Синтез и функционализация аминопроизводных пиридо[1,2-а]бензимидазола

Дарья Богданова

Синтез и функционализация аминопроизводных пиридо[1,2-а]бензимидазола

Синтезированы как незамещенные, так и замещенные аминопиридо[1,2-а]бензимидазолы в процессе восстановительной циклизации соответствующих хлоридов N-(2-нитроарил)пиридиния с последующим восстановлением полученных нитропроизводных. Проведены исследования по функционализации аминопроизводных пиридо[1,2-a]бензимидазола в условиях реакции электрофильного замещения - нитрования. Изучено влияние природы субстрата на протекание процесса SEAr. В ходе реакций с производными кислот и с нитрогалогенаренами изучены нуклеофильные свойства аминопроизводных пиридо[1,2-a]бензимидазола. Установлено влияние заместителей на реакционную способность аминопиридо[1,2-а]бензимидазолов. Произведен подбор депротонирующего агента для эффективного синтеза N-фенилпроизводных аминопиридо[1,2-a]бензимидазола.

Химия

Дипломы

Вуз: Ярославский государственный университет им. ПГ. Демидова (ЯрГУ имени П.Г. Демидова)

ID: 5f318827cd3d3e0001b68970

UUID: 76019230-bd5f-0138-1634-0242ac180006

Язык: Русский

Опубликовано: больше 3 лет назад

Просмотры: 612

46.34

Дарья Богданова

Ярославский государственный университет им. ПГ. Демидова (ЯрГУ имени П.Г. Демидова)

Комментировать 91

Рецензировать 3

Скачать - 1,8 МБ

Поделиться работой

МИНОБРНАУКИ РОССИИ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ярославский государственный университет им. П.Г. Демидова» Кафедра органической и биологической химии Сдано на кафедру «_____» ______________ 2019 г. Заведующий кафедрой д.х.н., профессор __________ В.Ю. Орлов (подпись) Синтез и функционализация аминопроизводных пиридо[1,2-a]бензимидазола (направление подготовки 04.03.01 Химия) Научный руководитель к.х.н., доцент __________ Р.С. Бегунов (подпись) «___» _________ 2019 г. Студент группы Х-41 БО ___________ Д.М. Богданова (подпись) «___» _________ 2019 г. Ярославль 2019 г.

РЕФЕРАТ 77 стр., 1 табл., 13 рис., 57 схем, 46 источников. КВАТЕРНИЗАЦИЯ, ВОССТАНОВЛЕНИЕ, ЗАМЕЩЕНИЕ, НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ВОССТАНОВИТЕЛЬНАЯ АРОМАТИЧЕСКОЕ ЦИКЛИЗАЦИЯ, ЭЛЕКТРОФИЛЬНОЕ АЦИЛИРОВАНИЕ, АРОМАТИЧЕСКОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ, АМИНОПИРИДО[1,2- А]БЕНЗИМИДАЗОЛЫ, ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ДИФЕНИЛАМИНЫ Цель работы - установление возможных путей функционализации аминопроизводных пиридо[1,2-a]бензимидазола. Получены хлориды N-(2,4-динитрофенил)пиридиния и N-(2-нитро-4трифторметилфенил)пиридиния из соответствующих арилгалогенидов и пиридина. В результате восстановительной циклизации из соответствующих хлоридов N-(2-нитроарил)пиридиния синтезированы 7-нитропиридо[1,2a]бензимидазол, и 7-аминопиридо[1,2-a]бензимидазол 7- трифторметилпиридо[1,2-а]бензимидазол. Исследование взаимодействия 7трифторметилпиридо[1,2-а]бензимидазола показало, что Восстановлением нитрование с происходит нитропроизводного электрофильным в восьмое агентом положение. 7-трифторметилпиридо[1,2- а]бензимидазола TiCl3 синтезирован гетероциклический конденсированный амин - 8-амино-7-трифторметил-пиридо[1,2-а]бензимидазол. При восстановлении 7-нитропиридо[1,2-a]бензимидазола хлоридом титана (III) в кислой среде был получен пиридо[1,2-a]бензимидазол-7-амин. Изучены нуклеофильные свойства аминопроизводных пиридо[1,2-а]бензимидазола. 2

СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ .............................................................................................................. 5 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ....................................................................................... 7 1.1. Реакции аминобензимидазола ................................................................ 7 1.2. Реакции аминоиндола ............................................................................ 14 1.3. Реакции аминохинолина........................................................................ 16 1.4. Реакции аминобензоксазола.................................................................. 19 1.5. Реакции аминобензотиазола ................................................................. 22 1.6. Реакции аминобензофурана .................................................................. 24 1.7. Реакции аминохиназолина .................................................................... 29 1.8. Реакции аминоиндазола ........................................................................ 30 1.9. Реакции аминохиноксалина .................................................................. 33 2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ .................................................................. 42 2.1. Общая концепция работы...................................................................... 42 2.2. Синтез 7-R-пиридо[1,2-a]бензимидазола ............................................ 42 2.2.1. Получение хлорида N-(2-нитроарил)пиридиния ..................... 42 2.2.2. Восстановительная циклизация хлорида N-(2- нитроарил)пиридиния ........................................................................................... 47 2.3. Нитрование 7-трифторметилпиридо[1,2-а]бензимидазола ............... 50 2.4. Восстановление нитропроизводных пиридо[1,2-а]бензимидазола .. 52 2.5. Реакция аминопроизводных пиридо[1,2-а]бензимидазола с ангидридами кислот .............................................................................................. 54 2.6. Нитрование ацилированных аминопроизводных пиридо[1,2- а]бензимидазола .................................................................................................... 56 2.7. Реакция аминопроизводных пиридо[1,2-а]бензимидазола с электрофилами....................................................................................................... 57 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ ................................................................. 64 3.1. Методы синтеза ...................................................................................... 64 3

3.1.1. Методика синтеза хлорида N-(2,4-динитрофенил)пиридиния ................................................................................................................................. 64 3.1.2. Методика синтеза хлорида N-(2-нитро-4- трифторметилфенил)пиридиния.......................................................................... 65 3.1.3. Методика восстановительной циклизации хлорида N-(2,4динитрофенил)пиридиния .................................................................................... 65 3.1.4. Методика восстановительной циклизации хлорида N-(2нитро-4-трифторметилфенил)пиридиния ........................................................... 66 3.1.5. Методика нитрования 7-трифторметилпиридо[1,2- а]бензимидазола .................................................................................................... 66 3.1.6. Методика восстановления 8-NO2-7-CF3-пиридо[1,2-а]- бензимидазола хлоридом титана (III).................................................................. 67 3.1.7. Методика восстановления 7-NO2-пиридо[1,2-а]- бензимидазола хлоридом титана (III).................................................................. 68 3.1.8. Методика ацилирования 7-трифтометилпиридо[1,2- а]бензимидазол-8-амина ....................................................................................... 68 3.1.9. Методика ацилирования 7-аминопиридо[1,2-a]бензимидазола ................................................................................................................................. 69 3.1.10. Методика нитрования N-(пиридо[1,2-a]бензимидазол-7- ил)пропионамида................................................................................................... 69 3.1.11. Методика нуклеофильного замещения 7-аминопиридо[1,2а]бензимидазола .................................................................................................... 70 ВЫВОДЫ ............................................................................................................... 71 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..................................................................................... 72 4

ВВЕДЕНИЕ Пиридо[1,2-a]бензимидазолы относятся к одному из интереснейших классов гетероциклических соединений. Это связано с тем, что данные соединения находят применение в качестве антимикробных [1, 4], противомалярийных [2, 5], противоопухолевых [3], противотуберкулезных [4], антиоксидантных и антипролиферативных [6] препаратов. Механизм их действия в качестве противораковых препаратов связан с тем, что они способны встраиваться между азотистыми основаниями в молекуле ДНК, т.е. являются биоизостерными аналогами азотистых оснований [7]. В связи с высокой востребованностью данных соединений остро встает вопрос о разработке новых эффективных способов их получения. Работ, посвященных формированию пиридо[1,2-a]бензимидазольного ядра, в литературе описано большое количество. Зачастую они основаны на использовании малодоступных и дорогих реагентов, что продиктовано необходимостью наличия в данных соединениях определенных атомов и функциональных групп. Более экономически обоснованным является подход, основанный на формировании пиридо[1,2-a]бензимидазолов в ходе простых химических превращений, с дальнейшим введением в гетероциклическое ядро необходимых заместителей. Препятствием к реализации данного перспективного подхода является ограниченное количество исследований, посвященных функционализации данных соединений. Наличие активных реакционных центров в пиридо[1,2-a]бензимидазолах должно способствовать получению новых производных пиридо[1,2-a]бензимидазола. В ряде случаев в качестве такого реакционного центра выступает аминогруппа, по которой можно осуществлять широкий спектр химических превращений, таких как взаимодействие с альдегидами, кетонами, кислотами и т.д. [14, 15, 27, 29]. Наличие аминогруппы в субстрате также облегчает проведение реакций ароматического электрофильного замещения, т.к. аминогруппа активирует 5

данный процесс. Наличие двух аминогрупп в орто-положении дает возможность аннелировать различные циклы к уже имеющейся системе. Поэтому целью работы являлось установление возможных путей функционализации аминопроизводных пиридо[1,2-a]бензимидазола. В связи с этим были поставлены следующие задачи: 1. Исследование реакционной способности аминопроизводных пиридо[1,2-a]бензимидазола в реакции SEAr; 2. Исследование нуклеофильных свойств аминопроизводных пиридо[1,2-a]бензимидазола в реакции SNAr; 3. Подбор депротонирующего агента для эффективного синтеза Nфенилпроизводных аминопиридо[1,2-a]бензимидазола. 6

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Аминогетероциклические соединения широко используются для получения многих практически ценных продуктов, обладающих широким спектром полезных свойств (Схема 1). N N R N H N H R N H N N H N R N H N H N R N H R N H (X)n R N H N R N H N N R N H R N H O N R N H O S Схема 1 1.1. Реакции аминобензимидазола К данной группе реакций относятся процессы взаимодействия аминобензимидазолов с различными соединениями. Серотониновый 5-HT6 рецептор был предложен авторами статьи [8] в качестве многообещающей терапевтической мишени для лечения болезни Альцгеймера и других патологий, связанных с дефицитом памяти. В рамках этой работы по воздействию на рецептор 5-HT6 были разработаны и синтезированы новые соединения на основе бензимидазола. Действительно, некоторые антагонисты 5-HT6R достигли клинической разработки, и на сегодняшний день, по крайней мере, три из них достигли испытаний фазы II / III в качестве лекарственных средств для повышения когнитивных функций, 7

что предполагает использовать эти соединения в качестве новых терапевтических средств для лечения Болезни Альцгеймера. Несмотря на доступные в настоящее время лекарства, все еще существует явная необходимость в разработке новых терапевтических подходов с улучшенной общей клинической пользой для облегчения когнитивных симптомов заболевания. Авторы работы [8] предлагают синтез аминобензимидазолов тремя различными способами: 1. Из гетарена, содержащего в своей структуре нитрогруппу (1), реакцией восстановления (Схема 2): NO2 NH2 N H2, 10% Pd(C) N N MeOH rt 15 h N N ( )2 N 1 2 100 % Схема 2 Восстановление соединения 1 проводили в среде водорода на платиновом катализаторе в присутствии метанола при комнатной температуре в течение 15 часов. Выход продукта 2 составил 100 %; 2. Из о-диаминоарена, содержащего в своей структуре нитрогруппу (3), реакцией внутримолекулярной циклизации с последующим восстановлением нитрогруппы (Схема 3): O2N NH2 HCOOH, H O O2N 2 N reflux 3h N NH ( )2 N 3 H2, 10% Pd(C) H2N N 4 N MeOH rt 15 h 92 % N ( )2 N 5 100 % Схема 3 Реакцию внутримолекулярной циклизации соединения 3 вели 3 часа в муравьиной кислоте. Затем продукт внутримолекулярной циклизации (4) с 8

выходом 92 % подвергали восстановлению водородом на платиновом катализаторе в среде метанола при комнатной температуре в течение 15 часов. Выход продукта 5 составил 100 %; 3. Из м-диаминоарена, содержащего в своей структуре нитрогруппу (6), реакцией восстановления нитрогруппы с последующей внутримолекулярной циклизацией (Схема 4): 10% Pd(C) HCOOH NO2 H2N N H N MeOH reflux 20 h N NH2 H2N 4 M H2SO4 N N H 6 7 THF 50 °C 1h N H2N ( )2 N 69 % 8 100 % Схема 4 Нитрогруппу соединения 6 превращали в аминогруппу при помощи муравьиной кислоты на платиновом катализаторе 20 часов в среде метилового спирта. Продукт реакции восстановления (7) с выходом 69 % далее подвергали внутримолекулярной циклизации в 4-х молярной серной кислоте в течение 1 часа при 50 °С в среде тетрагидрофурана. Целевые соединения (9-10) затем были синтезированы по реакции производного 6-аминобензимидазола (8) с соответствующими сульфонилхлоридами. Методика получения соединения 9 была следующей: К раствору производного 6-аминобензимидазола (8) в сухом ацетонитриле (5 мл/ммоль), добавляли NaHCO3 (2.8 экв.) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем добавляли подходящий арилсульфонилхлорид (1.05 экв.) и перемешивали реакционную смесь в течение 22 часов. Полученную реакционную массу отфильтровывали и упаривали растворитель. Остаток очищали колоночной хроматографией, используя соответствующий элюент, для получения чистого сульфонамида (9) (Схема 5). Соединение 10 синтезировали по следующей схеме: 9

К раствору производного 6-аминобензимидазола (8) в сухом дихлорметане (6 мл/ммоль) добавляли по каплям безводный пиридин (2 экв.) при комнатной температуре подходящий в атмосфере аргона. Затем арилсульфонилхлорид (1-1.2 экв.) и добавляли перемешивали реакционную смесь в течение 15 часов. Сырой продукт промывали водой и соляным раствором, просушивали (Na2SO4), отфильтровывали и упаривали рстворитель. Остаток очищали колоночной хроматографией с использованием соответствующих элюентов, чтобы обеспечить чистый сульфонамид (10) (Схема 5). O N HYD O S N O Cl HYD N H2N N 9) NaHCO3 acetonitrile rt 22 h 10) pyridine dichloromethane rt 15 h O S N N H 8 N 9-10 где HYD – 5-хлоро-2-нафтил (9) и 5-хлоро-3-метил-1-бензотиофен-2-ил (10). Схема 5 На Рис. 1.1 и Рис. 1.2 аминокислоты рецептора показаны зеленым цветом, а соединения 9 и 10 - белыми палочками. Атомы хлора (фиолетовые сферы) соединений 9 и 10 связывают карбонильную группу в положении 4.56 (i-4 относительно Pro 4.60, красные пунктирные линии). 10

Рис. 1.1. Компьютерная модель взаимодействия сульфонамида 9 с серотониновым 5-HT6 рецептором Рис. 1.2. Компьютерная модель взаимодействия сульфонамида 10 с серотониновым 5-HT6 рецептором 11

Таким образом, авторами статьи [8] были синтезированы новые родственные сульфонамиды и (9-10) др., содержащие (диметиламино)этильную группу и открытые для разнообразных фрагментов HYD, основанные на обычно присутствующих системах в антагонистах 5HT6R, таких как 5-хлор-2-нафтил, 5-хлор-3-метил-1-бензотиофен-2-ил. В статье [9] авторы сообщают об инфракрасном спектре 4аминобензимидазол-1-метилтимина - гетеродимера, обнаруженного фемтосекундной многофотонной ионизацией. На основе расчетов как гармонической, так и ангармонической частот, наблюдаемому колебательному спектру присваивается структура, которая имитирует спаривание оснований Хугстина аденина и тимина. Дополнительное спаривание оснований нуклеиновых кислот обеспечивает репликацию и транскрипцию генетического кода в живых клетках. Эта биологическая значимость стимулирует постоянный интерес к взаимодействию нуклеиновых кислот на молекулярном уровне. Изучение изолированных базовых пар неоценимо для понимания механизмов, которые лежат в основе функциональности ДНК. В данной статье авторы исследовали базовое спаривание между 1метилтимином и 4-амин-1Н-бензимидазолом (4АБИ). 4АБИ известен своими мутагенными свойствами. Интересно, что замена аденина на 4АБИ в олигонуклеотидах дестабилизирует спиральные структуры. 500 мг 3-нитробензол-1,2-диамина (3.26 ммоль) (11) растворяли в муравьиной кислоте (10 мл) и кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 7 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO3. Продукт 4-нитро-1H-1,3-бензимидазол (12) выпадал в виде желтого твердого вещества, который перекристаллизовывали из метиленхлорида/нгексана. Выход 12 составил 98 %, температура плавления 247-249 °С (Схема 6). 12

100 мг 4-нитро-1H-1,3-бензимидазола (0.6 ммоль) (12) растворяли в этилацетате/этаноле в соотношении 5:2 (35 мл). В качестве катализатора использовали палладий на активированном угле (33 мг; 30 мас.%). Темную суспензию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере H2. Полученный 1H-1,3-бензимидазол-4-амин (13) отфильтровывали и промывали этилацетатом, раствор концентрировали в вакууме. После кристаллизации из метиленхлорида/н-гексана были получены бесцветные иглы. Выход 13 составил 76 %, температура плавления 107-108 °С (Схема 6). NO2 NH2 HCOOH Ar NH2 NH2 NO2 7h boiling 11 N H2, Pd/C N N H overnight r.t. N H 12 98% 13 76 % Схема 6 В другой статье [10] был синтезирован ряд аминобензимидазолзамещенных пиримидинов и оценен по биохимической активности в отношении циклин-зависимых киназ (CDK1). Циклин-зависимые киназы (CDK) представляют собой семейство серин-треонин протеинкиназ, которые контролируют прогрессирование клеточного цикла в пролиферирующих эукариотических клетках. Активность CDK зависит от присутствия циклина, чьи уровни регулируются последовательно, чтобы фазы клеточного цикла проходили в правильном порядке. Возмущения в функции CDK и последующая потеря регуляции клеточного цикла была непосредственно связана с молекулярной патологией рака. Как результат сильной ассоциации между CDK и биологией рака, усилия авторов данной статьи были направлены на разработку ингибиторов CDK для лечения рака. В процессе реакции между доступными реагентами 5- аминобензимидазолом (14) с дихлорпиримидином (15) и карбонатом натрия в этаноле при комнатной температуре в течение 16 часов образовывался 13

аминобензимидазол-замещенный пиримидин (16). Выход 16 составил 68 % (Схема 7). H N Cl H N X Na2CO3 N + N H2N 14 N Cl N HN X EtOH 16 h r.t. N N 15 Cl 16 68 % где X – Br, CF3. Схема 7 1.2. Реакции аминоиндола К данной группе относятся реакции аминоиндолов с разнообразными реагентами. В работе [11] был идентифицирован рецептор витронектина αVβ3 как многообещающая потенциальная мишень для лечения остеопороза, диабетической ретинопатии и рака. Авторы [11] проводили анализы стыковки лигандпротеина для определения связывания модели трех разных химических классов известных αVβ3-антагонистов с αVβ3. Результаты этого стыковочного исследования показали, что индолы, имеющие основную тетрагидронафтиридиновую группу в положении 4, могут легко принимать правильную мощную конформацию связывания. Смесь 3-(4-аминоиндол-1-ил)-3-(3-пиридил)метилового эфира акриловой кислоты (17) (200 мг, 0.68 ммоль), 7-формил-3,4-дигидро-2Н-[1,8] нафтиридин-трет-бутилового эфира 1-карбоновой кислоты (18) (215 мг, 0.82 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (260 мг, 1.2 ммоль) и уксусной кислоты (47 мл, 0.82 ммоль) в 1,2-дихлорэтане перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После испарения растворителя остаток 7-[[1[2-метоксикарбонил-1-(3-пиридил)винил]-1Н-индол-4-ил]метил]-3,4дигидро-2Н-[1,8]нафтиридин- трет-бутилового эфира 1-карбоновой кислоты 14

(19) очищали хроматографией на диоксиде кремния. Выход 19 составил 72 % (Схема 8). O NH2 N O N OMe N O CHO N N 18 O NH NaBH(OAc)3 AcOH C2H4Cl2 12 h r.t. N O O N OMe N 17 19 72 % Схема 8 Авторы следующей статьи [12] проводили реакцию индол-2,3-диона с 5-аминоиндазолом, которая привела к образованию до сих пор неизвестных При 3-(индазол-5-ил)иминоиндол-2-онов. дальнейшей 1,3-диполярной циклоконденсации с меркаптоуксусной кислотой получили ряд новых спирогетероциклов 3'-(индазол-5-ил)спиро[3H-индол-3,2'-тиазолидин]-2,4'-дионов. Смесь 1-этил-5-фториндол-2,3-диона (20) (193 мг, 1 ммоль) и 5аминоиндазола (21) (133 мг, 1 ммоль) в абсолютном этаноле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре. Твердое вещество красного цвета, которое образовалось через 4 часа, отфильтровывали, высушивали и перекристаллизовывали из этанола с получением основания Шиффа (22) в виде красных кристаллов. Выход 3-(индазол-5-ила)имино-1-этил-5- фториндол-2-она (22) составил 81 %, температура плавления 238–240 °С (Схема 9). 15

O F + Absolute EtOH F H2N O N N H C2H5 20 N r.t. 4h N N O N H C2H5 21 22 N 81 % Схема 9 1.3. Реакции аминохинолина К этой группе относятся различные превращения аминохинолинов. Авторы статьи [13] получили ряд производных 5-аминохинолина для определения их антимикробной активности in vitro. Синтезированные соединения показали хорошую антимикробную активность в отношении протестированных штаммов микробов. 5-аминохинолин (23) (0.5 г, 0.003 моль), 2-хлор-6-фторбензальдегид (24) (0.52 г, 0.003 моль) и 2-3 капли концентрированной серной кислоты кипятили с обратным холодильником в течение 8 часов, используя этанол (10 мл). За процессом протекания реакции следили с помощью ТСХ, пока реакция не прошла полностью. Затем охлаждали реакционную смесь до 0 °С, осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и перекристаллизовывали из метанола. Структура полученного продукта соответствовала 2-хлор-6-фторбензилиден-хинолин-5-ил-амину (25) (Схема 10). NH2 O F H + N 23 F Cl EtOH reflux, 8 h 24 N N Cl 25 Схема 10 16

Авторы работы [14] отмечают антиоксидантную активность производных хинолин-5-иламина, которые были синтезированы реакцией хинолин-5-иламина с различными альдегидами и кетонами. Эквимолярные концентрации хинолин-5-иламина (23) (0.50 г, 0.003 моль), 3-ацетилбензонитрила (26) (0.50 г, 0.003 моль) растворяли в метаноле (20 мл) и добавляли 2-3 капли ледяной уксусной кислоты в смесь. Кипятили с обратным холодильником в течение 7-8 ч и оставляли при комнатной температуре. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ до тех пор, пока реакция не завершилась. Далее реакционную смесь охлаждали до 0 °С, осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и перекристаллизовывали из метанола. Структура полученного продукта соответствовала 3-[1-(хинолин-5-илимино)этил]бензонитрилу (27) (Схема 11). H3C NH2 CH3 O N MeOH, H+ + 7-8 h N N N 23 N 26 27 Схема 11 Интересный способ синтеза соединений ряда 3-хлор-4-замещенных-1(8-гидроксихинолин-5-ил)-азетидин-2-онов был предложен авторами работы [15]. Проведена оценка их антифилярной активности in vitro. Филяриатоз включает в себя группу заболеваний, вызванных вторжением в лимфатическую систему или соединительную ткань нематод Filarioidea. Синтезированные соединения показали хорошее сродство к рецептору GST (фермент глутатион-S-трансфераза), а также антифилярную активность in vitro. Соединение 29 получали путем образования основания Шиффа из 5амино-8-гидроксихинолина соединение (30) (28) и 4-метоксибензальдегида. получали 17 циклизацией Целевое 5-(4-

метоксибензилиденамино)хинолин-8-ола (29) с хлорацетилхлоридом (Схема 12). OMe OMe Cl O H NH2 HN NH ClCH2COCl OMe N MeOH/H2SO4 OH N Et3N/DMSO N OH OH 28 O 29 30 Схема 12 В работе [16] описаны новые антагонисты рецептора 6-ациламино-2аминохинолин-меланин-концентрирующего гормона 1 (MCH1R). К 6-амино-2-хлор-4-метилхинолину (6-амино-2-хлоролепидину) (31) (4.33 г, 22.4 ммоль) в сухом дихлорметане CH2Cl2 (5 мл на ммоль) добавляли по каплям или небольшими порциями 4- трифторметоксифеноксиацетилхлорид (32) (5.72 г, 22.4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем выливали в метиловый спирт (15 мл на ммоль), чтобы получить гомогенный раствор. Далее добавляли воду (10 мл на ммоль) небольшими порциями для осаждения продукта из раствора. Полученные белые кристаллы N-(2-хлор-4метилхинолин-6-ил)-2-(4-трифтор-метоксифенокси)ацетамида (33) промывали раствором MeOH/вода в соотношении (1:1). Выход продукта 33 составил 8.72 г (95%), температура плавления 197-198 °С (Схема 13). 18

F F O C H2 Cl F Cl N O O 32 O F F O H2N CH3 Cl N O F C H2 CH2Cl2 r.t. 12 h 31 N H CH3 33 95 % Схема 13 1.4. Реакции аминобензоксазола К данному разделу относятся процессы взаимодействия аминобензоксазолов с различными соединениями. В статье [17] синтезированы замещенные бензоксазолы и оценены на их антимикробную активность против Pseudomonas aeruginosa, золотистого стафилококка, Escherichia coli, Enterococcus faecalis и микобактерии туберкулеза. Микробиологические результаты показали, что соединения обладают широким спектром активности против тестируемых микроорганизмов. Пиридин (0.95 ммоль) и 4-нитробензолсульфонилхлорид (35) (0.52 ммоль) добавляли к раствору 2-(4-хлорфенил)-5-аминобензоксазола (34) (0.048 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. В конце реакции остаток отфильтровывали и промывали насыщенным раствором CuSO4 и NaHCO3 в воде, а затем перекристаллизовывали из смеси этилацетат/н-гексан в соотношении (1:4). Кристаллы сушили в вакууме. Продукт 2-(4-хлорфенил)5-(4-нитрофенилсульфонамидо)бензоксазол (36) получили в виде кремообразного твердого вещества с выходом 65 %, температура плавления 263-265 °С (Схема 14). 19

O Cl + O2N SO2Cl N H2N 34 35 CH2Cl2 r.t. 16 h Pyridine O Cl O O2 N N S N H O 36 65 % Схема 14 В статье [18] описывается синтез и антимикробная активность некоторых новых производных 2-(бензил/п-хлорбензил)-5- [(тиенил/фенил/фенилтиометил/бензил)карбониламино]бензоксазола. Авторы исследовали in vitro антимикробную активность соединений против двух разных грамположительных, двух грамотрицательных бактерий и трех Candida SPP. по сравнению со стандартными препаратами. Микробиологические результаты показали, что синтезированные соединения обладали широким спектром активности, диметилфенил)карбониламино]бензоксазол а (39) 2-(п-хлорфенил)-5-[(2,5проявлял такую же активность в отношении Candida albicans, что и препарат «Клотримазол». 2,5-Диметилфенилкарбоновую кислоту (0.5 ммоль) с тионилхлоридом (1.5 мл) кипятили с обратным холодильником в бензоле (5 мл) при 80 °С в течение 3 часов. Избыток тионилхлорида удаляли в вакууме. Полученный остаток (37) растворяли в эфире (10 мл) и добавляли этот раствор в течение 1 часа к перемешиваемой ледяной смеси 5-амино-2-(п- хлорбензил)бензоксазола (38) (0.5 ммоль), бикарбоната натрия (0.5 ммоль), диэтилового эфира (10 мл) и воды (10 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем отфильтровывали. Осадок промывали водой, 2 н. HCl, снова водой и, наконец, эфиром, чтобы получить 20

2-(п-хлорбензил)-5-[(2,5-диметилфенил)карбониламино]бензоксазол (39). Продукт перекристаллизовывали из смеси этанол/вода и получали в виде игл, которые затем высушивали в вакууме. Выход 39 составил 47 %, температура плавления 160 °С (Схема 15). CH3 NaHCO3 ether H2O O COCl + H2N Cl C H2 N CH3 O O N N H Cl C H2 r.t. overnight CH3 H3C 37 38 39 47 % Схема 15 Ряд новых производных 2-[п-замещенный-бензил]-5-[п-фенил/бензилкарбониламино]бензоксазола Антимикробную активность был получен соединений авторами статьи [19]. исследовали против двух грамположительных и двух грамотрицательных бактерий и трех видов Candida по сравнению со стандартными лекарственными средствами. Микробиологические результаты показали, что вновь синтезированные производные бензоксазола обладали широким спектром активности. Кроме того, они показали значительную противогрибковую активность против протестированных видов Candida. 2-Бензил-5-[п-бромбензил- карбониламино]бензоксазол (42) проявил такую же активность против C. glabrata, что и стандартный препарат «Миконазол». 2-(4-Бромфенил)уксусную кислоту (40) (0.5 ммоль) и тионилхлорид (1.5 мл) кипятили с обратным холодильником в бензоле (5 мл) при 80 °С в течение 3 часов. Избыток тионилхлорида удаляли в вакууме. Остаток растворяли в эфире (10 мл) и добавляли этот раствор в течение 1 часа при перемешивании к ледяной смеси 5-амино-2-[бензил]бензоксазола (41) (0.5 ммоль), бикарбоната натрия (0.5 ммоль), диэтилового эфира (10 мл) и воды (10 мл). Смесь непрерывно перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и отфильтровывали. Осадок промывали водой, 2 н. HCl, снова водой и, наконец, эфиром, чтобы получить 2-[бензил]-5-(2-[п- бромфенил)ацетиламино]бензоксазол (42). Продукт перекристаллизовывали 21

из смеси этанол/вода и получали в виде игл, которые затем высушивали в вакууме. Выход 42 составил 53.25 %, температура плавления 181-182 °С (Схема 16). O COCl Br C H2 + NaHCO3 ether Br H2O H2 C r.t. overnight N H2N 40 O O C H2 41 N H 42 H2 C N 53.25 % Схема 16 1.5. Реакции аминобензотиазола Данная группа реакций включает реакции аминобензотиазолов с различными реагентами. В статье [20] авторами была исследована антитрипаносомная активность новых производных тиазола, которые были идентифицированы как препараты против Trypanosoma brucei - возбудителя африканского трипаносомоза человека. Триэтиламин Et3N (0.5 мл, 3.59 ммоль) добавляли к раствору 5-амино2-фенилбензотиазола (43) (340.3 мг, 1.50 ммоль) и бензоил хлорида (250 мкл, 2.16 ммоль) в дихлорметане. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Далее раствор разбавляли водой и экстрагировали в дихлорметане. Продукт перекристаллизовывали из этанола, получая белые кристаллы 5-бензамидо-2-фенилбензотиазола (44). Выход 44 составил (406 мг, 82 %), температура плавления 221-222 °С (Схема 17). 22

Cl O S O S H2N N N N H Et3N CH2Cl2 r.t. overnight 43 44 82 % Схема 17 В следующей работе [21] была предложена оптимизация соединений бензотиазола, путем введения N-метилпиперазиновых групп в положение 2 и 6. Эти оптимизированные соединения смогут представлять новый класс противораковых агентов, которые заслуживают дальнейшего изучения. 2-Хлорацетилхлорид (43 мг, 0.38 ммоль) добавляли по каплям при перемешивании к раствору 2-(6-аминобензо[d]тиазол-2-илтио)-N-(4-(4- метилпиперазин-1-ил)фенил)ацетамида (45) (80 мг, 0.19 ммоль) в дихлорметане (4 мл) первоначально при 0 °С. Затем полученную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа. После фильтрации твердое вещество промывали петролейным эфиром и сушили в вакууме в течение 12 ч при 25–30 °С. Продукт 2-хлор-N-(2-(2-(4(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-2-оксоэтилтио)бензотиазол-6-ил)ацетамид (46) перекристаллизовывали из этанола, получая серо-белое твердое вещество. Выход 46 составил 72 мг (77.42 %), температура плавления 245.8–246.1 °C (Схема 18). 23

H3C N N O S N H S N NH2 45 ClCH2COCl, CH2Cl2 r.t. 1h H3C N N O S N H S N O N H 46 C Cl H2 77.42 % Схема 18 1.6. Реакции аминобензофурана В эту группу входят процессы взаимодействия аминобензофуранов с разнообразными соединениями. Синтез ряда бензофуранхинонов, аналогов морского метаболита аннулина А, приведен в статье [22]. Авторы работы оценивали полученные соединения как ингибиторы индоламиновой 2,3-диоксигеназы человека (IDO). Пентиламин (0.15 мл, 1.31 ммоль) добавляли к раствору 4,7-дигидро-3гидроксиметил-5-метокси-2-метилбензофуран-4,7-диона (47) (29.1 мг, 0.13 ммоль) в безводном ацетонитриле (1.5 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Растворитель удаляли в вакууме, затем неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, предварительно инактивированном триэтиламином. В качестве элюентов использовали смесь петролейный эфир:этилацетат в соотношении (1:1). Продукт 4,7-дигидро-3-гидроксиметил24

2-метил-5-(пентиламино)бензофуран-4,7-дион (48) получили в виде твердого вещества пурпурного цвета. Выход 48 составил 23.4 мг (64%), температура плавления 102 °С (Схема 19). O OH CH3O H3C NH2 CH3 O H N H3C CH3 CH3CN r.t. 45 min O O OH O O 47 48 64 % Схема 19 Авторами статьи [23] предложен способ синтеза высокоселективных агонистов 5-HT1A рецептора - индолалкилфенилпиперазинов. Суспензию 48.3 г (0.2 моль) этил 5-аминобензофуран-2-карбоксилата (49), 37.7 г (0.2 моль) хлорида бис(2-хлорэтил)аммония (50) и 15.2 г (0.1 моль) карбоната калия в 250 мл 1-бутанола нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 48 часов. Горячую суспензию декантировали и отфильтровывали. После выпаривания неочищенный продукт перекристаллизовывали из метанола, получая гидрохлорид пиперазина (51). Выход 51 составил 9.86 г (27 %), температура плавления 242-244 °С (Схема 20). H N NH 2 N Cl + O Cl K2CO3 Cl + N H2 BuOH boiling reflux 48 h OEt O OEt O 49 O 50 51 Схема 20 25 27 %

В другой статье [24] разработан метод синтеза 7,7,9-триметил-6,7дигидрофуро[3,2-f]хинолина, а также исследована антиоксидантная активность этого соединения. 5-Аминобензофурана гидрохлорид (52) (1.69 г, 10 ммоль) растворяли в воде (4 мл), затем осторожно добавляли бикарбонат натрия (1.8 г, 20 ммоль). После прекращения выделения газа смесь экстрагировали эфиром (3×5), и объединяли органические слои, высушенные над MgSO4. После испарения в вакууме остаток растворяли в безводном ацетоне (3 мл). Затем добавляли трифлат скандия (0.5 г, 1 ммоль) к раствору и перемешивали смесь в течение 3 ч при комнатной температуре. За ходом реакции следили по ТСХ (силикагель, система этилацетат-гексан (1:3)). После окончания реакции смесь концентрировали в вакууме досуха, добавляли хлороформ (3 мл) и отфильтровывали через слой силикагеля. Очистку проводили флэшхроматографией (система этилацетат-гексан (1:3)). Получили 7,7,9-триметил6,7-дигидрофуро[3,2-f]хинолин (53). Выход 53 составил 1.56 г (73 %), температура плавления 58-58.5 °C (Схема 21). O H2N Me O Me Me O Sc(SO3CF3)3 r.t. 3h 52 N H Me Me 53 73 % Схема 21 В следующей работе [25] представляется открытие и оптимизация этил-5-(пиперазин-1-ил)бензофуран-2-карбоксилатного ряда микобактериальных ингибиторов ДНК-гиразы B (II типа). К раствору этил-5-аминобензофуран-2-карбоксилата (54) (1 ммоль) добавляли бис-(2-хлорэтил)амин (55) (1.5 ммоль) и карбонат натрия (2.0 ммоль) в 1-пропаноле. Реакционную массу нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч и отфильтровывали. Далее добавляли смесь воды и метилендихлорида. Экстрагировали соединение метилендихлоридом 26

дважды. Объединенный органический слой просушивали над Na2SO4 и затем упаривали досуха. Соединение очищали колоночной хроматографией. Получили этил-5-(1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксилат (56) в виде белого твердого вещества. Выход 56 составил 89 %, температура плавления 269.4-271.4 °С (Схема 22). HN H2N O O O Na2CO3 + 54 Cl Cl N H N O PrOH reflux heat 24 h O 55 O 56 89 % Схема 22 В рамках работы [26] была синтезирована новая серия бензофуранов антагонистов рецепторов H3 человека и крысы. Серия продемонстрировала высокое структурное разнообразие и эффективность связывания с рецепторами H3. 2-[2-(2-(R)-Метилпирролидин-1-ил)этил]бензофуран-5-иламин (57) (50 мг, 0.205 ммоль), 2-бром-3-нитропиридин (58) (0.308 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий-(0) (Pd2(dba)3) (9.0 мг, 0.0097 ммоль), рацемический-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP) (9.0 мг, 0.0145 ммоль) и карбонат цезия (95 мг, 0.291 ммоль) помещали в реакционный сосуд и сушили в вакууме в течение 2 часов. Добавляли толуол (1 мл) в реакционную смесь и нагревали при 100 °С в течение ночи. Далее полученный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду, а затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали, чтобы получить сырой продукт, который затем очищали флэш-хроматографией. Полученный продукт {2-[2(2-(R)-метилпирролидин-1-ил)этил]бензофуран-5-ил}(3-нитропиридин-2ил)амин (59) получили с выходом 75 % (Схема 23). 27

NH2 N + O N Br O2N 57 58 N O2N toluene 100 0C overnight O N H N Pd2(dba)3 BINAP Cs2CO3 59 75 % Схема 23 В статье [27] сообщается о трехкомпонентной реакции бензальдегида, метил-5-аминобензофуран-2-карбоксилата и циклогексан-1,3-диона, с помощью которой авторы в условиях без катализатора региоселективно получали фуро[3,2-а]акридин. Эта новая процедура имеет преимущества одностадийной реакции, идет без катализатора, с высоким выходом продукта и высокой региоселективностью. В сухую колбу на 50 мл загружали ароматический альдегид (60) (1.0 ммоль), метил-5-аминобензофуран-2-карбоксилат (61) (191 мг, 1.0 ммоль), циклогексан-1,3-дион (62) (1.0 ммоль) и этанол (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 8-15 часов. Протекание реакции продукт контролировали с помощью ТСХ. Чистый метил-11-(4-хлорфенил)-8,8-диметил-10-оксо-6,7,8,9,10,11- гексагидрофуро[3,2-а]акридин-2-карбоксилат (63) был получен путем фильтрации в виде бледно-желтых кристаллов при охлаждении смеси до комнатной температуры. Температура плавления 63 270-227 °С (Схема 24). Cl CO2CH3 O Cl EtOH H2N + CO2Me + O O CHO 60 61 62 Схема 24 28 boiling 8-15 h O O N H 63

1.7. Реакции аминохиназолина К данному разделу относятся различные реакции аминохиназолинов. Хиназолины являются важными лекарственными и фармакологическими средствами, которые применяются в различных терапевтических областях. Авторы работы [28] конденсировали 8-аминохиназолин-2,4-дион с дисульфидом углерода и пиридином, получая трициклические производные, которые переводят ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1 в 4,5,6,7тетрагидро-5-метилимидазо[4,5,1-jk][1, 4]бензодиазепин-2(1Н)-он. К раствору 8-амино-3-фенилхиназолин-2,4-(1H, 3H)-диона (64) (2 ммоль) в пиридине (15 мл) добавляли сероуглерод (2 мл, 33 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. После испарения растворителя и избытка сероуглерода продукт трициклическое перекристаллизовывали соединение из этанола, получая 5-фенил-4H-имидазо[4,5,1-ij]хиназолин- 2,4,6(1H, 5H)тион (65) в виде белого аморфного твердого вещества. Выход 65 составил 93 %, температура плавления 302-303 °С (Схема 25). S NH2 H N CS2 pyridine O N reflux boiling 24 h O 64 HN N O N O 65 93 % Схема 25 Разработана и синтезирована новая серия 7-замещенных-4(3H)хиназолинонов, а также оценена противоопухолевая и противосудорожная активность данных соединений [29]. 7-Амино-4(3Н)-хиназолинон (66) реагировал с различными ангидридами в кипящей ледяной уксусной кислоте в присутствии безводного 29

ацетата натрия с получением соответствующего имида (67) с выходом 89 % (Схема 26). O O O O O H2N N O N N CH3COOH CH3COONa N N O 66 67 89 % Схема 26 1.8. Реакции аминоиндазола В данный раздел включены процессы взаимодействия аминоиндазолов с реагентами различной природы. В работе [30] были синтезированы новые аналоги парацетамола, которые проявляли сравнимую с ним анальгетическую активность. 5-Аминоиндазол (68) (266.4 мг (2 ммоль)) растворяли в 10 мл сухого тетрагидрофурана и перемешивали при охлаждении льдом в течение 10 мин. После добавления 78.5 мг (1 ммоль) ацетилхлорида реагентам давали провзаимодействовать 30 мин при комнатной температуре. Далее реакционную смесь разбавляли метанолом, декантировали в круглодонную колбу, и растворитель удаляли при помощи роторного испарителя. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (40-63 мкм) с использованием этилацетат/триэтиламина (97/3) в качестве элюента. Затем продукт перекристаллизовывали из смеси метанол/метил-трет-бутиловый эфир, получая светло-фиолетовые кристаллы N-(1H-индазол-5-ил)ацетамида (69). Выход 69 составил 238.8 мг (46 %), температура плавления 203-206 °С (Схема 27). 30

O H 2N HN AcCl N N r.t. 30 min N H N H 68 69 46 % Схема 27 Серия новых производных пиразоло[3,4-f]хинолина была синтезирована в ходе многокомпонентной реакции авторами статьи [31]. Предложенный способ синтеза имеет несколько преимуществ, среди которых высокий выход продукта (91–94 %), простая процедура обработки и короткое время реакции (5–6 мин). В 10 мл реакционный сосуд помещали соответствующий ароматический альдегид (70) (1 ммоль), барбитуровую кислоту (71) (1 ммоль) и эквимолярное количество 5-аминоиндазола (68) в присутствии ледяной уксусной кислоты (2 мл) и этиленгликоля (1 мл). Реагенты смешивали и затем облучали микроволновым излучением при максимальной мощности 200 Вт при 130 °С. По завершении реакции (контролировалась методом тонкослойной хроматографии (ТСХ)) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали, получая неочищенный продукт, который затем очищали перекристаллизацией из 95 %-го этилового спирта с получением чистого производного пиразоло[3,4-f]хинолина (72). Выход 72 составил 93 %, температура плавления >300 °C (Схема 28). Br CHO O + HN NH O AcOH + N N H O Br 70 71 N NH O H2N HN Glycol O MWI 130 0C 5 min 68 N H N H 72 Схема 28 31 93 %

Авторы работы [32] предлагают новый способ синтеза N-(7индазолил)бензолсульфонамидных производных. Эти соединения проявляли антипролиферативную активность по отношению к лейкемийным клеткам мыши. Раствор 7-нитроиндазола (73) (200 мг, 1.23 ммоль) в метаноле (20 мл) гидрировали над 10 % палладием на угле (20 мг) в атмосфере H2 при давлении 1 атм в течение ночи. После этого катализатор отфильтровывали, фильтрат упаривали, получая 7-аминоиндазол (74). Неочищенный амин растворяли в пиридине (5 мл) и затем проводили реакцию с бензолсульфонил хлоридом (180 мкл, 1.35 ммоль) при комнатной температуре в течение 8 часов. Далее реакционную смесь концентрировали в вакууме, полученный остаток очищали флэш-хроматографией, используя EtOAc/EP, получая бесцветное твердое вещество N-(7-индазолил)бензолсульфонамид (75). Выход 75 составил 95 %, температура плавления 215-216 °C (Схема 29). SO2Cl N N N H NO2 73 H2, Pd/C MeOH 1 atm overnight N H N N H NH2 74 pyridine r.t. 8h O2S NH 75 95 % Схема 29 Новые производные пиразоло[1,5,4-de]хиноксалина были получены действием 7-аминоиндазола на диэтил- и диметилацетилендикарбоксилаты в статье [33]. Этил ацетилендекарбоксилат (76) (7.5 ммоль) добавляли к раствору 7.5 ммоль 7-аминоиндазола (74) в 30 мл этанола. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение получаса, а затем охлаждали. Выпавший продукт отфильтровывали и перекристаллизовывали из этанола, получая этил 2Z-(3оксо-1H-пиразоло[1,5,4-de]хиноксалин-2(3H)-илиден)этаноат (77). Выход 77 составил 65 %, температура плавления 154 °С (Схема 30). 32

N CO2C2H5 N H + NH2 N Ethanol CO2C2H5 74 N HN reflux boiling 30 min O CHCO2C2H5 76 77 65 % Схема 30 В работе [34] представлены новые N-(1H-7-индазолил)пиридиноны, полученные путем конденсации производных 2-пирона с 7-аминоиндазолом в кислой среде. Смесь 7-аминоиндазола (74) (1 г, 6.13 ммоль) и 4-гидрокси-6-метил-2пирона (78) (6.13 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. После выпаривания растворителя остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь 65:35 гексана и этилацетата. Получали 4-гидрокси-1-(1H-7индазолил)-6-метил-1H-пиридин-2-он (79) в виде бесцветного твердого вещества и N-(1H-7-индазолил)ацетамид (80) в качестве побочного продукта. Выход 79 составил 50 %, температура плавления 256-257 °С (Схема 31). OH CH3CO2H N O + N H H3C O NH2 O N reflux heat 18 h N N H CH3 N + N H O HN CH3 OH 74 78 79 50 % 80 Схема 31 1.9. Реакции аминохиноксалина К данной группе относятся процессы аминохиноксалинов с различными соединениями. 33 взаимодействия

В статье [35] авторы синтезировали некоторые новые производные хиноксалина, содержащие амидный фрагмент и оценили их антимикробную активность. Новые соединения – производные N-[2,3-бис(4- метокси/метилфенил)хиноксалин-6-ил]замещенного бензамида проявляли замечательную антимикробную активность против Candida krusei (ATCC 6258) и Candida parapsilosis (ATCC 22019). 2,3-Бис(4-метоксифенил)-6-аминохиноксалин (81) (0.003 моль), соответствующий бензоилхлорид (0.0035 моль) и триэтиламин (0.0035 моль) перемешивали в тетрагидрофуране (80 мл) при комнатной температуре в течение 6 ч. Контролировали протекание реакции ТСХ, и после ее окончания растворитель выпаривали. Сырой продукт промывали водой, сушили и затем перекристаллизовывали из этанола. Получили N-[2,3-бис(4- метоксифенил)хиноксалин-6-ил]бензамид (82). Выход 82 составил 82–84 %, температура плавления 170–172 °C (Схема 32). OMe OMe O Cl N H2N N OMe N O N H TEA THF r.t. 6h N OMe 81 82 82-84 % Схема 32 Хиноксалин, имеющий фрагмент амидотиомочевины на основе 2,6пиридила был разработан авторами работы [36] в качестве флуоресцентного анионного сенсора. 6-Аминохиноксалин (83) подвергали взаимодействию с 1.5 экв. тиофосгена (CSCl2) в H2O в течение двух часов, и полученный оранжевый осадок выделяли фильтрованием под вакуумным насосом и сушили на воздухе, получая изотиоцианат (84) (Схема 33). 34

N N SCN N H2N N CSCl2, H2O 83 84 Схема 33 Авторы статьи [37] синтезировали серию из 29 новых хиноксалинов и оценили in vitro их активность в отношении нескольких паразитов (Leishmania donovani, Trypanosoma brucei brucei и Trichomonas vaginalis). Некоторые из них показали интересные результаты, а четыре хиноксалиновых амида показали in vitro антилейшманиальные свойства. Новые хиноксалиновые амины (86) получали обработкой 2-амино-4нитроанилина несколькими 1,2-диоксоалканами (1 экв.) с последующим восстановительным аминированием. Так, 7-аминохиноксалин (85) взаимодействовал с цианоборогидридом натрия, карбоновой кислотой и альдегидом, давая новый хиноксалиновый амин (86) (Схема 34). NH2 N O NaBH3CN AcOH RCHO N H N O N N 85 86 Схема 34 Болезнь Паркинсона представляет собой нейродегенеративное расстройство старения, характеризующееся отключением двигательных симптомов, возникающих в результате потери дофаминергических нейронов среднего мозга и уменьшения дофамина в полосатом теле. Современные методы лечения направлены на лечение симптомов, но в настоящее время нет лекарства от этой болезни. Чтобы обнаружить нейропротекторные соединения с терапевтическим потенциалом, авторы работы [38] разработали оригинальные и высоко региоселективные методы синтеза 2,3-дизамещенных 6-аминохиноксалинов. 35

К раствору пентадекановой кислоты (1 экв.) в дихлорметане (CH2Cl2) (5 мл/ммоль) при 0 °С в атмосфере азота добавляли 3 капли сухого ДМФА, а затем оксалилхлорид (6 экв.). Через 1 час при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления летучих веществ и получения пентадеканоилхлорида, который использовали без дальнейшей очистки для следующей стадии. К раствору соответствующего 6аминохиноксалина (87) (1 экв.) в дихлорметане (CH2Cl2) (5 мл/ммоль) при 0 °C в атмосфере азота добавляли триэтиламин (Et3N) (2 экв.), а затем, предварительно приготовленный, пентадеканоилхлорид в растворе дихлорметана (CH2Cl2) (5 мл/ммоль). Через 2 часа при комнатной температуре к реакционной смеси добавляли воду (10 мл/ммоль), затем экстрагировали дихлорметаном (CH2Cl2). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Затем остаток очищали хроматографией на силикагеле (циклогексан:этилацетат) для получения соответствующего N-(хиноксалин6-ил)пентадеканамида (88). Выход 88 составил 70 % (180 мг) (Схема 35). N H2N N Cl(O)C(CH2)nCH3 Et3N C4H9 N2 CH2Cl2 r.t. 2h 87 13 () H N N O N 88 70 % Схема 35 В следующей статье [39] теми же авторами были разработаны и синтезированы молекулы производного хиноксалина второго поколения, которые так же являются интересными препаратами для лечения болезни Паркинсона. К суспензии 3-фенил-6-аминохиноксалина (89) (500 мг, 2.262 ммоль, 1 экв.) и K2CO3 (469 мг, 3.39 ммоль, 1.5 экв.) в сухом ДМФА (5 мл) добавляли пропаргилбромид (380 мкл, 3.39 ммоль, 1.5 экв., 80 % в толуоле) и нагревали при 80 °С в течение 18 часов. Затем реакционной смеси давали остыть до 36

комнатной температуры, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом (EtOAc). Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над MgSO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (CH2Cl2: EtOAc, от 90:10 до 80:20), получая желтые кристаллы 3-фенил-N-пропаргил-6-аминохиноксалина (90). Выход 90 составил 290 мг (49 %) (Схема 36). Br H2N K2CO3 N DMF 80 0C 18 h N 89 HN N N 90 49 % Схема 36 Продолжая свою работу [40], авторы предыдущих статей создали новые 1,4,8-триазафенантрены, объединив 6-эндо-диг-циклоизомеризацию пропаргилхиноксалинов и реакции перекрестного сочетания Сузуки или Соногашира. К смеси 3-хлор-6-аминохиноксалина (91) (6.0 г, 33.4 ммоль, 1 экв.), K2CO3 (4.6 г, 33.4 ммоль, 1 экв.) в безводном ДМФА (20 мл) в инертной атмосфере добавляли пропаргилбромид (5.6 мл, 1.5 экв., 80 % в толуоле), и нагревали при 100 °С в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, промывали соляным раствором, сушили над MgSO4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (CH2Cl2/EtOAc, от 90:10 до 80:20), получая монопропаргильное производное (2.7 г, 12.4 ммоль, 37 %) в виде коричневато-желтого твердого вещества. К раствору производного N-пропаргила (1.28 г, 5.89 ммоль, 1 экв.) в ДМСО (20 мл) добавляли CuCl (583 мг, 5.89 ммоль, 1 экв.), и нагревали при 120 °C в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли при комнатной температуре 10 %-ным водным раствором NH3 (50 мл), перемешивали 10 минут, отфильтровывали и промывали этилацетатом (EtOAc). Водный слой 37

экстрагировали этилацетатом (EtOAc), а объединенные органические фазы промывали соляным отфильтровывали раствором и (2×40 концентрировали. мл), сушили Очистка над MgSO4, хроматографией на силикагеле (CH2Cl2/EtOAc, 80:20) давала 3-хлор-1,4,8-триазафенантрен (92). Выход 92 составил 1.03 г (74 %) (Схема 37). Br K2CO3/CuCl Cl N H2N DMF/100 0C/24 h DMSO/120 0C/3 h N Cl N N N 91 92 74 % Схема 37 Авторы статьи получили [41] декагидрохиноксалины, все представляющие диастереоизомерные собой конформационно ограниченные аналоги κ-агонистов U-50.488 и GR-89.696. 5-аминохиноксалин (93) подвергали превращению в пирролидин (94) путем алкилирования 1,4-дийодбутаном в присутствии карбоната калия в N,N-диметилацетамиде при 80 °С в течение 40 часов. Выход 94 составил 56 % (Схема 38). NH2 N I I K2CO3 DMA 80 0C 40 h N N N N 93 94 56 % Схема 38 Авторы следующей статьи [42] синтезировали ряд ингибиторов на основе хиноксалинилмочевины и показали, что они являются новыми и мощными ингибиторами против Jnk Стимулирующей Фосфатазы-1 (JSP-1). Ингибиторы JSP-1 могут быть полезны для лечения воспалительных, сосудистых, нейродегенеративных, метаболических 38 и онкологических

заболеваний у людей, связанных с дисфункциональной передачей сигналов Jnk. 6-аминохиноксалин (83) обрабатывали трифосгеном в присутствии диизопропилэтиламина и дихлорметана при комнатной температуре, получая 2,3-дизамещенное-6-изоцианато-производное хиноксалина (95) (Схема 39). R1 N R1 N NH2 triphosgene DIPEA R1 N CH2Cl2 r.t. R1 N 83 NCO 95 Схема 39 Авторы работы [43] предложили интересный способ синтеза Nхиноксалин-6-ил)енаминов обработкой 6-аминохиноксалина производными алкоксиметилена. 6-аминохиноксалин (83) обрабатывали раствором 96 (10 ммоль) в этаноле (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до исчезновения амина (ТСХ-мониторинг, элюент CHCl3/MeOH, 10:1). Затем концентрировали реакционную смесь досуха, и остаток перекристаллизовывали из ксилола, получая 3-оксо-2-(хиноксалин-6- иламинометилен)бутаннитрил (97). Выход 97 составил 1.06 г (74 %), температура плавления 226–228 °С (Схема 40). H N + N H2N 83 COMe C2H5O N H EtOH MeOC r.t. CN N N CN 96 H 97 74 % Схема 40 Те же авторы в другой статье [44] проводили реакцию 5аминохиноксалина с алкоксиметиленовыми производными и получали соответствующие хиноксалиноаминоэтилены. Затем их подвергали термической циклизации с образованием аннелированных 10Н-пиридо[2,3f]хиноксалинов. 39

5-аминохиноксалин (93) обрабатывали 10 ммоль производного 3алкоксиметилен-2-пропеновой кислоты или 5-этоксиметилен-2,2-диметил4,6-диоксо-1,3-диоксаном (кислота мельдрума). Полученное соединение осаждали после концентрирования раствора и перекристаллизовывали из этанола, получая 5-замещенное производное аминоэтилен хиноксалина (98). Выход 98 составил 51 %, температура плавления 255-257 °С (Схема 41). NH2 CN N CH3O H3CO2C CO2CH3 NH N CN N N 93 98 51 % Схема 41 В статье [45] сообщается о получении новых 1,4,8-триазафенантренов. Показано, что целевые соединения эффективно получены из соответствующих 6-аминохиноксалинов реакцией N-пропаргилирования с последующей циклоизомеризацией, катализируемой медью, и ароматизацией. Было установлено, что циклизация является полностью региоселективной. К раствору производного 6-аминохиноксалина (99) (1 экв.), K2CO3 (2 экв.) и n-Bu4NI (0.2 экв.) в безводном ДМФА (2 мл/ммоль) в инертной атмосфере добавляли пропаргилбромид (80 % в толуоле, 1.5 эквивалента) и нагревали при 70 °C в течение 24 часов. После окончания реакции смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом (EtOAc), промывали соляным раствором, сушили над MgSO4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (CH2Cl2–EtOAc, от 90:10 до 80:20), получая монопропаргильное производное 2-метил-3-(4-метоксифенил)-N-пропаргил-6-аминохиноксалин (100) в виде коричневато-желтого твердого вещества. Выход 100 составил 280.0 мг (71 %) (Схема 42). 40

OMe Br N H2N N OMe K2CO3 N HN DMF 70 0C 24 h CH3 CH3 N 99 100 71 % Схема 42 Ядро хиноксалина считается привилегированным каркасом, так как оно находится в различных биологически важных молекулах. В данной статье [46] сообщается о синтезе ряда производных хиноксалин-6-амина. Производное хиноксалин-6-амина (83) подвергали взаимодействию с соединением R6C6H4NCO (1,5 экв.) в присутствии диизопропилэтиламина (DIPEA) и дихлорметана (DCM) в течение 12–24 часов, получая соединение 101 (Схема 43). R1 N R1 N NH2 R6C6H4NCO R1 N DIPEA DCM 12–24 h R1 N 83 H N H N O R6 101 Схема 43 Таким образом, из приведенных литературных данных видно, что аминопроизводные гетаренов могут вступать во взаимодействие с широким кругом реагентов различной природы и поэтому являются универсальными синтонами для получения большого количества практически ценных продуктов. 41

2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ 2.1. Общая концепция работы В ходе исследований предполагается осуществить синтез как незамещенных, так и замещенных аминопиридо[1,2-a]бензимидазолов. Для синтеза незамещенных аминопиридо[1,2-a]бензимидазолов будет использовано 2 подхода: 1. Одностадийный синтез 7-аминопиридо[1,2-a]бензимидазола из хлорида N-(2,4-динитрофенил)пиридиния в условиях восстановительной циклизации; 2. Второй путь заключался динитрофенил)пиридиния в в превращении хлорида N-(2,4- 7-нитропиридо[1,2-a]бензимидазол с дальнейшим его восстановлением. Замещенные аминопиридо[1,2-a]бензимидазолы будут получены по следующей схеме: 1. Восстановительная циклизация хлорида N-(2-нитроарил)пиридиния; 2. Введение нитрогруппы в бензольное кольцо в условиях реакции SEAr и ее восстановление в аминогруппу. Полученные гетероциклические амины будут использоваться для установления возможных путей их функционализации, что будет служить в конечном итоге для увеличения структурного разнообразия замещенных пиридо[1,2-a]бензимидазолов. 2.2. Синтез 7-R-пиридо[1,2-a]бензимидазола 2.2.1. Получение хлорида N-(2-нитроарил)пиридиния 1-Хлор-2,4-динитробензол (1) имеет в своей структуре два сильнейших акцептора электронов, благодаря чему является мощным электрофилом. 42

Поэтому реакция кватернизации 1-хлор-2,4-динитробензола проходила в мягких условиях. NO2 NO2 O2N Cl 1 + Cl + N 50 0C N 0.5 h O2N 2 3 99 % Схема 1 Кватернизацию пиридина (2) осуществляли в среде ацетона при температуре 50 °С в течение 30 минут (Схема 1). В процессе реакции соль хлорид N-(2,4-динитрофенил)пиридиния (3) образовывалась в виде бежевобелого порошка с выходом 99 %, который не требовал очистки. Структура продукта была доказана с помощью ЯМР-спектроскопии. На 1 Н ЯМР-спектре N-(2,4-динитрофенил)пиридиния (3) (Рис. 2.1) присутствуют сигналы от восьми протонов. При этом в самом слабом поле выходят протоны -углеродных атомов, связанных с азотом, несущим полный формальный положительный заряд и, следовательно, являющимся сильным электроноакцепторным фрагментом. В более сильном поле выходят сигнал в виде триплета от γ-углеродного атома пиридинового кольца, за ним – H3' и H5' связанные с атомами бензольного кольца, расположенными в ортоположении к электроноакцепторной трифторметильной группе. Наименьшую величину хим. сдвига имеют протоны β-углеродов пиридина и H6', накладывающиеся друг на друга, образуя мультиплет. 43

Рис. 2.1. ЯМР 1H-спектр N-(2,4-динитрофенил)пиридиния (3) (Bruker DRX400, SF=400 МГц, растворитель и внутренний стандарт DMSO-d6) 4-Хлор-3-нитробензотрифлюорид (4) обладает менее сильными электрофильными свойствами, чем 1-хлор-2,4-динитробензол (1). Поэтому был проведен подбор условий реакции кватернизации. Кватернизацию осуществляли в среде пиридина (2) (Схема 2), а также в среде ацетона и обезвоженного этанола, изменяя соотношение пиридин:арилгалогенид. NO2 NO2 90 CF3 Cl 4 + 0C CF3 N Cl + N 6h 2 5 Схема 2 Результаты представлены в Таблице 2.1. 44 98 %

Таблица 2.1 Влияние условий реакции кватернизации пиридина на выход N-(2-нитро-4трифторметилфенил)пиридиний хлорида (5) № 1 2 3 4 5 6 7 Соотношение Время Темпера- Выход Растворитель 2:4 реакции, ч тура, °C 5, % 2:1 ацетон 7 56 44 6:1 ацетон 7 56 67 6:1 этанол 7 56 75 6:1 этанол 7 78 88 6:1 пиридин 7 78 91 6:1 пиридин 7 90 93 8:1 пиридин 6 90 98 Из таблицы видно, что влияние на выход продукта 5 оказывала температура, соотношение исходных реагентов и природа растворителя. Так, проведение реакции в ацетоне при температуре 56 °C не позволило осуществить кватернизацию с высоким выходом, а при увеличении количества 2 выход 5 возрастал до 67 %. Использование этилового спирта позволило увеличить долю 5 до 75 %. При использование этанола синтез можно проводить уже при температуре 78 °C, при этом выход продукта увеличился до 88 %. Для получения 5 с более высоким выходом проводили реакцию в среде пиридина при такой же температуре. Изменение соотношения исходных реагентов с 6:1 до 8:1 при 78 °C не дает значительного увеличения выхода продукта. Но уже при 90 °C 5 был получен с выходом 98 %. В процессе кватернизации продукт реакции 5 выпадал в виде чистого порошка светло-бежевого цвета, который не требовал очистки. Структура N(2-нитро-4-трифторметилфенил)пиридиний хлорида (5) была доказана с использованием ЯМР 1Н –спектроскопии. В ЯМР 1 Н спектре хлорида N-(2-нитро-4- трифторметилфенил)пиридиния (5) присутствуют сигналы от восьми 45

протонов (Рис. 2.2). В самом слабом поле выходят протоны -углеродных атомов, связанных с азотом, несущим полный формальный положительный заряд и, следовательно, являющимся сильным электроноакцептором. В более сильном поле выходят сигналы в виде триплета от γ-углеродного атома пиридинового кольца, за ним – H3' и H5', связанные с атомами бензольного кольца, расположенными в орто-положении к электроноакцепторной трифторметильной группе. Наименьшую величину химического сдвига имеют протоны β-углеродов пиридина и H6', накладывающиеся друг на друга, образуя мультиплет. Рис. 2.2. Спектр ЯМР 1Н хлорида N-(2-нитро-4-трифторметилфенил)пиридиния (5) (спектрометр «BrukerDRX-400», частота 300 МГц, ДМСОd6+CCl4) 46

2.2.2. Восстановительная циклизация хлорида N-(2нитроарил)пиридиния Как было отмечено в разделе «Общая концепция работы» синтез незамещенного 7-аминопиридо[1,2-a]бензимидазола предполагалось вести двумя путями. Более перспективным является одностадийный путь восстановления хлорида N-(2,4-динитрофенил)пиридиния. Однако при этом возникает проблема одновременного осуществления двух химических процессов: восстановительной циклизации с участием орто-расположенной нитрогруппы и полного восстановления пара-нитрогруппы. Это может привести к протеканию побочных процессов, например, полному восстановлению орто-нитрогруппы, в результате чего циклизация не проходила бы, а образовывался хлорид N-(2,4-аминофенил)пиридиния. Синтез 7-аминопиридо[1,2-a]бензимидазола вели в водно-спиртовой среде при 40 °С в течение 0.5 ч (Схема 3). Добавляли пятикратный избыток SnCl2 в 4 %-ной HCl к спиртовому раствору 3. Переводили среду из кислой в слабощелочную до pH=7-8. Полученный осадок экстрагировали хлороформом, затем из полученной жидкой органической фазы отгоняли растворитель. Выход 7-аминопиридо[1,2-a]бензимидазола (8) составил 32 %. Низкий выход продукта объяснялся, по-видимому, протеканием побочных процессов. NO2 O2N SnCl2 i-PrOH Cl + N 40 0C 0.5 h 3 N N 8 NH2 32 % Схема 3 Реакцию восстановительной динитрофенил)пиридиния с циклизации целью получения хлорида N-(2,4- 7-нитропиридо[1,2- a]бензимидазола проводили в течение 0.5 ч при температуре 40 °С в водно- 47

спиртовой среде. Добавляли 2 экв. хлорида олова (II) в 4 %-ной HCl к раствору 3 (Схема 4). NO2 O2N Cl + N SnCl2 i-PrOH 40 0C 0.5 h 3 N N 6 NO2 75 % Схема 4 По прошествии 0.5 ч реакционную смесь обрабатывали NH4OH до рН=7-8. Выпавший осадок экстрагировали хлороформом. После отгонки хлороформа получили 7-нитропиридо[1,2-a]бензимидазола (6) с выходом 75 %. Структура 6 была доказана с помощью метода ЯМР 1Н-спектроскопии. ЯМР 1Н-спектр 7-нитропиридо[1,2-а]бензимидазола (6) (Рис. 2.3) содержит сигналы семи ароматических и гетероароматических протонов, четыре из которых от протонов пиридинового кольца – 9.13 д (1H, H1, J 7 Гц), 7.78 д (1H, H4, J 9 Гц), 7.67 т (1H, H3, J 7.5 Гц), 7.11 т (1H, H2, J 7 Гц) и три сигнала от бензольного кольца –8.64 д (1H, H6, J 1.5 Гц), 8.50 д (1H, H9, J 8,5 Гц), 8.20 дд (1H, H8, J 8.5 Гц, J 2 Гц). 48

Рис. 2.3. ЯМР 1H-спектр 7-нитропиридо[1,2-a]бензимидазола (6) (Bruker DRX400, SF=400 МГц, растворитель и внутренний стандарт DMSOd6) Аналогично проводили восстановительную циклизацию хлорида N-(2нитро-4-трифторметилфенил)пиридиния получая (5), 7- трифторметилпиридо[1,2-a]бензимидазол (7) (Схема 5). NO2 CF3 SnCl2 i-PrOH Cl + N N 40 0C 0.5 h N 5 7 CF3 95 % Схема 5 Выход 7-трифторметилпиридо[1,2-a]бензимидазола (7) составил 95 %. Структура образовавшегося вещества была доказана с помощью метода ЯМР 1 Н-спектроскопии. ЯМР 1 Н-спектр 7-трифторметилпиридо[1,2- а]бензимидазола (7) (Рис. 2.4) содержал сигналы семи ароматических и гетероароматических протонов, четыре 49 из которых от протонов

пиридинового кольца – 9.15 д (1H, H1), 7.09 т (1H, H2), 7.66 т (1H, H3), 7.75 д (1H, H4); и три сигнала от бензольного кольца –8.16 д (1H, H6), 8.53 д (1H, H8), 7.68 д (1H, H9). Рис. 2.4. Спектр ЯМР 1Н 7-трифторметилпиридо[1,2-а]бензимидазола (7) (спектрометр «Bruker АМ-300», частота 300 МГц, ДМСО-d6+CCl4) 2.3. Нитрование 7-трифторметилпиридо[1,2-а]бензимидазола Первой стадией получения замещенных аминопиридо[1,2- a]бензимидазолов является нитрование. В структуре 7-трифторметилпиридо[1,2-а]бензимидазола (7) присутствует трифторметильная группа, которая является ориентантом второго рода. Поэтому введение электрофильной частицы должно было осуществиться в мета-положение. Однако замещение атома водорода произошло в 8 положении бензольного фрагмента (Схема 6). 50

KNO3; H2SO4 N N NO2 N 0 CF3 25 C; 1.5 ч 7 N CF3 9 96 % Схема 6 Реакцию проводили в концентрированной серной кислоте с использованием в качестве нитрующего агента нитрата калия при комнатной температуре. Через 1.5 часа был выделен 8-нитро-7- трифторметилпиридо[1,2-a]бензимидазол (9) с выходом 96 %. Структура продукта 9 была доказана методом ЯМР 1H-спектроскопии. По данным ЯМР 1Н-спектроскопии реакционным центром при нитровании выступал С-8 углеродный атом (Рис. 2.5). Рис. 2.5. Спектр ЯМР 1H 8-нитро-7-трифторметилпиридо[1,2a]бензимидазола (9) (Bruker DRX400, 400 МГц, DMSO-d6, 303 K) 51

2.4. Восстановление нитропроизводных пиридо[1,2-а]бензимидазола Далее было проведено восстановление 8-нитро-7- трифторметилпиридо[1,2-a]бензимидазола (9). Данная реакция сделает возможным получение азагетероциклов, содержащих реакционные центры для дальнейших химических превращений (Схема 7). NO2 N N CF3 TiCl3; HCl i-PrOH NH2 N 60 0C; 0.5 ч N 9 10 CF3 94 % Схема 7 Реакцию восстановления нитрогруппы пытались проводить хлоридом олова (II), однако была получена смесь веществ, содержащая хлорированный продукт. Известно, что процесс восстановления протекает через образование промежуточного соединения - гидроксиламина, а восстановитель SnCl2 медленно восстанавливает его до амина. В связи с этим возможно протекание побочного процесса - хлорирования гидроксиламина. Поэтому было принято решение проводить синтез более сильным восстанавливающим агентом – хлоридом титана (III). Восстановление нитропроизводного проводили 9 в смеси изопропилового спирта и 18% HCl в которую вносился раствор хлорида титана (III) в 10 % HCl при 60 °С в течение 0.5 ч. Выход 8-амино-7трифторметилпиридо[1,2-a]бензимидазола (10) составил 94 %. Структуру соединения подтвердили с помощью ЯМР 1 Н- спектроскопии. В ЯМР 1Н спектре аминогруппа выходит в области 5.48 мд в виде синглета. В отличие от спектра нитропродукта 9 происходит смещение сигнала протона 9H, находящегося в орто-положении к аминогруппе в более сильную область поля (Рис. 2.6). 52

Рис. 2.6. Спектр ЯМР 1H 8-амино-7-трифторметилпиридо[1,2a]бензимидазола (10) (Bruker DRX400, 400 МГц, DMSO-d6, 303 K) Процесс восстановления 7-нитропиридо[1,2-а]бензимидазола (6) проводили аналогично (Схема 8). TiCl3; HCl N N NO2 40 0C; 0.5 h 6 N N NH2 8 93 % Схема 8 Выход 7-аминопиридо[1,2-a]бензимидазол (8) составил 93%. На ЯМР 1Н спектре аминопродукта (8) присутствуют семь сигналов ароматических и гетароматических протонов (Рис. 2.7), смещённых, по сравнению с 7-нитропиридо[1,2-а]бензимидазолом, в сильнопольную область, но с аналогичной мультиплетностью. Помимо этого при 5.10 м.д. выходит уширенный синглет от аминогруппы, связанной с C-7 атомом пиридо[1,2-a]бензимидазольной системы. 53

Рис. 2.7. ЯМР 1H-спектр 7-аминопиридо[1,2-a]бензимидазола (8) (Bruker DRX400, SF=400 МГц, растворитель и внутренний стандарт DMSOd6) 2.5. Реакция аминопроизводных пиридо[1,2-а]бензимидазола с ангидридами кислот Для функционализации аминогруппы проводили процесс ацилирования 8-амино-7-трифторметилпиридо[1,2-a]бензимидазола пропионовым (10) ангидридом (Схема 9). O NH2 C H 2 5 N N CF3 O O C2H5 ДМФА; 100 0C; 2 ч 10 H N N C2H5 O CF3 N 11 63 % Схема 9 Ацилирование аминопроизводного 10 проводили в смеси 5 мл ДМФА и 0.47 мл пропионового ангидрида при температуре 100 °C в течение 2-х часов. 54

Выход N-(7-трифторметил-пиридо[1,2-a]бензимидазол-8-ил)пропионамида (11) составил 63 %. ЯМР 1 Н спектр N-(7-трифторметил-пиридо[1,2-a]бензимидазол-8- ил)пропионамида (11) приведен на Рис. 2.8. Обнаруживается наличие сигнала протона –NH-группы, вместо протонов аминогруппы, который выходит в слабопольной части спектра при 9.65 м.д., а также четко просматриваются пики алифатических протонов в сильнопольной части спектра при 2.3 и 1.1 м.д. Рис. 2.8. Спектр ЯМР 1H N-(7-трифторметил-пиридо[1,2-a]бензимидазол-8ил)пропионамида (11) (Bruker DRX400, 400 МГц, DMSO-d6, 303 K) 7-Аминопиридо[1,2-a]бензимидазол (8) вступал в реакцию с пропионовым ангидридом гораздо легче и даже при комнатной температуре через 2 часа удалось выделить N-(пиридо[1,2-a]бензимидазол-7- ил)пропионамид (12) с выходом 89% (Схема 10). 55

O O C2 H5 N N O C2 H5 N DMF; r.t.; 2 h NH2 O N 8 N H C2H5 12 89 % Схема 10 На ЯМР 1Н спектре N-(пиридо[1,2-a]бензимидазол-7-ил)пропионамида (12) так же, как и на спектре ЯМР 1H N-(7-(трифторметил-пиридо[1,2a]бензимидазол-8-ил)пропионамида (11) присутствовал сигнал протона –NHгруппы в слабопольной части спектра и сигналы алифатических протонов в сильнопольной области спектра, а также отсутствовала полоса поглощения протонов аминогруппы. 2.6. Нитрование ацилированных аминопроизводных пиридо[1,2а]бензимидазола Функционализацию ацилированного аминопроизводного пиридо[1,2a]бензимидазола ароматического проводили (12) замещения в условиях (нитрования). электрофильного Введение нитрогруппы осуществилось в орто-положение к ацилированной аминогруппе (Схема 11). N KNO3; H2SO4 O N N H C2H5 25 0C; 1.5 h NO2 N H N N C2H5 O 12 13 90 % Схема 11 Реакцию проводили нитрующей смесью KNO3/H2SO4 (конц.) в течение 1.5 часов при комнатной температуре. По истечении времени синтеза получили продукт реакции N-(8-нитро-пиридо[1,2-a]бензимидазол-7-ил)пропионамид (13). Выход 13 составил 90 %. 56

На 1 ЯМР Н спектре N-(8-нитро-пиридо[1,2-a]бензимидазол-7- ил)пропионамида (13) отсутствует сигнал 8-го протона, что доказывает структуру полученного соединения. Следовательно, атака электрофила произошла в 8-е положение пиридо[1,2-a]бензимидазольной системы. Аналогично предполагалось, что нитрование N-(7-трифторметилпиридо[1,2-a]бензимидазол-8-ил)пропионамида произойдет (11) орто- положение к ацилированной аминогруппе, однако продукт получить не удалось. Это объясняется наличием заместителя – трифторметильной группы, которая, препятствует протеканию данного процесса (Схема12) и низкой реакционной способностью положения 9 к атаке электрофилом. H N N NO2 C2H5 N O CF3 N C2H5 O CF3 N 11 H N 14 Схема 12 Синтез вели в тех же условиях, что и нитрование N-(пиридо[1,2a]бензимидазол-7-ил)пропионамида (12). Соединение N-(7-трифторметил-9нитро-пиридо[1,2-a]бензимидазол-8-ил)пропионамид (14) не образовалось. 2.7. Реакция аминопроизводных пиридо[1,2-а]бензимидазола с электрофилами Еще одной реакцией, используемой для функционализации 7аминопиридо[1,2-a]бензимидазола нуклеофильное замещение. В (8) качестве являлось ароматическое депротонирующих агентов использовались 2 соединения: карбонат калия и триэтиламин. Оказалось, что с триэтиламином при 90 °С в течение 6 часов образовывался дифениламин, а с карбонатом калия в этих же условиях образовывалась смесь продуктов, по всей видимости содержащая трифениламин. Данный результат можно объяснить более сильными депротонирующими свойствами K2CO3 по 57

сравнению с Et3N. Увеличение температуры до 110 °С и времени проведения реакции с 6 до 9 часов при использованием K2CO3 приводило к увеличению количества побочного продукта. Поэтому в качестве депротонирующего агента использовался Et3N (Схема 13). Et3N DMSO N + N NH2 N CF3 Cl 90 0C; 6 h N H N O2N CF3 O2N 8 4 15 85 % Схема 13 Ароматическое нуклеофильное замещение аминопроизводного 8 проводили в смеси 25 мл ДМСО, 0.9 мл Et3N и 0.33 мл 4-хлор-3нитробензотрифлюорида (4) при температуре 90 °C в течение 6 часов. Выход продукта N-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)пиридо[1,2-a]бензимидазол-7иламина (15) составил 85 %. Следовательно, можно сделать вывод о хорошей реакционной способности 8 в реакции SNAr. Структура полученного соединения была доказана методом ЯМР 1Hспектроскопии. На спектре (Рис. 2.9) присутствуют сигналы 10 протонов пиридо[1,2-a]бензимидазольной и бензольной систем. Наблюдается ярко выраженный пик –NH-группы, выходящий при 9.97 м.д. Также отсутствует сигнал –NH2-группы, что свидетельствует о замещении одного протона аминогруппы на ароматическую систему. 58

Рис. 2.9. 1 ЯМР H-спектр (трифторметил)фенил)пиридо[1,2-a]бензимидазол-7-ил-амина N-(2-нитро-4(15) (Bruker DRX400, SF=400 МГц, растворитель и внутренний стандарт DMSO-d6) Для отнесения сигналов атомов водорода в структуре был записан спектр 1 Н-1Н NOESY. На двухмерном ЯМР спектре N-(2-нитро-4- (трифторметил)фенил)пиридо[1,2-a]бензимидазол-7-ил-амина (15) (Рис. 2.10) присутствовало большое количество диагональных и кросс-пиков вследствие наличия в молекуле значительного числа протонов (11). Отнесение начали с сигналов атома водорода вторичной аминогруппы (NH), выходящей в виде широкого синглета при 9.97 м.д., из-за однозначной идентификации данного пика. Для NH в спектре наблюдалось три взаимодействия через пространство: 1) с дуплетом с орто-константой при 7.20 м.д., 2) с дуплетом дуплетов при 7.36 м.д., 3) с дуплетом с мета-константой при 7.78 м.д. Учитывая структуру молекулы, эти сигналы должны относиться к протонам H6', H8, H6 соответственно. 59

Далее были рассмотрены кросс-пики в спектре с Н1, выходящим в слабом поле при 9.10 м.д., вследствие дезэкранирующего влияния эндоциклического атома азота в пиридиновом фрагменте. Для этого протона должны наблюдаться три пика от взаимодействия с тремя другими протонами гетероциклического фрагмента (H2, H3, H4), а также с пространственно близко расположенным H9. Предполагаемые 4 кросс-пика действительно присутствовали в спектре: 1) с триплетом при 7.04 м.д., 2) с мультиплетом при 7.54-7.63 м.д., 3) с дуплетом с орто-константой при 7.68 м.д., 4) с мультиплетом при 8.38-8.40 м.д. Первый пик в самом сильном поле был отнесен к атому Н2, третий пик к атому Н4. В случае мультиплетов отнесение более сложное, но мультиплет при 8.40 м.д. также имел кросспики с протонами H6' и H6, а пространственно близок к ним только атом H9, следовательно, сигнал при 7.54-7.63 м.д. относится к H3, а сигнал при 7.40 м.д. к H9. Таким образом, были отнесены 9 протонов, оставшиеся два принадлежат к бензольному кольцу. Из них пик от протона H5' должен иметь вид дуплета дуплетов от соседства с двумя неэквивалентными ядрами водорода. Такой сигнал наблюдался при 7.72 м.д. Оставшийся протон H3' должен входить в состав мультиплета при 7.38-7.40 м.д. Правильность данного отнесения подтверждалась наличием взаимодействия H3' с пространственно близкими H5' и H6'. В результате анализа NOESY спектра продукта было осуществлено полное отнесение сигналов протонов в молекуле. 60

Рис. 2.10. Фрагмент 1 H-1H NOESY ЯМР спектра N-(2-нитро-4- (трифторметил)фенил)пиридо[1,2-a]бензимидазол-7-ил-амина (15) (Bruker DRX400, SF=400 МГц, растворитель и внутренний стандарт DMSO-d6) Записан 13 ЯМР С-спектр (трифторметил)фенил)пиридо[1,2-a]бензимидазол-7-ил-амина представленный на Рис. 2.11. 61 N-(2-нитро-4(15),

Рис. 2.11. 13 ЯМР С-спектр N-(2-нитро-4- (трифторметил)фенил)пиридо[1,2-a]бензимидазол-7-ил-амина (15) (Bruker DRX400, SF=100 МГц, растворитель и внутренний стандарт DMSO-d6) Ароматическое нуклеофильное замещение 8-амино-7- трифторметилпиридо[1,2-a]бензимидазола (10) проводилось также с целью определить его нуклеофильные свойства (Схема 14). O2N NH2 N + N N CF3 Cl H N CF3 N CF3 CF3 O2N 10 4 16 Схема 14 Реакцию SNAr соединения 10 осуществляли в смеси 25 мл ДМФА и 0.3 мл 4-хлор-3-нитробензотрифлюорида (4) при температуре 110 °C в течение 9 часов. Ожидаемый продукт N-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)-762

трифторметилпиридо[1,2-a]бензимидазол-8-ил-амин (16) не был выделен. Наличие достаточно сильного акцептора в 7-м положении пиридо[1,2a]бензимидазольной системы препятствует образованию 16. В связи с этим можно сделать вывод о низкой реакционной способности 10 в реакции ароматического нуклеофильного замещения. Таким образом, в результате проведенных исследований получены новые производные аминопиридо[1,2-a]бензимидазола. 63

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ Приборы. Спектры ЯМР 1Н, ЯМР 13C и 1H-1H NOESY регистрировали на ЯМР-спектрометре Bruker DRX500 SF=500 МГц, Bruker DRX400 SF=400 МГц, BrukerAM-300, SF=300 МГц и Bruker DRX400, SF=100 МГц, растворитель DMSO-d6+CCl4, внутренний стандарт - ТМС. Для определения температуры плавления использовали прибор PolyTherm A. Реактивы. Использовали реактивы производства «Экос»: ацетон (ч.д.а.) bp=56.1 °С, изопропиловый спирт (х.ч.) bp=82.5 °С, гексан (х.ч.) bp=68 °С, N,N-диметилформамид (х.ч.) bp=153 °С, хлороформ (трихлорметан) (ч.д.а.) bp=61 ºC, диметилсульфоксид (х.ч.) bp=189 °С. Реактивы производства «Acros»: 4-хлор-3-нитробензотрифлюорид 98 % [121-17-5] bp=222 °C, 1-хлор2,4-динитробензол 99 % [97-00-7] bp=315 °C, пиридин 99+ % [110-86-1] bp=115 °C. Реактивы производства «Сигма Тэк»: гидроксид аммония (ч.д.а.), соляная кислота 36 % (х.ч.), серная кислота концентрированная, раствор хлорида титана (III) (х.ч.). Пропионовый ангидрид, триэтиламин, нитрат калия, карбонат калия, двуводный хлорид олова. Все реактивы использовались без дополнительной очистки. 3.1. Методы синтеза 3.1.1. Методика синтеза хлорида N-(2,4-динитрофенил)пиридиния В трехгорлую колбу помещали 5 г (0.0247 моль) 1-хлор-2,4динитробензола (1) и приливали 9.8 мл (0.1235 моль) пиридина (2) и 1 мл обезвоженного ацетона. Реакцию вели при температуре 50 °C в течение 30 минут. По окончании синтеза реакционную смесь охлаждали и отфильтровывали под вакуумом выпавший в процессе реакции осадок. Промывали осадок обезвоженным ацетоном и сушили. Получили соль N(2,4-динитрофенил)пиридиний хлорид (3). 64

Выход 99 %. Т. пл. 197-199 °C. Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 8.39 (д, 1H, H6′, J 8.7 Гц), 8.47 (т, 2H, H3,5, J 6.8 Гц), 8.97 (дд, 1H, H5′, J 8.7, 2.5 Гц), 9.02 (т, 1H, H4, J 7.9), 9.31 (д, 1H, H3′, J 2.5 Гц), 9.40 (дд, 2H, H2,6, J 6.9, 1.3 Гц). 3.1.2. Методика синтеза хлорида N-(2-нитро-4трифторметилфенил)пиридиния В трехгорлую колбу помещали 1.5 г (0.0067 моль) 4-хлор-3нитробензотрифлюорида (4) и приливали 4.4 мл (0.054 моль) пиридина (2). Синтез проводили при температуре 90 °C в течение 6 часов. Затем охлаждали полученную смесь и отфильтровывали под вакуумом выпавший осадок. Промывали осадок обезвоженным ацетоном и сушили. Получили хлорид N(2-нитро-4-трифторметилфенил)пиридиния (5). Выход 98 %. Т. пл. 260-262 °С. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 8.45 м (3H, H(3), H(5), Н(6´)); 8.66 дд (1H, H(5´), J = 7.7, J = 0.7); 8.86 д (1H, H(3´), J = 1.2); 8.96 т (1H, H(4), J = 7.9); 9.47 д (2H, H(2), H(6), J = 5.6). 3.1.3. Методика восстановительной циклизации хлорида N-(2,4динитрофенил)пиридиния В трехгорлую колбу помещали 1 г (0.0036 моль) хлорида N-(2,4динитрофенил)пиридиния (3), приливали 10 мл изопропилового спирта, 3 мл воды и 1.685 г (0.0075 моль) двуводного хлорида олова (II), растворенного при нагревании в 10 мл 4 %-ной соляной кислоты. Реакцию вели при температуре 40 °C в течение 30 минут. По окончании синтеза реакционную смесь охлаждали и подщелачивали до pH = 7-8 с помощью водного раствора аммиака. Далее экстрагировали образовавшийся осадок хлороформом (300 мл). Из жидкой органической фазы отгоняли растворитель, и полученный сухой остаток очищали методом 65 перекристаллизации в N-

диметилформамиде. Получили чистый 7-нитропиридо[1,2-а]бензимидазол (6). Выход 75 %. Т. пл. 280-284 °C. Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 7.11 (т, 1H, H2, J 7 Гц); 7.67 (т, 1H, H3, J 7.5 Гц); 7.78 (д, 1H, H4, J 9.0 Гц); 8.20 (дд, 1H, H8, J 8.5 Гц, J 2.0 Гц); 8.50 (д, 1H, H9, J 8.5 Гц); 8.64 (д, 1H, H6, J 1.5 Гц); 9.13 (д, 1H, H1, J 7.0 Гц). 3.1.4. Методика восстановительной циклизации хлорида N-(2-нитро-4трифторметилфенил)пиридиния В трехгорлую колбу помещали 0.8 г (0.0025 моль) хлорида N-(2-нитро4-трифторметилфенил)пиридиния (5), приливали 25 мл изопропилового спирта, и 1.7 г (0.0075 моль) двуводного хлорида олова (II), растворенного при нагревании в 25 мл 4 %-ной соляной кислоты. Синтез проводили при температуре 40 °C 5 минут. После охлаждения реакционной смеси переводили среду из кислой в слабощелочную до pH = 7-8. Проводили экстрагирование хлороформом образовавшегося осадка (150 мл), затем отгоняли растворитель на водяной бане. Полученный сухой остаток очищали методом перекристаллизации в изопропиловом спирте. Получили чистый 7трифторметилпиридо[1,2-а]бензимидазол (7). Выход 95 %. Т. пл. 233-235 °C. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6) , мд: 7.09 т (1H, H(2), J = 6.7 Гц), 7.66 т (1H, H(3), J = 8.0 Гц), 7.68 д (1H, H(9), J = 8.0 Гц), 7.75 д (1H, H(4), J = 9.0 Гц), 8.16 д (1H, H(6), J = 1.5 Гц), 8.53 дд (1H, H(8), J = 2 Гц, J = 8 Гц), 9.15 д (1H, H(1), J = 6.8 Гц). 3.1.5. Методика нитрования 7-трифторметилпиридо[1,2-а]бензимидазола К раствору 1.9 г (0.005 ммоль) 7-трифторметилпиридо[1,2- a]бензимидазола (7) в 30 мл H2SO4 при 25 °С медленно прикапывали 0.6 г (0.0055 моль) KNO3 в 15 мл H2SO4 и перемешивали 1.5 часа. Полученный 66

раствор выливали в лед, нейтрализовали NH4OH до pH = 7-8. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали несколько раз водой и сушили. Полученный осадок очищали методом перекристаллизации в изопропаноле. Получили чистый продукт 8-нитро-7-трифторметилпиридо[1,2- a]бензимидазол (9). Выход 96 %. Т. пл. 225-228 °C. Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 7.23 (тд, 1Н, Н2, J 6.6, 1.4 Гц); 7.80 дд (1H, H(3), J = 9.2, 6.5, 1.2 Гц); 7.83 дт (1H, H(4), J = 9.2, 1.2 Гц); 8.31 с (1Н, Н(6), J = 7.2); 9.32 дт (1Н, Н(1), J = 6.8, 1.1 Гц); 9.38 с (1H, H(9), J = 8.45). 3.1.6. Методика восстановления 8-NO2-7-CF3-пиридо[1,2-а]бензимидазола хлоридом титана (III) К раствору 1 г (0.0035 моль) 8-нитро-7-трифторметилпиридо[1,2а]бензимидазола (9) в 125 мл изопропилового спирта приливали 24 мл (0.028 моль) 15 %-го раствора хлорида титана (III) в соляной кислоте. Синтез вели в течение 30 минут при температуре 60 °С. Затем реакционную массу охлаждали, переводили среду до pH=7-8 с помощью 25 %-го водного раствора аммиака. Экстрагировали выпавший осадок несколькими порциями горячего хлороформа (250 мл) и отгоняли растворитель. Полученный сухой остаток очищали перекристаллизацией в изопропиловом спирте. Получили чистый 8-амино-7-трифторметилпиридо[1,2-а]бензимидазол (10). Выход 94 %. Т. пл. 233-235 °С. Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 5.40 с (2Н, NH2, J = 6.8 Гц); 6.87-6.91 м (1Н, Н(2), J = 7.4 Гц); 7.44 м (1Н, Н(3), J = 6.72 Гц); 7.52 с (1Н, Н(9), J = 9.15 Гц); 7.56 д (1Н, Н(4), J = 9.3 Гц); 7.88 с (1Н, Н(6), J = 8.51 Гц); 8.72 д (1Н, Н(1), J = 6.9 Гц). 67

3.1.7. Методика восстановления 7-NO2-пиридо[1,2-а]-бензимидазола хлоридом титана (III) В трехгорлую колбу помещали 1 г (0.0047 моль) 7-нитропиридо[1,2а]бензимидазола (6) и растворяли его в 24 мл 12 %-ной HCl при нагревании. Добавляли 39 мл 15 %-го раствора хлорида титана (III) в соляной кислоте. Восстановление проводили при 40 °C в течение 30 минут. По окончании времени синтеза реакционную смесь охлаждали и обрабатывали NH4OH до pH=7-8. Образовавшийся осадок экстрагировали горячим хлороформом, после чего растворитель отгоняли на водяной бане. Полученный сухой остаток очищали перекристаллизацией в изопропиловом спирте. Получили чистый 7-аминопиридо[1,2-a]бензимидазол (8). Выход 93 %. Т. пл. 178-182 °C. Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 5.10 с (2Н, NH2, J = 6.7 Гц); 6.87-6.91 м (1Н, Н(2), J = 7.4 Гц); 7.44 м (1Н, Н(3), J = 6.72 Гц); 6.7 д (1H, H(8), J = 6.8 Гц); 7.52 с (1Н, Н(9), J = 9.15 Гц); 7.56 д (1Н, Н(4), J = 9.3 Гц); 7.88 с (1Н, Н(6), J = 8.51 Гц); 8.72 д (1Н, Н(1), J = 6.9 Гц). 3.1.8. Методика ацилирования 7-трифтометилпиридо[1,2а]бензимидазол-8-амина К раствору 0.6 г (0.0025 моль) 8-амино-7-трифторметилпиридо[1,2а]бензимидазола (10) в 5 мл ДМФА приливали при перемешивании 0.47 мл (0.003 моль) пропионового ангидрида. Реакционную массу нагревали до 100 °C и перемешивали 2 часа. Затем охлаждали раствор до комнатной температуры и приливали 50 мл воды при помешивании. Отфильтровывали выпавший осадок под вакуумом и сушили. Получили N-(7- трифторметилпиридо[1,2-a]бензимидазол-8-ил)пропионамид (11). Выход 63 %. Т.пл. 241-245 °C. Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1.14 т (3Н, СН3, J = 7.5 Гц); 2.39 кв (2H, СH2, J = 7.6 Гц); 7.06 т (1Н, H(2), J= 68

6.7 Гц); 7.62 т (1H, Н(3), J = 9.0 Гц); 7.73 д (1H, H(4), J = 9.3 Гц); 8.15 с (1H, H(9), J = 8.3 Гц); 8.43 с (1H, H(6), J = 6.8 Гц); 9.14 д (1H, H(1), J = 6.9 Гц); 9.64 с (1H, NH, J = 8.4 Гц). 3.1.9. Методика ацилирования 7-аминопиридо[1,2-a]бензимидазола К раствору 0.5 г (0.003 моль) 7-аминопиридо[1,2-a]бензимидазола (8) в 5 мл ДМФА добавляли 0.77 мл пропионового ангидрида при перемешивании. Реакцию вели при комнатной температуре в течение 2-х часов. По окончании времени синтеза раствор выливали в воду при интенсивном перемешивании. Выпавший осадок отфильтровывали под вакуумом и сушили. Получили N(пиридо[1,2-a]бензимидазол-7-ил)пропионамид (12). Выход 89 %. Т. пл. 189-193 °C. Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1.12 т (3Н, СН3, J = 7.7 Гц); 2.36 кв (2H, СH2, J = 7.5 Гц); 7.06 т (1Н, H(2), J= 6.7 Гц); 7.62 т (1H, Н(3), J = 9.0 Гц); 6.7 д (1H, H(8), J = 6.8 Гц); 7.73 д (1H, H(4), J = 9.3 Гц); 8.15 с (1H, H(9), J = 8.3 Гц); 8.43 с (1H, H(6), J = 6.8 Гц); 9.14 д (1H, H(1), J = 6.9 Гц); 9.34 с (1H, NH, J = 8.3 Гц). 3.1.10. Методика нитрования N-(пиридо[1,2-a]бензимидазол-7ил)пропионамида В трехгорлую колбу помещали 0.5 г (0.002 моль) N-(пиридо[1,2a]бензимидазол-7-ил)пропионамида (12) и растворяли его в 10 мл концентрированной серной кислоты. К полученному раствору медленно прикапывали нитрующую смесь 0.25 г (0.0022 моль) KNO3 в 7 мл H2SO4 и перемешивали при 25 °C в течение 1.5 часов. По прошествии времени реакции полученный раствор выливали в лед, обрабатывали водным раствором аммиака до pH = 7-8. Образовавшийся осадок отфильтровывали под вакуумом, тщательно промывали водой и сушили. Получили N-(8-нитропиридо[1,2-a]бензимидазол-7-ил)пропионамид (13). 69

Выход 90 %. Т. пл. 207-211 °C. Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1.12 т (3Н, СН3, J = 7.7 Гц); 2.36 кв (2H, СH2, J = 7.5 Гц); 7.06 т (1Н, H(2), J= 6.7 Гц); 7.62 т (1H, Н(3), J = 9.0 Гц); 7.73 д (1H, H(4), J = 9.3 Гц); 8.15 с (1H, H(9), J = 8.3 Гц); 8.43 с (1H, H(6), J = 6.8 Гц); 9.14 д (1H, H(1), J = 6.9 Гц); 9.34 с (1H, NH, J = 8.3 Гц). 3.1.11. Методика нуклеофильного замещения 7-аминопиридо[1,2а]бензимидазола В трехгорлую колбу помещали 0.4 г (0.0022 моль) пиридо[1,2а]бензимидазол-7-амина (8), приливали 25 мл ДМСО, 0.9 мл (0.0066 моль) Et3N и 0.33 мл (0.0022 моль) 4-хлор-3-нитробензотрифлюорида (4). Синтез осуществляли при температуре 90 °C в течение 6 часов. По прошествии 6 часов полученный раствор охлаждали и выливали в насыщенный водный раствор поваренной соли при перемешивании. Выпавший осадок отфильтровывали под вакуумом, промывали большим количеством воды и сушили. Получили N-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)пиридо[1,2- a]бензимидазол-7-ил-амин (15). Выход 85 %. Т. пл. 235-239 °С. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, δ , м.д., J /Гц): 7.04 (т, 1Н, Н2, J 6.7 Гц), 7.20 (д, 1Н, Н6', J 9.1 Гц), 7.36 (дд, 1Н, Н8, J 8.7, 1.8 Гц), 7.54-7.63 (м, 1Н, Н3), 7.68 (д, 1Н, Н4, J 9.2 Гц), 7.72 (дд, 1Н, Н5', J 9.2, 2.0 Гц), 7.78 (д, 1Н, Н6, J 1.5 Гц), 8.38-8.40 (м, 2Н, Н3',9), 9.10 (д, 1Н, Н1, J 6.8 Гц), 9.97 (с, 1Н, NH). Спектр 13C ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д.): 111.3, 113.6, 116.1, 117.6, 118.2 (кв, J 66 Гц), 118.3, 119.5, 124.3 (кв, J 259 Гц), 124.6, 127.7, 127.9, 131.1, 132.2, 132.6, 136.3, 145.6, 146.3, 149.5. 70

ВЫВОДЫ 1. Показано, что ацилированное производное 7-аминопиридо[1,2а]бензимидазола легко вступает в реакцию нитрования, что свидетельствует об его высокой активности с нитроний катионом. Установлено, что положение 9 в N-(7-трифторметил-пиридо[1,2-a]бензимидазол-8- ил)пропионамиде обладает низкой реакционной способностью в реакции SEAr; 2. Изучены нуклеофильные свойства аминопроизводных пиридо[1,2a]бензимидазола в реакциях с производными кислот и с нитрогалогенаренами. Установлено, что наличие электроноакцепторного заместителя сильно влияет на реакционную способность аминопиридо[1,2а]бензимидазолов. Так, 8-амино-7-трифторметилпиридо[1,2-а]бензимидазол вступал в реакцию только с ангидридами алифатических кислот, но не реагировал с электрофилами в реакции SNAr; 3. Установлено, что наиболее подходящим депротонирующим агентом для синтеза N-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)пиридо[1,2-a]бензимидазол7-ил-амина являлся триэтиламин (Et3N). При использовании карбоната калия в качестве побочного продукта происходило образование трифениламинопроизводного, что, по-видимому, связано с более сильными депротонирующими свойствами неорганического основания по сравнению с органическим. 71

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Jardosh H.H. et al. One step synthesis of pyrido[1,2-a]benzimidazole derivatives of aryloxypyrazole and their antimicrobial evaluation // Chinese Chemical Letters. - 2013. – Vol. 24. - № 2. – P. 123–126. 2. Ndakala A.J. et al. Antimalarial Pyrido[1,2-a]benzimidazoles // Journal of Medicinal Chemistry. – 2011. - Vol. 54. - № 13. – P. 4581–4589. 3. Refaat H.M. Synthesis of potential anticancer derivatives of pyrido[1,2a]benzimidazoles // Medicinal Chemistry Research. – 2011. – Vol. 21. - № 7. - P. 1253–1260. 4. Sangani C.B. et al. Microwave-assisted synthesis of pyrido[1,2a]benzimidazole derivatives of β-aryloxyquinoline and their antimicrobial and antituberculosis activities // Medicinal Chemistry Research. – 2012. – Vol. 22. - № 6. – P. 3035–3047. 5. Singh K. et al. Antimalarial Pyrido[1,2-a]benzimidazoles: Lead Optimization, Parasite Life Cycle Stage Profile, Mechanistic Evaluation, Killing Kinetics, and in Vivo Oral Efficacy in a Mouse Model // Journal of Medicinal Chemistry. - 2017. – Vol. 60. - № 4. - P. 1432–1448. 6. Tireli M. et al. Antioxidative and antiproliferative activities of novel pyrido[1,2-a]benzimidazoles // Molecular Diversity. – 2016. – Vol. 21. - № 1. - P. 201–210. 7. Ryzvanovich G.A. et al. Synthesis and intercalation ability of new pyrido[1,2-a]benzimidazoles // Pharmaceutical Chemistry Journal. – 2011. – Vol. 45. - № 3. P. 141–143. 8. González-Vera J. A. et al. A new serotonin 5-HT6 receptor antagonist with procognitive activity – Importance of a halogen bond interaction to stabilize the binding // Scientific Reports. – 2017. - Vol. 7. - № 1. – P. 1-10. 9. Nosenko Y. et al. 4-Aminobenzimidazole–1-Methylthymine: A Model for Investigating Hoogsteen Base-Pairing between Adenine and Thymine // The Journal of Physical Chemistry A. – 2011. – Vol. 115. - № 41. – P. 11403–11411. 72

10. Verma S. et al. Substituted aminobenzimidazole pyrimidines as cyclindependent kinase inhibitors // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. – 2005. – Vol. 15. - № 8. P. 1973–1977. 11. Raboisson P. et al. Identification of novel short chain 4-substituted indoles as potent αvβ3 antagonist using structure-based drug design // European Journal of Medicinal Chemistry. – 2007. – Vol. 42. - № 3. – P. 334–343. 12. Jain S.C. et al. Novel Fluorinated Spiro [Indole-indazolyl-thiazolidine]2,4′-diones: Design and Synthesis // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. – 2005. – Vol. 180. - № 8. – P. 1829–1839. 13. Mohana K.N., Mallesha L., Gurudatt D.M. Synthesis and antimicrobial activity of 5-aminoquinoline and 3-amino phenol derivatives // International Journal of Drug Design and Discovery. – 2011. – Vol. 2. - № 3. – P. 584-590. 14. Mallesha L., Kendagannaswamy B.K., Mohana K.N. Synthesis and in vitro antioxidant activity of quinolin-5-ylamine derivatives // Current Chemistry Letters. – 2013. – Vol. 2. - № 3. – P. 119–124. 15. Chhajed S.S. et al. Synthesis and molecular modeling studies of 3chloro-4-substituted-1-(8-hydroxy-quinolin-5-yl)-azetidin-2-ones as novel antifilarial agents // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. – 2010. – Vol. 20. - № 12. – P. 3640–3644. 16. Ulven T. et al. 6-Acylamino-2-aminoquinolines as Potent MelaninConcentrating Hormone 1 Receptor Antagonists. Identification, Structure−Activity Relationship, and Investigation of Binding Mode // Journal of Medicinal Chemistry. – 2005. – Vol. 48. - № 18. – P. 5684–5697. 17. Ertan-Bolelli T., Yildiz İ., Ozgen-Ozgacar S. Synthesis, molecular docking and antimicrobial evaluation of novel benzoxazole derivatives // Medicinal Chemistry Research. – 2016. – Vol. 25. - № 4. – P. 553–567. 18. Tekiner-Gulbas B. et al. Synthesis and in vitro antimicrobial activity of new 2-[p-substituted-benzyl]-5-[substituted-carbonylamino]benzoxazoles // European Journal of Medicinal Chemistry. – 2007. – Vol. 42. - № 10. – P. 1293– 1299. 73

19. Yildiz-Oren I. et al. Synthesis and Antimicrobial Activity of New 2-[pSubstituted-benzyl]-5-[substituted-carbonylamino]benzoxazoles // Archiv Der Pharmazie. – 2004. – Vol. 337. - № 7. – P. 402–410. 20. Patrick D.A. et al. Urea Derivatives of 2-Aryl-benzothiazol-5-amines: A New Class of Potential Drugs for Human African Trypanosomiasis // Journal of Medicinal Chemistry. – 2016. – Vol. 60. - № 3. – P. 957–971. 21. Xiang P. et al. Novel Benzothiazole, Benzimidazole and Benzoxazole Derivatives as Potential Antitumor Agents: Synthesis and Preliminary in Vitro Biological Evaluation // Molecules. – 2012. – Vol. 17. - № 1. – P. 873–883. 22. Carvalho C. et al. Benzofuranquinones as inhibitors of indoleamine 2,3dioxygenase (IDO). Synthesis and biological evaluation // Organic & Biomolecular Chemistry. – 2014. – Vol. 12. - № 17. – P. 2663–2674. 23. Heinrich T. et al. Synthesis and Structure−Activity Relationship in a Class of Indolebutylpiperazines as Dual 5-HT1AReceptor Agonists and Serotonin Reuptake Inhibitors // Journal of Medicinal Chemistry. – 2004. – Vol. 47. - № 19. – P. 4684–4692. 24. Kuzmin V.A. et al. Synthesis and antioxidant activity of 7,7,9-trimethyl6,7-dihydrofuro[3,2-f]quinoline // Russian Chemical Bulletin. – 2008. – Vol. 57. № 11. – P. 2405–2409. 25. Renuka J. et al. Design, synthesis, biological evaluation of substituted benzofurans as DNA gyrase B inhibitors of Mycobacterium tuberculosis // Bioorganic & Medicinal Chemistry. – 2014. – Vol. 22. - № 17. – P. 4924–4934. 26. Sun M. et al. Synthesis and SAR of 5-Amino- and 5- (Aminomethyl)benzofuran Histamine H3 Receptor Antagonists with Improved Potency // Journal of Medicinal Chemistry. – 2005. – Vol. 48. - № 20. – P. 6482– 6490. 27. Zhang Y. et al. A highly regioselective synthesis of functionalized furo[3,2-a]acridine derivatives via a three-component reaction // Research on Chemical Intermediates. – 2015. – Vol. 41. - № 12. – P. 9917–9927. 74

28. Aziane D. et al. A convenient synthesis of 5- and 8-nitroquinazoline-2,4dione derivatives // Journal of Heterocyclic Chemistry. – 2002. – Vol. 39. - № 2. – P. 271–276. 29. El-Azab A.S., ElTahir K.E.H. Design and synthesis of novel 7aminoquinazoline derivatives: Antitumor and anticonvulsant activities // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. – 2012. – Vol. 22. - № 5. – P. 1879– 1885. 30. Sinning C. et al. New Analgesics Synthetically Derived from the Paracetamol MetaboliteN-(4-Hydroxyphenyl)-(5Z,8Z,11Z,14Z)-icosatetra- 5,8,11,14-enamide // Journal of Medicinal Chemistry. – 2008. – Vol. 51. - № 24. – P. 7800–7805. 31. Tu S.-J. et al. One-Step Efficient Synthesis of Pyrazolo[3,4-f]quinoline Derivatives Under Microwave Irradiation // Synthetic Communications. – 2010. – Vol. 40. - № 7. – P. 1057–1064. 32. Bouissane L. et al. Synthesis and biological evaluation of N-(7indazolyl)benzenesulfonamide derivatives as potent cell cycle inhibitors // Bioorganic & Medicinal Chemistry. – 2006. – Vol. 14. - № 4. – P. 1078–1088. 33. Boutayeb M. et al. Synthesis of New Pyrazolo[1.5.4-de]quinoxalines // Synthetic Communications. – 2010. – Vol. 40. - № 14. – P. 2130–2137. 34. Rakib E.M. et al. Reactions of 2-Pyrones with 7-Aminoindazole: The First Synthesis of N-(1H-7-Indazolyl)-pyridinones // Synthetic Communications. – 2008. – Vol. 38. - № 20. – P. 3523–3529. 35. Abu Mohsen U. et al. Synthesis and Biological Evaluation of Some New Amide Moiety Bearing Quinoxaline Derivatives as Antimicrobial Agents // Drug Research. – 2014. – Vol. 65. - № 5. – P. 266–271. 36. Duke R.M., Gunnlaugsson T. Fluorescent sensing of anions using a bisquinoxaline amidothiourea based supramolecular cleft; an example of an anioninduced deprotonation event // Tetrahedron Letters. – 2010. – Vol. 51. - № 41. – P. 5402–5405. 75

37. Hui X. et al. Synthesis and antiprotozoal activity of some new synthetic substituted quinoxalines // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. – 2006. – Vol. 16. - № 4. – P. 815–820. 38. Le Douaron G. et al. Neuroprotective effects of a brain permeant 6aminoquinoxaline derivative in cell culture conditions that model the loss of dopaminergic neurons in Parkinson disease // European Journal of Medicinal Chemistry. – 2015. – Vol. 89. – P. 467–479. 39. Le Douaron G. et al. New 6-Aminoquinoxaline Derivatives with Neuroprotective Effect on Dopaminergic Neurons in Cellular and Animal Parkinson Disease Models // Journal of Medicinal Chemistry. – 2016. – Vol. 59. № 13. – P. 6169–6186. 40. Le Douaron G. et al. Identification of a Novel 1,4,8-Triazaphenanthrene Derivative as a Neuroprotectant for Dopamine Neurons Vulnerable in Parkinson’s Disease // ACS Chemical Neuroscience. – 2017. – Vol. 8. - № 6. – P. 1222–1231. 41. Molenveld P. et al. Conformationally restricted κ-opioid receptor agonists: Synthesis and pharmacological evaluation of diastereoisomeric and enantiomeric decahydroquinoxalines // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. – 2015. – Vol. 25. - № 22. – P. 5326–5330. 42. Zhang L. et al. Quinoxalinylurea derivatives as a novel class of JSP-1 inhibitors // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. – 2007. – Vol. 17. - № 8. – P. 2118–2122. 43. Saloň J. et al. Nucleophilic Vinylic Substitution (SNV) of Activated Alkoxymethylene Derivatives with 6-Aminoquinoxaline // European Journal of Organic Chemistry. – 2005. – Vol. 22. – P. 4870–4878. 44. Saloň J. et al. The Gould-Jacobs Reaction of 5-Aminoquinoxaline // Monatshefte Für Chemie/Chemical Monthly. – 2000. – Vol. 131. - № 3. – P. 293– 299. 45. Ferrié L. et al. 6-endo-dig Cycloisomerization of N-Propargyl Aminoquinoxalines: A New Route to 1,4,8-Triazaphenanthrenes // Synthesis. – 2016. – Vol. 48. - № 19. – P. 3232–3240. 76

46. Chen Q. et al. 2,3-Substituted quinoxalin-6-amine analogs as antiproliferatives: A structure–activity relationship study // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. – 2011. – Vol. 21. - № 7. – P. 1929–1932. 77

Рецензии:

Авторизуйтесь, чтобы добавить рецензию

Рецензия от Даниил Буклаков

Хорошая работа. Мне понравилось.

больше 3 лет назад

Рецензия от Соколов

Гетероциклы, содержащие аминогруппы, широко используются для получения многих практически значимых продуктов. Пиридо[1,2-a]бензимидазолы (ПБИ), которые проявляют интересную и полезную биологическую активность, привлекли большое внимание химиков. Было разработано множество способов их синтеза, требующих, однако, использование дорогостоящих катализаторов с лигандами или труднодоступных субстратов...

больше 3 лет назад

Рецензия от Александр Федоров

Дипломная работа Богдановой Дарьи Михайловны посвящена разработке эффективного способа синтеза и функционализации аминопроизводных пиридо[1,2-a]бензимидазолов. Данные азагетероциклы, представляют большой интерес для фармакохимии и различных областей промышленности благодаря широкому спектру полезных свойств. Однако данные соединения остаются малоизученными, поскольку известные способы синтеза и...

больше 3 лет назад

Отзывы:

Авторизуйтесь, чтобы оставить отзыв

46.34

Дарья Богданова

Спасибо!

0.5

Светлана Михеева

Интересная работа автора! Затронута актуальная тема! Желаю успехов в дальнейшей работе!

0.5

Никита Фомичев

Очень интересная работа Выполненная на высоком профессиональном уровне. Конкретика и никакой воды! Молодец!

46.34

Дарья Богданова

Спасибо большое за положительный отзыв и высокую оценку моих исследований!

Матвей Кириллов

Исследования выполнены на высоком профессиональном уровне, что способствовало разработке эффективного способа синтеза практически ценных синтетических веществ

46.34

Дарья Богданова

Спасибо за высокую оценку моей работы! Очень рада, что Вам понравилось.

0.5

Диана

+ Довольно интересная работа

0.5

Лепендин Дмитрий

+ Отличная работа:) Успехов автору

3.5

Даниил Буклаков

+. Хорошая работа, мне понравилось. Желаю автору дальнейших успехов в исследовании.

46.34

Дарья Богданова

Большое спасибо всем за отзывы! Очень приятно, что моя работа привлекла столько внимания и получила много положительных оценок. Обязательно учту все замечания и постараюсь в дальнейшем следовать Вашим советам при проведении новых исследований. На данный момент готовится статья для публикации в высокорейтинговом журнале по результатам моих исследований. И я не останавливаюсь на достигнутом и буду дальше постигать научные высоты, стараясь изобрести новые соединения, полезные для общества!

0.5

Анастасия Соцкова

Приведенная в работе совокупность экспериментальных данных и логика их анализа свидетельствует о высоком уровне методической и теоретической подготовки бакалавра. Считаю, что результаты работы вносят существенный вклад в область развития получения синтетических материалов и новых лекарственных средств. Автору моё уважение!

0.5

Миша Гунькин

материал диплома изложен очень хорошо, с обоснованными акцентами на существо работы, её специфику, новизну результатов и их возможную практическую востребованность. Интерпретация результатов выполнена корректно, убедительна и согласуется с выводами. За такую работу автора можно только похвалить.

0.5

Катя Станкова

По актуальности, новизне, уровню выполнения данная работа тянет даже не на диплом, а на кандидатскую диссертацию! Даша - молодец! Надеюсь, в дальнейшем у неё будет много публикаций и грантов по данной тематике!

0.5

Лада Воробьева

В данной работе получены и обобщены новые данные по функционализации пиридо[1,2-a]бензимидазолов - ценных азотсодержащих гетероциклов. Результаты и выводы представляются достоверными и значимыми, основанными на большом экспериментальном исследовании. Интерпретация данных проводится на высоком теоретическом уровне. Автор - молодец!

0.5

Владимир Савин

Грамотное использование современных методик органического синтеза позволило Д. Богдановой получить интересные в практическом плане органические молекулы. Применение инструментальных методов анализа сделало возможной надежную идентификацию новых молекул. Достоверность полученных данных не вызывает сомнений, а сделанные выводы надежно обоснованы. 5+!

0.5

Дмитрий Песня

Выбранные автором направление и закономерности, выявленные в результате работы, являются актуальными и значимыми с точки зрения прикладной химии, поскольку полученные результаты открывают путь к эффективному способу синтеза сложных азагетероциклов. Это может быть крайне полезно при создании новых лекарственных средств, что, в не всяких сомнений, очень полезно и нужно. Великолепная работа!

0.5

Сергей

Очень интересное исследование по актуальной проблеме органической и фармацевтической химии

Алина Фролова

Очень интересная работа! Желаю автору успехов в дальнейших исследованиях.

Мария Соколова

Работа написана хорошим научным языком. Полученные результаты вызывают высокий интерес.

0.5

Маргарита Попова

В результате исследования получены очень интересные структуры.

0.5

Елизавета Некрасова

Работа отличная, желаю автору новых научных достижений!

0.5

Алексей Шугаев

Работа оставила только хорошее впечатление.

0.5

Елена Карабасова

Дарья, Вы молодец , хорошая работа !

0.5

Вера Денисова

Приятно удивлена качеством проведенных исследований. Побольше бы таких трудолюбивых студентов, всецело отдающих себя науке.

0.5

Светлана Дорофеева

Прекрасная работа! Так держать!

0.5

Мария Куликова

Поддерживаю молодого ученого в его научной деятельности. Успехов!

0.5

Сергей Поляков

Работа впечатляет, очень рад за развитие химии в этом перспективном направлении!

0.5

Валерия Сакулина

Вопросам изучения реакционной способности аминопроизводных пиридо[1,2-a]бензимидазолов посвящено совсем небольшое количество работ. И используют в данных работах обычно жесткие условия и малодоступные реагенты, при этом выходы конечного продукта совсем небольшие. В данной работе показаны интересные и доступные способы синтеза, что должно привести к более широкому использованию этих БАВ.

0.5

Виктория Добрынина

Работа объемная, сложная. Видно, что автор приложил немало усилий для достижения высоких результатов.

0.5

Надежда Зернова

Диплом достойный!

Оксана Аникеева

Сказать можно только одно - интересная дипломная работа, выполнена на современном научном уровне.

0.5

Артем Мальцев

Работа выполнена на 100 %, все поставленные задачи выполнены.

0.5

Алина Орлова

Очень хорошая работа!

0.5

Евгения Филлипова

Замечательная работа, опыты проведены тщательно и аккуратно. Полученные результаты внушают надежду на полезные в быту и медицине химические вещества. Автор молодец!

0.5

Вячеслав Залепукин

Это хорошее, законченное научное исследование. Качество проведенных экспериментов находится на хорошем уровне. Объем опытов и обработка результатов не вызывают сомнений. Автор заслуживает высокой оценки.

0.5

Оксана Брус

Работа содержит большой элемент новизны и вследствие научной и практической значимости её результаты, несомненно, будут востребованы заинтересованными научно-производственными организациями, занимающимися разработкой новых продуктов на основе ароматических гетероциклов. Дарье желаю успехов в дальнейших исследованиях!

0.5

Владимир Белич

Данная работа нужная и полезная, теоретическую и практическую значимость подтверждают разработанные методики синтеза азотистых гетероциклов, а также неописанные в литературе хим.соединения. Заключения и выводы, изложенные в дипломе, не противоречат результатам экспериментальных исследований. Считаю, что данная работа развивает химию пиридо[1,2-a]бензимидазола и его производных.

0.5

Павел Фролов

Синтезированные соединения имеют очень интересную структуру, из которых в дальнейшем можно получить различные, более ценные, аннелированные гетероциклические системы.

0.5

Лариса Морозова

Благодарю за интересное чтение! Гетероциклические амины действительно вещества многоцелевого назначения, так что, надеюсь, применение новым соединениям найдут. Автору хочу порекомендовать использовать в работе современные хроматографические методы. Как для анализа реакционной смеси, так и для очистки целевых структур. Это явно необходимо для получения высокочистых соединений!

0.5

Елена Еранина

Хвалю автора за трудоемкое исследование, которое позволило больше узнать о полициклических производных пиридина. Многие из них с успехом применяются в медицине, поэтому работа,очевидно, имеет практическую значимость. Плюсом также является наличие и раскрытие самой концепции научных исследований, которая написана в разделе результаты. Отличная работа!

0.5

Наталья Пухова

Дипломная работа очень понравилась. В результате исследования получены интересные биологически активные химические соединения.

0.5

Мария Гришина

Диплом написан понятным языком, все действия автора были направлены на разработку эффективных методик органического синтеза и закончились они успехом. Интерес вызывают свойства новых веществ, но, к сожалению, про это в работе не написано. Так что ждём вторую часть!

0.5

Варвара Лучкова

Диплом порадовал качеством проведенных исследований и любопытными результатами.

0.5

Мария Лапина

Желаю автору Даше опубликовать свои данные в хорошем научном журнале по органической химии, полученные результаты этого заслуживают. Думаю, что можно провести синтез ещё 5-8 веществ и написать краткую статью в Журнал органической химии, например. Удачи!

0.5

Алекса Павлова

Работа оставляет благоприятное впечатление. Обсуждение экспериментальных данных выполнено на хорошем научном уровне, что свидетельствует о эрудиции автора. Работа имеет как научную новизну, так и практическую значимость. Было приятно этот диплом почитать.

0.5

Зарина Яминова

Хочется выразить автору благодарность за хорошо сделанную работу! Было любопытно с ней ознакомиться. Желаю успехов и наград за труд в будущем!

0.5

Анна Горбунова

Радует, что цель и задачи работы сформулированы очень корректно. Полученные результаты соответствуют поставленным задачам. Достоверность обеспечена использованием современного аналитического оборудования. Принципиальных замечаний к работе нет, автор молодец.

0.5

Марина Лаврентьева

Хочется выразить уважение автору за проделанный труд.

0.5

Юлия Родичева

Поскольку Богданова Д. в своей работе исследует методы синтеза и строение комплексных органических молекул, проведенное исследование является, несомненно, актуальным и имеющим практическое значение. Экспериментальная часть выполнена на хорошем уровне. Полагаю, что автор заслуживает высокой оценки своей работы.

0.5

Евгения Иванова

Работа в целом заслуживает положительной оценки. Были проведены экспериментальные исследования и получены достаточно сложные ароматические азотсодержащие гетарены. Их структура вполне убедительно доказана ЯМР-спектроскопией и масс-спектрометрией. В то же время, не совсем понятно, как была оценена чистота полученных веществ? Это замечание не умаляет впечатления от ВКР.

0.5

Киселев Алексей

Диплом для студента бакалавра неплохой. Основные замечания: малое количество использованных субстратов, отсутствие количественных данных по реакционной способности исследуемых соединений, небольшое количество полученных продуктов. Автору есть куда расти и развиваться!

0.5

Марина Тарасенко

Задача получения новых гетероциклов с заданными свойствами - задача сложная и нужная. Рад, что автору удалось синтезировать ряд новых, интересных молекул, которые могут оказаться прототипами лекарственных средств. Будем на это надеяться)

0.5

Валентина Бурова

За такими научными достижениями будущее!!!

0.5

Анастасия Богородская

Достойная работа!

0.5

Владимир Карабулин

Полученные результаты проведенных исследований станут популярными в ближайшее время и позволят применять ценные данные для решения многих задач в области медицинской химии.

0.5

Юля Бутина

Хочу сказать, что Даша - умница! Автором выполнено актуальное, значимое научно-квалификационное исследование, существенно развивающее химию азотистых гетероциклов- их синтез и применение, получен ряд новых продуктов. Надеюсь, в дальнейшем будут изучены их свойства и найдено практическое применение интересным химическим структурам! Успехов!

0.5

Ксения Тимакова

Дипломная работа Дарьи Богдановой посвящена развитию вопросов химии конденсированных производных бензимидазола, которые имеют огромный потенциал применения и направленного синтеза веществ с заданными практически ценными характеристиками. В целом, работа производит хорошее впечатление своей логикой, четкой структурированностью, новизной и достоверность представленных результатов. Дарья грамотно использует химические концепции и методики и достигает всех поставленных задач. Молодец!

0.5

Динара Шапенова

Хочется похвалить автора за проделанную работу и вложенный труд! Получить такие органические молекулы бывает совсем непросто! тем ценнее результат. Радует, что для идентификации структур использовали не только ПМР, но и двухмерную ЯМР-спектроскопию. Надо бы ещё фотофизические свойства веществ изучить!

0.5

Виктория Хайруллина

В целом настоящая работа представляет собой логически завершенное научное исследование, посвященное химии пиридо[1,2-a]бензимидазолов - интересных трициклических гетероциклов. Диплом может быть квалифицирован как добротное научное исследование, имеющее значительное значение для развития направленного синтеза конденсированных азотсодержащих циклов. Так держать!

0.5

Михаил Баранников

Актуальность и практическая значимость работы не вызывает сомнений. Замечательно, что химией занимаются не только в крупных научных институтах, но и в Ярославле! Нужно развивать науку в вузах, а не только в Академии наук. В качестве замечаний хотел посоветовать использовать для изображения хим. формул - программу ChemDraw. Она позволяет рисовать красивые и изящные молекулы. А так мне всё понравилось!

0.5

Елена Данилова

Автору хочу пожелать использовать более современные подходы к органическому синтезу. То есть каталитические или каскадные реакции, вместо трудоемких и громоздких методик прошлого века. Подобные методы сейчас уже не актуальны. Но вещества были получены любопытные, стоит признать.

0.5

Владимир Смирнов

Получение чистых гетероциклических аминов задача сложная и нужная! Они находят применение и в медицине и в сельском хозяйстве и при производстве красителей. А в данной работе амины ещё и обладают системой сопряженных связей, что позволяет получать флуоресцентные красители специального назначения. Это только один пример, куда можно такие вещества пристроить. Желаю успеха и удачи в дальнейших исследованиях Даше!

0.5

Иван Горелов

Данная работа обладает внутренним единством, логично построена, содержит новые научные результаты и положения, ее структура и содержание соответствует целям исследования. Достоверность результатов подтверждена большим объемом экспериментальных данных. В работе содержится решение важной задачи - разработке простых методов получения сложных органических веществ. Считаю, что исследование заслуживает отличной оценки!

0.5

Елена Мазалецкая

Актуальность тематики работы Богдановой Дарьи связана с получением ценных органических веществ, способных выступать в качестве лекарственных препаратов. Особенно интересно было бы испытать полученные соединения в качестве антибактериальных препаратов. Медикам нужны новые антибиотики! Так что работа точно полезная и нужная.

0.5

Иван

Интересная работа, посвященная синтезу новых востребованных соединений. Работа выполнена на высоком профессиональном уровне

0.5

Олег Фоменко

Я рад высокому уровню представленной на конкурс работе. Язык изложения научный и в то же время понятный и лаконичный. Узнал много полезных фактов из химии гетероциклических соединений, которая мне интересна. Благодарю за труд!

0.5

Фуад Абдуллаев

Мне работа понравилась. Из плюсов хочу отметить большое количество использованной литературы, которая отражает современный уровень развития данного вопроса. Многие из источников иностранные, то есть автор потратил много сил, чтобы их проанализировать. Оцениваю диплом как отличный!

0.5

Андрей Блинов

Теоретическую и практическую значимость данной работы подтверждают разработанные способы синтеза новых потенциально ценных гетероциклических соединений. Достоверность же данных подтверждается применением современных методов физико-химического анализа. Хорошая работа!

Уварова Юлия

Тематика моих исследований посвящена изучению химических и биологических свойств бензимидазола и его производных, поэтому данная работа была для меня очень интересна

Елена Фомичева

качественно выполненная работа по актуальным проблемам фармацевтической и органической химии

0.5

Наталия

Одна из лучших выпускных квалификационных работ, которые мне приходилось читать

Ольга Жилкина

Дипломная работа очень интересная как по постановке проблемы, так и по способам её решения.

0.5

Михаил Савельев

Работа понравилась своим четким содержанием, ничего лишнего, все по делу. Присутствует научная новизна, затронут достаточно актуальный вопрос нового способа синтеза одного из интереснейших классов гетероциклических соединений с точки зрения фармхимии.

0.5

Леонид Шутов

Топыч!!!

0.5

Татьяна Борисовна Морозова

Молодец!

0.5

Богдан Смирнов

Разработка эффективных способов синтеза биологически активных веществ всегда вызывает повышенный интерес у широкого круга исследователей. Поэтому результаты работы будут востребованы

Александр Иванов

Качественно проведенные исследования, позволившие получить ценные результаты

0.5

Ирина Котова

Работа оформлена грамотно, полученные данные логично объясняются с помощью глубоких знаний органической химии и химии гетероциклических соединений. Дарья продемонстрировала работу высокого уровня, результаты которой имеют практический интерес для дальнейшего развития фармацевтической отрасли и создания новых лекарственных препаратов с лучшими характеристиками.

Никита Башков

Выводы, представленные автором имеют новизну и могут быть использованы в дальнейших исследованиях ввиду актуальности данной работы.

Лия Лобанова

ПБИ проявляют свою биологическую активность во многих областях, поэтому создание эффективного способа синтеза подобных соединений является актуальной задачей в современной органической химии. В данной работе представлены интересные результаты исследования.

Александра Вотина

Работа на очень актуальную тему, ведь производные аминопиридо[1,2-a]бензимизадолов обладают биологической активностью. Исследование реакционной способности и нуклеофильных свойств данных соединений носит большое практическое значение.

4.5

Алла Александрова

Работа посвящена решению актуальной задачи органической и фармацевтической химии - созданию новых лекарственных препаратов. Прочитала с большим интересом.

29.26

Татьяна Карташова

Работа выполнена на высоком уровне. Представлены интересные результаты.

1.5

Арсений Львов

Читая работу, сразу чувствуется, что ее выполнил увлеченный своим делом человек

0.5

Алена Гирская

Очень интересная работа.

0.5

Ксения Фролова

20.28

Наталья Ёлкина

Исследование аминопиридо[1,2-а]бензимидазолов представляет большой интерес среди химиков в настоящее время, данные соединения проявляют широкий спектр фармакологической активности. Представленная работа очень понравилась. Автору дальнейших успехов в научной деятельности!

0.5

Карина

Очень понравилось данное исследование. Спасибо автору за большой вклад в науку.

0.5

Ольга Логачева

Очень актуальное направление исследования. Проведена трудоемкая работа, результаты которой впечатляют!

10.5

Соколов

На основании выполненных Дарьей Богдановой исследований была решена научная и практическая задача получения новых сложных полициклических систем – билдинг блоков для создания фармацевтических препаратов. В своей работе Д. Богданова показала не только высокий экспериментальный и теоретический уровень подготовки в области органического синтеза, но и продемонстрировала высокую квалификацию в использовании физико-химических методов анализа.

Александр Федоров

Интересная экспериментальная работа, выполненная на высоком профессиональном уровне.