99, N. 8. — P. 2161–2200. 33. Grimme, S. Semiempirical GGA-type density functional constructed with a long-range dispersion correction / S. Grimme // J. Comput. Chem. — 2006. — V. 27, N. 15. — P. 1787–1799. 34. A consistent and accurate ab initio parametrization of density functional dispersion correction (DFT-D) for the 94 elements H-Pu / S. Grimme, J. Antony, S. Ehrlich, H. Krieg // J. Chem. Phys. — 2010. — V. 132, N. 15. — P. 154104. 35. Grimme, S. Effect of the damping function in dispersion corrected density functional theory / S. Grimme, S. Ehrlich, L. Goerigk // J. Comput. Chem. — 2011. — V. 32, N. 7. — P. 1456–1465. 36. Formation mechanism and conformational structure of 2,3,4-trimethyl-1,5di(thiophen-2-yl)pentane-1,5-dione: quantum chemical study / N.M. Vitkovskaya, E.Y. Larionova, V.B. Kobychev, E.Y. Shmidt, B.A. Trofimov // Russ. Chem. Bull. — 2016. — V. 65, N. 2. — P. 394–400. 78

37. Quantum chemical study of the formation of acetylenic alcohols and 7methylidene-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octanes from acetylene and carbonyl compounds / N.M. Vitkovskaya, E.Y. Larionova, E.Y. Shmidt, B.A. Trofimov // Russ. Chem. Bull. — 2013. — V. 62, N. 11. — P. 2306–2310. 38. Quantum chemical modeling of superbase-catalyzed reactions of acetophenone and methyl mesityl ketone with acetylene / V.B. Kobychev, V.B. Orel, D. V Zankov, N.M. Vitkovskaya, B.A. Trofimov // Russ. Chem. Bull. — 2017. — V. 66, N. 12. — P. 2227–2233. 39. Foresman, J.B. Exploring Chemistry with Electronic Structure Methods / J.B. Foresman, Æ. Frisch. — 2nd ed. ed. — Pittsburgh, PA : Gaussian, Inc., 1996. — 302 p. 40. Exploring acetylene chemistry in superbasic media: A theoretical study of the effect of water on vinylation and ethynylation reactions with acetylene in KOH/DMSO and NaOH/DMSO systems / N.M. Vitkovskaya, V.B. Orel, V.B. Kobychev, A.S. Bobkov, E.Y. Larionova, B.A. Trofimov // J. Phys. Org. Chem. — 2017. — V. 30, N. 8. — P. e3669. 41. Transition-Metal-Free C-Vinylation of Ketones with Acetylenes: A QuantumChemical Rationalization of Similarities and Differences in Catalysis by Superbases MOH/DMSO and tBuOM/DMSO (M = Na, K) / V.B. Orel, N.M. Vitkovskaya, V.B. Kobychev, B.A. Trofimov // J. Org. Chem. — 2018. — V. 83, N. 7. — P. 3719–3726. 42. Alkyl and arylketone reactions with phenylacetylene promoted by KOH— DMSO superbase: a quantum chemical study / V.B. Kobychev, N.M. Vitkovskaya, V.B. Orel, E.Y. Schmidt, B.A. Trofimov // Russ. Chem. Bull. — 2015. — V. 64, N. 3. — P. 518–524. 43. Methanol vinylation mechanism in the KOH/DMSO/CH3OH/C2H2 system / N.M. Vitkovskaya, E.Y. Larionova, V.B. Kobychev, N. V Kaempf, B.A. Trofimov // Int. J. Quantum Chem. — 2011. — V. 111, N. 11. — P. 2519– 2524. 44. A theoretical study of methanol vinylation reaction mechanism / N.M. 79

Vitkovskaya, E.Y. Larionova, V.B. Kobychev, N. V Kaempf, B.A. Trofimov // Int. J. Quantum Chem. — 2008. — V. 108, N. 14. — P. 2630–2635. 45. Synthesis and Reactivity of Propargylamines in Organic Chemistry / K. Lauder, A. Toscani, N. Scalacci, D. Castagnolo // Chem. Rev. — 2017. — V. 117, N. 24. — P. 14091–14200. 46. Acidities of hydrocarbons and sulfur-containing hydrocarbons in dimethyl sulfoxide solutions / F.G. Bordwell, G.E. Drucker, N.H. Andersen, A.D. Denniston // J. Am. Chem. Soc. — 1986. — V. 108, N. 23. — P. 7310–7313. 47. Equilibria involving organic anions in dimethyl sulfoxide and NMathylpyrrolidin-2-one: Acidities, Ion pairing, and hydrogen bonding / F.G. Bordwell, J.C. Branca, D.L. Hughes, W.N. Olmstead // J. Org. Chem. — 1980. — V. 45, N. 16. — P. 3305–3313. 48. Efficient one-pot synthesis of 5-perfluoroalkylpyrazoles by cyclization of hydrazone dianions / T.N. Ngo, S.A. Ejaz, T.Q. Hung, T.T. Dang, J. Iqbal, J. Lecka, J. Sévigny, P. Langer // Org. Biomol. Chem. — 2015. — V. 13, N. 30. — P. 8277–8290. 49. Bonding in phenylhydrazones: X-ray crystal structure and theoretical calculations involving (E)-acetophenone phenylhydrazone / L.C. Porter, Ming-Li, F. Cervantes-Lee, H.H. Murray // Monatshefte für Chemie / Chem. Mon. — 1993. — V. 124, N. 6–7. — P. 775–782. 50. Hashimoto, T. Catalytic Asymmetric Three-Component 1,3-Dipolar Cycloaddition of Aldehydes, Hydrazides, and Alkynes / T. Hashimoto, Y. Takiguchi, K. Maruoka // J. Am. Chem. Soc. — 2013. — V. 135, N. 31. — P. 11473–11476. 51. Nagy, E. Alkyne Cycloadditions Mediated by Tetrabutylammonium Fluoride: A Unified and Diversifiable Route to Isoxazolines and Pyrazolines / E. Nagy, S.D. Lepore // Org. Lett. — 2017. — V. 19, N. 14. — P. 3695–3698. 52. A highly sensitive fluorescent probe based on simple pyrazoline for Zn2+ in living neuron cells / Z. Zhang, F.-W. Wang, S.-Q. Wang, F. Ge, B.-X. Zhao, J.-Y. Miao // Org. Biomol. Chem. — 2012. — V. 10, N. 43. — P. 8640. 80

53. Zelenin, K.N. Spectral characteristics of 1,4,5,6- tetrahydropyridazines / K.N. Zelenin, L.M. Korzhikova, O.V. Sverdlova // Zhurnal Prikl. Spektrosk. — 1969. — V. 11, N. 6. — P. 1080-1084,. 54. Разин, В.В. Прототропная изомеризация в ряду эфиров дигидропиридазинкарбоновых и дикарбоновых кислот / В.В. Разин, М.Е. Яковлев, В.А. Васин // Журнал органической химии. — 2012. — Т. 48, №. 3. — С. 435–438. 55. Superbase-promoted multi-molecular acetylene/arylamine self-organization to 1-arylpyrroles / E.Y. Schmidt, N. V. Semenova, E. V. Ivanova, I.A. Bidusenko, B.A. Trofimov // Mendeleev Commun. — 2020. — V. 30, N. 1. — P. 109–111. 56. New Strategies for the Synthesis of Biologically Important Tetrapyrroles. The “B,C + D + A” Approach to Linear Tetrapyrroles / P.A. Jacobi, L.D. Coutts, J. Guo, S.I. Hauck, S.H. Leung // J. Org. Chem. — 2000. — V. 65, N. 1. — P. 205–213. 57. Synthesis and Functionalization of m eso -Aryl-Substituted Corroles / R. Paolesse, S. Nardis, F. Sagone, R.G. Khoury // J. Org. Chem. — 2001. — V. 66, N. 2. — P. 550–556. 58. Reynolds, J.R. Conjugated Polymers: Properties, Processing, and Applications / J.R. Reynolds, B.C. Thompson, A.S. Terje. — 4th Editio ed. 59. Klauk, H. Organic Electronics / H. Klauk. — Wiley, 2006. 60. Zheng, Q. CuCl-catalyzed cycloaddition of 1,3-butadiynes with primary amines: an atom-economic process for synthesis of 1,2,5-trisubsituted pyrroles / Q. Zheng, R. Hua // Tetrahedron Lett. - 2010. - V. 51, N. 34. - P. 4512–4514. 61. Горбов, А.И. Энциклопедический словарь Брокгауза и Ефрона - Словник, том 20 / А.И. Горбов, Д.И. Менделев. — 1893. — 607 с. 62. Nucleophilic Addition of Ketones To Acetylenes and Allenes: A QuantumChemical Insight / N.M. Vitkovskaya, V.B. Kobychev, A.S. Bobkov, V.B. Orel, E.Y. Schmidt, B.A. Trofimov // J. Org. Chem. — 2017. — V. 82, N. 23. — P. 12467–12476. 81

Рецензии:

Авторизуйтесь, чтобы добавить рецензию

Рецензия от Дамир Абсалямов

Научный консультант: Трофимов Александр Борисович, ФГБОУ ВО «ИГУ» в.н.с. лаборатории квантовохимического моделирования молекулярных систем НИЧ ИГУ, профессор кафедры физической и коллоидной химии, проф. РАН, д-р хим. наук, доц. Достоинства Работа Абсалямова Дамира Зайнулловича затрагивает широкую область изучения новых реакций ацетиленов с азот-содержащими соединениями в суперосновных средах....

почти 3 года назад

Рецензия от Дамир Абсалямов

ОТЗЫВ НАУЧНОГО РУКОВОДИТЕЛЯ ВЫПУСКНОЙ КВАЛИФИКАЦИОННОЙ РАБОТЫ Достоинства Дамир Зайнуллович Абсалямов занимается научной работой в лаборатории квантовой химии Иркутского государственного университета, начиная с 2017г. со 3-го курса бака-лавриата химического факультета. За время выполнения квалификационной работы Абсалямов Д.З. овладел теоретическими основами квантовохимических методов и связа...

почти 3 года назад

Рецензия от Дамир Абсалямов

Рецензент: Ларионова Елена Юрьевна, начальник кафедры информационно-правовых дисциплин Восточно-Сибирского института МВД России, доцент, доктор химических наук Основная цель выпускной квалификационной работы Абсалямова Дамира Зайнулловича заключается в установлении методами квантовой химии механизмов реакций первичных аминов, кетиминов и гидразонов с ацетиленами в суперосновных средах KOH(KOBu...

почти 3 года назад

Отзывы:

Авторизуйтесь, чтобы оставить отзыв