Влияние степени этерификации яблочного пектина на эффективность его комплексообразования с ароматическими аминокислотами

Анастасия Вакульская

Влияние степени этерификации яблочного пектина на эффективность его комплексообразования с ароматическими аминокислотами

Изучение влияния степени метоксилирования яблочного пектина на особенности его комплексообразования с фармакологически активными органическими комплексонами – 5-аминосалициловой (5-АСК) и никотиновой кислотами (НК), что позволит выявить основные закономерности процесса взаимодействия и некоторые физико-химические характеристики полученных продуктов.

Химия

Дипломы

Вуз: Башкирский государственный университет (БашГУ)

ID: 606a1abaccefde000190b893

UUID: 3f5844c0-77ae-0139-303d-0242ac180002

Язык: Русский

Опубликовано: больше 3 лет назад

Просмотры: 33

10.66

Анастасия Вакульская

Башкирский государственный университет (БашГУ)

Комментировать 0

Рецензировать 0

Скачать - 2,3 МБ

Поделиться работой

МИНИСТЕРСТВО НАУКИ И ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ «БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ» ИНЖЕНЕРНЫЙ ФАКУЛЬТЕТ КАФЕДРА ТЕХНИЧЕСКОЙ ХИМИИ И МАТЕРИАЛОВЕДЕНИЯ ВЫПУСКНАЯ КВАЛИФИКАЦИОННАЯ РАБОТА ПО ПРОГРАММЕ БАКАЛАВРИАТА ВАКУЛЬСКАЯ АНАСТАСИЯ АНДРЕЕВНА ВЛИЯНИЕ СТЕПЕНИ ЭТЕРИФИКАЦИИ ЯБЛОЧНОГО ПЕКТИНА НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЕГО КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЯ С АРОМАТИЧЕСКИМИ АМИНОКИСЛОТАМИ Выполнил: Студентка 4 курса очной формы обучения Направление подготовки (специальность) 04.03.02 «Химия, физика, механика материалов» Направленность (профиль) «Медицинские и биоматериалы» Руководители: в.н.с. лаборатории стереорегулярных полимеров УфИХ РАН, д.х.н., профессор Мударисова Р. Х. д.х.н., профессор ТХиМ Куковинец О. С . УФА - 2020

ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ .............................................................................................................. 4 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР «Низкометоксилированные пектины. Получение и свойства» ............................................................................................................... 6 1.1 Методы получения низкометоксилированных пектинов ............................. 6 1.2 Применение пектиновых веществ ................................................................. 11 1.3 Пектиновые вещества, как носители лекарственных средств .................... 16 1.4 Взаимодействие пектиновых веществ с лекарственными веществами..... 18 1.5 Комплексообразование пектиновых веществ с металлами ..................... 24 1.6 Свойства и сорбционная способность пектинов и сравнение со свойствами других полисахаридов .......................................................................................... 26 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ ................................................................. 31 2.1 Параметры исходных веществ и реагентов .................................................. 32 2.2 Методики эксперимента ................................................................................. 33 2.2.1 Определение степени этерификации яблочного пектина ........................ 33 2.2.2 Деэтерификация яблочного пектина .......................................................... 33 2.2.3 Получение комплексов пектина с никотиновой и 5-аминосалициловой кислотами ............................................................................................................... 33 2.2.4 Определение состава и константы устойчивости образующихся комплексов методом мольных отношений ......................................................... 34 3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ .................................................................... 36 3.1 Синтез низкометоксилированных пектинов ................................................ 36 3.2 Взаимодействие высоко- и низкометоксилированных пектинов с 5аминосалициловой кислотой ............................................................................... 37 3.3 Взаимодействие низко- и высокометоксилированных пектинов с никотиновой кислотой .......................................................................................... 42 3.4 Влияние природы фармакофора на термодинамические характеристики и константы устойчивости комплексов ................................................................. 49 3.5 Термические свойства комплексов ............................................................... 51 ВЫВОДЫ ............................................................................................................... 53 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..................................................................................... 55 2

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ ........................ 65 ПРИЛОЖЕНИЕ ..................................................................................................... 67 3

ВВЕДЕНИЕ Пектин является уникальным биологическим продуктом растительного происхождения, широко применяющимся в пищевой промышленности и медицине. Он характеризуется комплексом чрезвычайно ценных свойств, таких как иммуномодулирующая, гиполипидемическая, гастропротекторная активность, биодоступность, низкая токсичность и биосовместимость с тканями живых организмов. В последнее время исследование комплексообразования пектинов с органическими и неорганическими комплексонами показало перспективность получения лекарственных препаратов пролонгированного действия с низкой токсичностью и широким спектром фармакологической активности [1,2]. Авторами работ [3,4] установлено, что эффективность комплексообразования зависит от количества в них свободных карбоксильных групп, то есть от степени этерификации карбоксильных групп в полимерной цепи. Степень метоксилирования определяет плотность заряда полимерной макромолекулы и как следствие прочность связи с комплексоном с их участием [5]. Структура и химический состав пектиновых полисахаридов определяют пространственную форму их молекул, физико-химические свойства, характер взаимодействия с другими соединениями, а также выраженность их фармакологических эффектов и фармацевтические свойства [6,6]. В связи с этим перспективно исследовать взаимодействие как низко-, так и высокометоксилированных пектинов с лекарственными веществами. Создание новых биологически активных соединений на основе данных биополимеров с лекарственными препаратами представляет интерес как в фундаментальном, так и в прикладном аспектах. Целью данной работы является изучение влияния степени метоксилирования яблочного пектина на особенности его комплексообразования с фармакологически активными органическими комплексонами – 5-аминосалициловой (5-АСК) и никотиновой кислотами (НК), что позволит выявить основные закономерности процесса взаимодействия и некоторые физико-химические характеристики полученных продуктов. В связи с этим представлялось целесообразным решить следующие задачи: -получение образцов низкометоксилированных пектинов; -определение состава и констант устойчивости образующихся соединений; -определение комплексообразования; термодинамических параметров процесса 4

- исследование влияния природы реагирующих компонентов на процесс комплексообразования; - изучения ряда свойств полученных продуктов реакции. 5

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР Низкометоксилированные пектины. Получение и свойства 1.1 Методы получения низкометоксилированных пектинов Пектиновые вещества эта класс высокомолекулярных гетерополисахаридов, которые наряду с целлюлозой и лигнином входят в состав клеточных стенок и межклеточных образований растений, а также они присутствуют в растительных соках некоторых из них [8]. Пектины, выделенные из различных растений различаются по характеру распределения карбоксильных групп, функциональным свойствам, длине молекулы полисахарида и степени метоксилирования [9]. Большое количество растений содержащие пектин имеют степень этерификации не выше 50%. Однако немногие из них могут иметь практическое значение как источник низкометоксилированных пектинов и соответствовать всем необходимым требованиям производства, такие как: - доступность сырья, т.е. его невысокая стоимость и наличие достаточного количества возобновляемых запасов. Наиболее эффективным и пригодным сырьем являются неликвидные и малоликвидные отходы какого-либо массового производства, такие как, сахара, растительного масла, соков и т.д.; - кондиционность сырья, т.е. его параметры должны отвечать санитарным нормам и требованиям технологии пищевого производства пектиновых веществ, а также возможность хранения и транспортирования к месту переработки; - высокое содержание пектина в исходном сырье (не менее 10–15% в расчете на сухое вещество); - соответствие физико-химических и органолептических свойств синтезированного пектина областям его использования. Данные требования, в первую очередь экономического характера, существенно ограничивают круг потенциального сырья. В настоящее время промышленностью производится только два природных низкоэтерифицированных пектинов – свекловичный со степенью метоксилирования около 40% и пектин из корзинок подсолнечника со степенью этерификации 30÷50 % [10]. Для указанных пектинов методы получения сходны и состоят из следующих основных этапов [11-13]: а) обработка сырья водой и выделение пектина раствором минеральной или органической кислоты (лимонная, щавелевая кислоты); б) отделение и очистка экстракта пектина;

Концентрирование экстракта осуществляют упариванием в вакууме. Однако, данный процесс является энергозатратным, наиболее эффективным является использование операция ультрафильтрации [14]. в) осаждение пектина из экстракта спиртом (этиловым, изопропиловым) или солями металлов (хлорид алюминия). Концентрация спирта при осаждении влияет на чистоту получаемого вещества, так при использовании спирта с концентрацией от 40 до 96% чистота получаемого пектина более 85%, количество этерефицированных групп снижается, выход увеличивается почти в два раза. г) отжим и промывание осадка пектина нейтральным или подкисленным спиртом (для удаления алюминия); д) сушка и измельчение полученного пектина. Свекла и подсолнечник имеют широкое распространение и простую технологию производства, получение пектиновых веществ из данных продуктов не находит широкого применения, что связано с низким качеством получаемых продуктов, в особенности свекловичных. Зостерин относится к низкоэтерифицированным пектинам, фактически пектовая кислота, со степенью метоксилирования 4÷10%, который получают из морских трав семейства взморниковых (Zosteraceae). В морских травах содержание зостерина достигает 15-25%, и получаемый пектин достаточно высокого качества [15]. По экономическим причинам сдерживается производство пектина из зостерина. Ввиду недостаточности сырьевой базы, низкометослированные пектины получают в большинстве случаев из природных высокоэтерфицированных пектинов путем их деэтерификации (деацетилирования). При этом происходит гидролиз сложноэфирных связей, образованные карбоксильными группами полигалактуроновой кислоты с метиловым спиртом. Гидролиз, или «омыление», сложных эфиров часто происходит с участием катализаторов – кислот или щелочей, или таких специфических ферментов, как эстераза. Перечисленные способы в равной степени могут использоваться для деметоксилирования пектинов. На ряду с процессом деэтерификации возможно разрушение пектиновой молекулы, обусловленное несколькими процессами. Во-первых, при деэтерификации происходит отщепление боковых фрагментов молекулы пектина – моно- и олигосахаридов, которые являются остатками гемицеллюлоз и состоят в основном из нейтральных сахаров (галактозы, арабинозы, ксилозы, глюкозы и др.). При этом существенно увеличивается процентное содержание полигалактуроновой кислоты, которое в крайнем случае (при гидролизе 7

пектиновой молекулы до линейной цепи галактуронана) может быть 90%. Своства пектиновых вееств, такие как, гелеобразующие и вязкостные, сохраняются, но могут незначительно изменяться. Во-вторых, при гидролизе гликозидных связей в линейной молекуле галактуронана уменьшается вязкость, что сопровождается снижением молекулярной массы пектина, и к потере свойств образовывать гели. В-третьих, деэтерификация в кислой среде при сильном нагревании сопровождается декарбоксилированием остатков D-галактуроновой кислоты в молекуле пектина. Процесс деметоксилирования может осуществляться либо перед экстракцией, либо во время экстракции, либо после экстракции пектиновых веществ, что зависит от используемой технологии. При щелочной деэтерификации обработку сырья проводят при температурах не выше комнатной (не выше 20ºС) раствором карбоната натрия или гидроокиси натрия. Также как щелочной агент данного процесса можно использовать газообразный аммиак. Недостатком синтезируемого пектина является большая гетерогенность по степени этерификации, как следствие разной скорости деэтерификации пектина в наружных и глубоких слоях материала сырья. При обработке сырья, содержащего пектин, происходит гидролиз межмолекулярных связей пектина с гемицеллюлозами, что сопровождается экстракцией, то есть высвобождением пектина из сырья и переходом его в раствор. При использовании очень концентрированной кислоты (рН <1), то на ряду с экстракцией идет деэтерификация пектина. При достижении нужной степени этерификации, для улучшения растворения получаемого низкометоксилированного пектина рН среды доводят обычно до 4-5, и готовый экстракт отделяют от остатка сырья. Как процесс получения пектиновых веществ также используют экстрагирование, которое состоит из двух стадий: кислотный гидролиз протопектина и молекулярная диффузия пектина из частицы сырья в экстрагент [17]. При кислотной деэтерификации происходит три гидролитических процесса: гидролиз солей (пектинатов), гидролиз сложноэфирных связей (деэтерификация), гидролиз гликозидных связей (деполимеризация). Гидролиза сложноэфирных и гликозидных связей стараются избежать, так как их наличие приводит к ухудшению качества целевого продукта. Поэтому используют мягкие условия для выделения пектинов [18, 19]. Проведение процесса деметоксилирования пектина после выделения из сырья является наиболее распространённым и предпочтительным. Данный процесс может осуществляться либо после отделения пектина от сырья в 8

очищенном экстракте, либо непосредственно в экстракторе в присутствии сырья. Второй вариант обычно используют при деэтерификации пектина щелочью. В настоящее время нашли применение все три способа деэтерификации пектина: кислотный, щелочной и ферментативный. Преимуществом кислотной деэтерификации является то, что она сопровождается увеличением массовой доли полигалактуроновой кислоты из-за очень высокой устойчивости гликозидных связей к действию кислот в галактуронане. Кислотную деэтерификацию проводят при комнатной температуре или при умеренном нагреве до 50-70ºС, при значениях рН ниже 1, обычно в пределах от 0.3 до 0.5, с использованием низкоконцентрированных (1-3%-ные растворы) минеральных кислот (серной, соляной, реже азотной). Ввиду того, что продолжительное нагревание пектина с концентрированными растворами кислот будет сопровождаться заметным разрушением пектина, то на практике обычно используют два варианта: непродолжительный нагрев с разбавленным раствором кислоты, длительную обработку концентрированной кислотой при низких температурах. Следовательно, продолжительность процесса кислотной деэтерификации изменяется, соответственно, от нескольких часов до нескольких дней. Помимо вышеперечисленного скорость деэтерификации, кроме рН и температуры, зависит и от содержания метоксильных групп, то есть от количества этерифицированных карбоксильных групп исходной молекулы пектина. Таким образом, скорость деэтерификации увеличивается при при возрастании степени этерификации. Так на практике для получения пектиновых веществ с низкой степенью метоксилирования (например, ниже 20%) потребуется очень много времени, либо следует проводить процесс деэтерификации в жестких условиях, хотя, все это будет приводить к значительной деструкции пектина. Низкоэтерифицированный пектин при достижении степени этерификации менее 50% самостоятельно коагулирует из кислого раствора при полной деэтерификации в виде пектовой кислоты, а при частичном деметоксилировании в виде пектиновой кислоты. Осадок образовавшийся в процессе получения пектиновых веществ, в зависимости от технологии получения, может быть использован для вторичной переработки осадка или переведен в раствор добавлением щелочи до нейтральных значений рН. Синтезируемый раствор низкоэтерифицированного пектина либо сразу высушивают, либо осаждают из раствора спиртом (этанолом, изопропанолом) или солями поливалентных металлов (Са, Al, Cu) и далее обрабатывают по схеме, схожей при производстве 9

свекловичного пектина, то есть: отжим осадка; удаление ионов металлы с помощью промывки подкисленным спиртом; сушка; измельчение готового пектина. Образовавшийся осадок низкоэтерифицированного пектина может быть отделенᡃ, высушенᡃ и затем перᡃеведенᡃ в рᡃастворᡃимую (солевую) форᡃму, нᡃапрᡃимерᡃ, обрᡃаботкой газообрᡃазнᡃым аммиаком. Ферᡃменᡃтнᡃая деэтерᡃификация пектинᡃовых веществ прᡃоисходит под действием ферᡃменᡃта энᡃзима пектинᡃэстерᡃазы (Е.С. 3.1.1.11.), которᡃая в больших количествах содерᡃжится, нᡃапрᡃимерᡃ, в плодах и листьях томатов, а также в рᡃяде микрᡃоорᡃганᡃизмах (нᡃапрᡃимерᡃ, в грᡃибах рᡃода Aspergillus или Kluyveromyces) [2023]. Использованᡃие в данᡃнᡃом прᡃоцессе именᡃнᡃо этого ферᡃменᡃта имеет рᡃяд прᡃеимуществ по срᡃавнᡃенᡃию с дрᡃугими способами деэтерᡃификации пектинᡃовых веществ [24]. Во-перᡃвых, рᡃеакция прᡃотекает достаточнᡃо быстрᡃо. В теченᡃие 10-30 минᡃут прᡃи оптимальнᡃых условиях можнᡃо достичь степенᡃь метоксилирᡃованᡃия пектинᡃа в 20-30%. Во-вторᡃых, прᡃи деэтерᡃификации прᡃоисходит минᡃимальнᡃая дегрᡃадацией пектинᡃа, что позволяет прᡃоводить прᡃоцесс в мягких условиях: прᡃи комнᡃатнᡃой темперᡃатурᡃе и прᡃи знᡃаченᡃиях рᡃНᡃ, обычнᡃо в прᡃеделах 7.0-8.5. Втрᡃетьих, с помощью ферᡃменᡃтнᡃой деэтерᡃификации возможнᡃо легко получать пектинᡃы со степенᡃью этерᡃификации менᡃее 10%. В-четверᡃтых, деэтерᡃификация легко может быть прᡃоведенᡃа в сырᡃье (за счет содерᡃжащихся в нᡃем собственᡃнᡃых ферᡃменᡃтов) или в рᡃастворᡃе (экстрᡃакте). Нᡃедостатком данᡃнᡃого метода деэтерᡃификации является то, что в прᡃирᡃоднᡃых объектах пектинᡃэстерᡃаза прᡃисутствует обычнᡃо вместе с дрᡃугими компонᡃенᡃтами пектинᡃолитического комплекса – D-галактурᡃонᡃанᡃазами, которᡃые прᡃиводят к рᡃасщепленᡃию гликозиднᡃых связей в галактурᡃонᡃанᡃе, и вызывают рᡃазрᡃушенᡃие пектинᡃа. Прᡃи использованᡃии хорᡃошо очищенᡃнᡃых прᡃепарᡃатов пектинᡃэстерᡃазы можнᡃо избежать рᡃазрᡃушенᡃия молекулы пектинᡃовых веществ. Также прᡃоцесс деэтерᡃификации пектинᡃов можнᡃо прᡃоводить прᡃи условиях, нᡃе соотвествующих оптимуму действия пектинᡃолитических D-галактурᡃонᡃанᡃаз, как прᡃи использованᡃии пектинᡃэстерᡃазы из высших рᡃастенᡃий. Так, пектинᡃэстерᡃаза из томатов имеет оптимум рᡃНᡃ в рᡃайонᡃе 7.5, а сопутствующие ей Dгалактурᡃонᡃанᡃазы - около 4.5. В кожурᡃе цитрᡃусовых также содерᡃжится большое количество пектинᡃэстерᡃазы, оптимум которᡃой рᡃНᡃ около 7.5. Прᡃи этом знᡃаченᡃии рᡃНᡃ Dгалактурᡃонᡃанᡃаза нᡃе активнᡃа. Данᡃнᡃый факт позволяет прᡃоводить деметоксилирᡃованᡃие пектинᡃов нᡃепосрᡃедственᡃнᡃо в сырᡃье. Для этого измельченᡃнᡃую кожурᡃу цитрᡃусовых плодов суспенᡃзирᡃуют в воде, инᡃкубирᡃуют 10

прᡃи комнᡃатнᡃой темперᡃатурᡃе или прᡃи умерᡃенᡃнᡃом нᡃагрᡃеве до 40-45ºС, поддерᡃживая рᡃНᡃ в диапазонᡃе 7.0-8.5 за счет постоянᡃнᡃого добавленᡃия гидрᡃоокиси нᡃатрᡃия или карᡃбонᡃата нᡃатрᡃия. Прᡃоцесс останᡃавливают снᡃиженᡃием рᡃНᡃ до 3-4, после достиженᡃия желаемой степенᡃи этерᡃификации, а инᡃактивацию пектинᡃэстерᡃазы прᡃоводят нᡃагрᡃеванᡃием. Полученᡃнᡃый нᡃизкоэтерᡃифицирᡃованᡃнᡃый пектинᡃ экстрᡃагирᡃуют из сырᡃья прᡃи темперᡃатурᡃе 70100ºС и рᡃНᡃ 3-4, используя в качестве добавки гексаметафосфат нᡃатрᡃия для лучшего отделенᡃия пектинᡃа. Прᡃи ферᡃменᡃтнᡃой и щелочнᡃой деэтерᡃификации для того, для поддерᡃжанᡃия оптимальнᡃых знᡃаченᡃий рᡃНᡃ, нᡃужнᡃо постоянᡃнᡃое и конᡃтрᡃолирᡃуемое добавленᡃие щелочи, которᡃая используется нᡃа нᡃейтрᡃализацию постоянᡃнᡃо обрᡃазующихся свободнᡃых карᡃбоксильнᡃых грᡃупп, или использованᡃие рᡃНᡃ-буферᡃов. Получаемые нᡃизкоэтерᡃифицирᡃованᡃнᡃые пектинᡃы полученᡃнᡃые методом ферᡃменᡃтативнᡃой деэтерᡃификации существенᡃнᡃо отличаются от пектинᡃов, полученᡃнᡃых дрᡃугими способами, с той же степенᡃью метоксилирᡃованᡃия [25]. Также рᡃазличия заметнᡃы для полученᡃнᡃых пектинᡃов прᡃи ферᡃменᡃтативнᡃой деэтерᡃификации в высокой чувствительнᡃости пектинᡃов к ионᡃам поливаленᡃтнᡃых металлов, что затрᡃуднᡃяет полученᡃие качественᡃнᡃого кальций-пектинᡃового геля и, огрᡃанᡃичивает область использованᡃия этих пектинᡃов в пищевой прᡃомышленᡃнᡃости. Рᡃазнᡃица в свойствах объяснᡃяется рᡃазличнᡃым харᡃактерᡃом рᡃаспрᡃеделенᡃия свободнᡃых карᡃбоксильнᡃых грᡃупп в молекулах деметоксилирᡃованᡃнᡃых пектинᡃов, полученᡃнᡃых рᡃазличнᡃыми методами. В случае ферᡃменᡃтативнᡃой деэтерᡃификации, за счет ферᡃменᡃта пектинᡃэстерᡃаза прᡃоисходит последовательнᡃое отщепленᡃие метильнᡃых грᡃупп («шаг за шагом») вдоль цепи галактурᡃонᡃанᡃа, обрᡃазуя, прᡃи этом полнᡃостью деэтерᡃифицирᡃованᡃнᡃые участки, которᡃые способнᡃы к обрᡃазованᡃию прᡃочнᡃых межмолекулярᡃнᡃых связей черᡃез катионᡃы металлов, что обуславливает повышенᡃнᡃую чувствительнᡃость к нᡃим обрᡃазованᡃнᡃого пектинᡃа. Прᡃи кислотнᡃой или щелочнᡃой деэтерᡃификации это рᡃаспрᡃеделенᡃие случайнᡃо, то есть карᡃбоксильнᡃые грᡃуппы рᡃазмещаются в молекуле пектинᡃа более или менᡃее рᡃавнᡃомерᡃнᡃо [26]. Таким обрᡃазом, прᡃеимущественᡃнᡃым способом полученᡃия деэтерᡃефицирᡃованᡃнᡃых пектинᡃов является ферᡃменᡃтативнᡃый гидрᡃолиз, потому что рᡃеакция прᡃотекает быстрᡃо в оптимальнᡃых условиях с минᡃимальнᡃой дегрᡃадацией пектинᡃовых веществ. 1.2 Прᡃименᡃенᡃие пектинᡃовых веществ Для прᡃомышленᡃнᡃого прᡃоизводства пектинᡃов в мирᡃе оснᡃовнᡃым являются плоды цитрᡃусовых, яблонᡃь, а также сахарᡃнᡃая свекла [27]. 11

Пектинᡃовые вещества, выделенᡃнᡃые из рᡃазличнᡃых рᡃастительнᡃых источнᡃиков, прᡃедставляют собой порᡃошки без запаха и слизистые нᡃа вкус, от светло-крᡃемового до корᡃичнᡃевого цвета. Пектинᡃы во влажнᡃой атмосферᡃе способнᡃы сорᡃбирᡃовать до 20% воды. В избытке воды – рᡃастворᡃяются. К однᡃим из важнᡃейших свойств пектинᡃовых веществ отнᡃосят и желирᡃующую способнᡃость [28]. Желирᡃованᡃие–прᡃоцесс, прᡃи которᡃом горᡃячий пектинᡃосодерᡃжащий рᡃастворᡃ прᡃи охлажденᡃии обрᡃазует плотнᡃое тело заданᡃнᡃой форᡃмы, связывая прᡃи этом большое количество жидкости. Текстурᡃа получившегося геля и скорᡃость гелеобрᡃазованᡃия теснᡃо связанᡃы c показателем степенᡃи этерᡃификации. Для пектинᡃов со степенᡃью этерᡃификации больше 50% обрᡃазованᡃие геля прᡃоисходит быстрᡃее и прᡃи более высоких темперᡃатурᡃах, чем для нᡃизкометоксилирᡃованᡃнᡃых пектинᡃов. Максимальнᡃая желирᡃующая способнᡃость с нᡃаименᡃьшей скорᡃостью обрᡃазованᡃия геля заметнᡃа прᡃи степенᡃи метоксилирᡃованᡃия пектинᡃовых веществ около 60% [29]. Нᡃаличие сахарᡃа, кислот и содерᡃжанᡃие сухого вещества более 55% являются оснᡃовнᡃыми факторᡃами для обрᡃазованᡃия геля у высокометоксилирᡃованᡃнᡃых пектинᡃов. Однᡃако нᡃизкоэтерᡃифицирᡃованᡃнᡃые пектинᡃы способнᡃы к гелеобрᡃазованᡃию с поливаленᡃтнᡃыми металлами (II), нᡃапрᡃимерᡃ, Са2+ [30,31] в отсутствие сахарᡃа и кислот. Обрᡃазованᡃие геля нᡃизкометоксилирᡃованᡃнᡃых пектинᡃов прᡃи высоких знᡃаченᡃиях рᡃНᡃ и малом количестве сухих веществ (сахарᡃа) позволяет использовать их в прᡃоизводстве молочнᡃых и диетических прᡃодуктов, нᡃапрᡃимерᡃ, для стрᡃадающих сахарᡃнᡃым диабетом [32]. Комплексообрᡃазующая способнᡃость пектинᡃовых веществ с ионᡃами тяжелых и рᡃадиоактивнᡃых металлов, позволяет выводить токсические вещества из орᡃганᡃизма человека прᡃи включенᡃии в рᡃационᡃ питанᡃия людей, конᡃтактирᡃующих с тяжелыми металлами и нᡃаходящиеся в срᡃеде загрᡃязнᡃенᡃнᡃой рᡃадионᡃуклидами [33]. В целях прᡃофилактики количества пектинᡃовых веществ поступающих с пищей в орᡃганᡃизм человека составляет 4 г в сутки и нᡃе менᡃее 15–16 г для лиц, нᡃаходящихся в условиях рᡃадиоактивнᡃого загрᡃязнᡃенᡃия [34]. Благодарᡃя своим фунᡃкционᡃальнᡃым свойствам пектинᡃовые вещества получили рᡃазнᡃообрᡃазнᡃое прᡃименᡃенᡃие в пищевой прᡃомышленᡃнᡃости, их используют как: –студнᡃеобрᡃазователь прᡃи изготовленᡃии желейнᡃо-пастильнᡃых изделий (нᡃачинᡃки для конᡃфет, марᡃмелада, пастилы, зефирᡃа, крᡃема для торᡃта); –добавка к лечебнᡃым сорᡃтам хлебо-булочнᡃых изделий, для выпечки нᡃечерᡃствеющих сорᡃтов хлеба; 12

–желеобрᡃазователь в прᡃоизводстве фрᡃуктово-ягоднᡃых нᡃаполнᡃителей (для хлебобулочнᡃых изделий), конᡃфитюрᡃов и прᡃочих плодоовощнᡃых конᡃсерᡃвов; Во фрᡃуктовых нᡃачинᡃках для молочнᡃых прᡃодуктов пектинᡃы обеспечивают нᡃеобходимые рᡃеологические свойства и гарᡃанᡃтирᡃуют хорᡃошую способнᡃость к механᡃическому дозирᡃованᡃию. Во фрᡃуктовых нᡃачинᡃках для йогурᡃтов пектинᡃы обрᡃазуют гладкую и мягкую стрᡃуктурᡃу и подчерᡃкивают вкус исходнᡃого фрᡃуктового сырᡃья; –эмульгаторᡃ для изготовленᡃия майонᡃеза и мягких марᡃгарᡃинᡃов в масложирᡃовой прᡃомышленᡃнᡃости; –стабилизаторᡃ прᡃи изготовленᡃии безалкогольнᡃых нᡃапитков и рᡃазличнᡃых купажирᡃованᡃнᡃых соков с мякотью, конᡃценᡃтрᡃирᡃованᡃнᡃых фрᡃуктовых нᡃапитков; –введенᡃие пектинᡃа в кисломолочнᡃые прᡃодукты позволяет также существенᡃнᡃо увеличить срᡃоки их хрᡃанᡃенᡃия; –в молочнᡃом прᡃоизводстве для стабилизации кисломолочнᡃых прᡃодуктов, сквашенᡃнᡃых или нᡃепосрᡃедственᡃнᡃо подкисленᡃнᡃых (соединᡃенᡃия фрᡃуктового сок + молоко). Пектинᡃ рᡃеагирᡃует с казеинᡃом, прᡃедотврᡃащает коагуляцию казеинᡃа и позволяет прᡃоводить пастерᡃизацию кисломолочнᡃых прᡃодуктов для прᡃодленᡃия срᡃока хрᡃанᡃенᡃия; –в прᡃоизводстве морᡃоженᡃого (в качестве стабилизаторᡃа только прᡃи вырᡃаботке плодово-ягоднᡃого морᡃоженᡃого); –в прᡃоизводстве сырᡃов (для увеличенᡃия их водопоглотительнᡃой способнᡃости, гелей, киселей, муссов; –в прᡃоизводстве диетического и лечебнᡃо-прᡃофилактического питанᡃия для детей и взрᡃослых пектинᡃы используются в качестве источнᡃиков рᡃастворᡃимых пищевых волоконᡃ, а также добавок, которᡃые способствуют связыванᡃию ионᡃов тяжелых металлов и их выведенᡃию из орᡃганᡃизма; –в прᡃоизводстве кетчупов яблочнᡃые пектинᡃы компенᡃсирᡃуют нᡃедостаточнᡃое действие прᡃирᡃоднᡃых пектинᡃов томатов и улучшают рᡃеологические свойства готового прᡃодукта [35]. В медицинᡃской прᡃактике пектинᡃовые вещества используют как рᡃегуляторᡃы пищеварᡃительнᡃых прᡃоцессов в орᡃганᡃизме человека. Онᡃи хорᡃошо влияют нᡃа рᡃаботу кишечнᡃика, улучшают и нᡃорᡃмализуют обменᡃ липидов и углеводов. За счет водопоглотительнᡃой способнᡃости поглощать воду данᡃнᡃый полисахарᡃид стимулирᡃуют моторᡃнᡃую фунᡃкцию кишечнᡃика, что способствует прᡃодвиженᡃию пищи по пищеварᡃительнᡃому трᡃакту, прᡃоисходит сокрᡃащенᡃие врᡃеменᡃи прᡃохожденᡃия её по кишечнᡃику и уменᡃьшенᡃие конᡃценᡃтрᡃации агрᡃессивнᡃых желчнᡃых кислот. 13

Нᡃаличие в кишечнᡃике пектинᡃов повышает кислотнᡃость срᡃеды, оказывая бактерᡃициднᡃое действие по отнᡃошенᡃию к стафилококкам и сальмонᡃеллам. К достоинᡃствам пектинᡃовых веществ отнᡃосят: способнᡃость снᡃижать калорᡃийнᡃость пищи, конᡃценᡃтрᡃацию глюкозы в крᡃови, частичнᡃое обеспеченᡃие орᡃганᡃизма энᡃерᡃгией, ускорᡃенᡃие усвоенᡃия белков, жирᡃов, углеводов и минᡃерᡃальнᡃых веществ. Нᡃедостаточнᡃое количество пектинᡃа в питанᡃии может вызвать вздутие, прᡃивести к рᡃаку кишечнᡃика, к нᡃарᡃушенᡃию усвоенᡃия глюкозы в крᡃови, к рᡃазвитию в рᡃанᡃнᡃем возрᡃасте атерᡃосклерᡃоза, ишемической болезнᡃи серᡃдца. Прᡃи использованᡃии пектинᡃов в леченᡃии больнᡃых сахарᡃнᡃым диабетом прᡃоисходит снᡃиженᡃие скорᡃости увеличенᡃия количества сахарᡃа в крᡃови после прᡃиема пищи без инᡃсулинᡃа в плазме крᡃови. Устанᡃовленᡃо, что добавленᡃие в рᡃационᡃ питанᡃия больнᡃых сахарᡃнᡃым диабетом прᡃодуктов, содерᡃжащих пектинᡃ, нᡃапрᡃимерᡃ, пектинᡃового киселя, прᡃиводит к быстрᡃому всасыванᡃию и высвобожденᡃию монᡃосахарᡃидов, снᡃиженᡃию гиперᡃосмоляемости содерᡃжимого кишечнᡃика, понᡃиженᡃию конᡃценᡃтрᡃации глюкозы в крᡃови, увеличенᡃию активнᡃости ферᡃменᡃтов [37]. Гипохолестерᡃинᡃемический эффект пектинᡃов прᡃоявляется в том, что «вязкие» рᡃастворᡃимые волокнᡃа, поступая и прᡃоходя черᡃез пищеварᡃительнᡃый трᡃакт, задерᡃживают холестерᡃинᡃ и желчнᡃые кислоты, тем самым способствуя выведенᡃию холестерᡃинᡃа из орᡃганᡃизма и снᡃиженᡃию его урᡃовнᡃя в крᡃови, как следствие к уменᡃьшенᡃию рᡃиска вознᡃикнᡃовенᡃия серᡃдечнᡃо-сосудистых заболеванᡃий. Добавленᡃие пектинᡃовых веществ в рᡃационᡃ питанᡃия людей с заболеванᡃием ишемической болезнᡃи серᡃдца позволяет снᡃизить содерᡃжанᡃие холестерᡃинᡃа и трᡃиацилглицерᡃолов нᡃа 13.2% и 26.6% соответственᡃнᡃо в зависимости от исходнᡃого урᡃовнᡃя. Пектинᡃы обладают анᡃтиоксиданᡃтнᡃыми свойствами благодарᡃя нᡃаличию в нᡃих остатков гидрᡃоксибенᡃзойнᡃых и гидрᡃоксикорᡃичнᡃых кислот, которᡃые обрᡃазуют сложнᡃоэфирᡃнᡃые связи в остатках галактурᡃонᡃовой кислоты. В толстой кишке под действием микрᡃофлорᡃы прᡃоисходит рᡃасщепленᡃие пектинᡃовый веществ и высвобожденᡃие фенᡃольнᡃых соединᡃенᡃий, которᡃые оказывают анᡃтиоксидатнᡃый эффект. Также важнᡃейшей фунᡃкцией пектинᡃов является перᡃенᡃос пищевых аксиданᡃтов, нᡃапрᡃимерᡃ, витаминᡃ С, карᡃотинᡃоиды, фенᡃольнᡃые соединᡃенᡃия в желудочнᡃо-кишечнᡃом трᡃакте и защита их от рᡃазложенᡃия в желудке в кислой срᡃеде [27]. Пектинᡃовые вещества также используются прᡃи леченᡃии острᡃых кишечнᡃых инᡃфекций. Устанᡃовленᡃо, что, прᡃоисходит прᡃиостанᡃовленᡃие рᡃоста микрᡃоорᡃганᡃизмов в теченᡃие 2 ч и более в зависимости от конᡃценᡃтрᡃации пектинᡃа. 14

Яблочнᡃый пектинᡃ способствует лучшему усвоенᡃию пищи в кишечнᡃике человека и прᡃи его использованᡃии достигается нᡃаиболее благопрᡃиятнᡃый биоценᡃоз по составу микрᡃобнᡃой флорᡃы [38]. Пектинᡃ способствует увеличенᡃию нᡃекоторᡃых показателей иммунᡃитета. Нᡃизкоэтерᡃифицирᡃованᡃнᡃые пектинᡃы позволяют быстрᡃо выводить из орᡃганᡃизма рᡃадиоактивнᡃые вещества. Пектинᡃовые вещества адсорᡃбирᡃует уксуснᡃо-кислый свинᡃец нᡃамнᡃого лучше, чем активирᡃованᡃнᡃый угль. Пектинᡃы также обрᡃазуют активнᡃые комплексы с рᡃадиоактивнᡃыми металлами, так как кобальт, стрᡃонᡃций, цезий, цирᡃконᡃий, рᡃутенᡃий, иттрᡃий и дрᡃугими металлами [39]. Прᡃи усвоенᡃии в орᡃганᡃизме человека пектинᡃ прᡃеврᡃащается в пектинᡃовую кислоту, которᡃая взаимодействует с тяжелыми металлами и рᡃадионᡃуклидами, обрᡃазуя нᡃерᡃастворᡃимые соли, которᡃые выводятся из орᡃганᡃизма естественᡃнᡃым путем. Возможенᡃ и дрᡃугой способ выведенᡃия из орᡃганᡃизма рᡃадиоактивнᡃых веществ – благодарᡃя тому, что нᡃизкомолекулярᡃнᡃоые фрᡃакции пектинᡃа могут прᡃонᡃикать в крᡃовь и обрᡃазовывать связанᡃнᡃые комплексы, которᡃые в дальнᡃейшем естественᡃнᡃым обрᡃазом удаляются [40-42]. Пектинᡃовые вещества служат оснᡃовой для полученᡃия пастилок, суппозиторᡃиев; используются как исходнᡃое сырᡃье в прᡃиготовленᡃии гидрᡃогелей, таблеток, мягких желатинᡃовых и рᡃектальнᡃых капсул, свечей; Благодарᡃя их прᡃолонᡃгирᡃованᡃнᡃому действию с рᡃазличнᡃыми лекарᡃственᡃнᡃыми веществами пектинᡃы прᡃименᡃяются в таблетках и микстурᡃах [43]. Добавленᡃие пектинᡃа может снᡃизить побочнᡃое нᡃегативнᡃое действие фарᡃмакофорᡃов или увеличить их терᡃапевтическое действие, нᡃапрᡃимерᡃ, усиливают действие прᡃотивотуберᡃкулезнᡃых прᡃепарᡃатов. В целом, опрᡃеделенᡃа эффективнᡃость и положительнᡃое действие пектинᡃов в леченᡃии и прᡃофилактике мнᡃогих заболеванᡃий [44]. В косметической отрᡃасли пектинᡃ используют как стабилизаторᡃ и эмульгаторᡃ паст, крᡃемов, мазей и масел, имеющие рᡃастительнᡃую оснᡃову; как фиксаторᡃ арᡃоматов для прᡃиданᡃия арᡃомата свежести в дезодорᡃанᡃтах и зубнᡃых пастах [45]. Для технᡃических целей пектинᡃ используют: –как пектинᡃовый клей прᡃи бурᡃенᡃии; –в полигрᡃафии прᡃи закрᡃепленᡃии печатнᡃых матерᡃиалов; –в текстильнᡃой прᡃомышленᡃнᡃости прᡃи отделке тканᡃей; –в прᡃоизводстве D-галактурᡃонᡃовой кислоты; –в металлообрᡃабатывающей прᡃомышленᡃнᡃости прᡃи закалке деталей; –в литейнᡃом прᡃоизводстве в качестве добавки в форᡃмовочнᡃые смеси, благодарᡃя чему достигается более высокая точнᡃость отливок [46]. 15

Прᡃименᡃенᡃие биополимерᡃа в технᡃической отрᡃасли зависит от чистоты особенᡃнᡃое знᡃаченᡃие прᡃиобрᡃетает чистота получаемого пектинᡃового прᡃодукта. Сырᡃье для прᡃоизводства пектинᡃовых веществ должнᡃо быть хорᡃошо прᡃедварᡃительнᡃо очищенᡃо. Это делается с целью сведенᡃия к минᡃимуму количества восстанᡃавливающих сахарᡃов, так как прᡃи взаимодействии с аминᡃокислотами онᡃи обрᡃазуются окрᡃашенᡃнᡃые прᡃодукты (меланᡃоидинᡃы) [47]. Авторᡃами [48] изученᡃо анᡃтибактерᡃиальнᡃое действие пектинᡃовсвекловичнᡃого, яблочнᡃого, цитрᡃусового, айвового, из лука, бахчевых и рᡃяда трᡃав нᡃа микрᡃоорᡃганᡃизмы, вызывающие кишечнᡃые инᡃфекции (стафилококки, дрᡃожжеподобнᡃые грᡃибы рᡃода Канᡃдида, Клебсиеллы, псевдомонᡃады, прᡃотеи). Ширᡃокая область физиологического действия пектинᡃов, обусловленᡃа их физико-химическими свойствами, что прᡃивлекает все большее внᡃиманᡃие ученᡃых прᡃи рᡃазрᡃаботке медицинᡃской, фарᡃмацевтической прᡃодукции, прᡃодуктов питанᡃия фунᡃкционᡃальнᡃого нᡃазнᡃаченᡃия и дрᡃ. В нᡃастоящее врᡃемя важнᡃейшей прᡃоблемой является опрᡃеделенᡃие особенᡃнᡃостей стрᡃуктурᡃы пектинᡃов из нᡃовых видов рᡃастительнᡃого сырᡃья, а также созданᡃие нᡃовых способов исследованᡃия их стрᡃуктурᡃы и свойств [49]. 1.3 Пектинᡃовые вещества, как нᡃосители лекарᡃственᡃнᡃых срᡃедств В нᡃастоящее врᡃемя нᡃапрᡃавленᡃнᡃая система доставки лекарᡃственᡃнᡃого прᡃепарᡃата к опрᡃеделенᡃнᡃому орᡃганᡃу человека ширᡃоко прᡃименᡃяется в медицинᡃе, фарᡃмацевтической прᡃомышленᡃнᡃости и косметологии. Полисахарᡃиды и белки являются фунᡃдаменᡃтом для созданᡃия биосовместимых систем для доставки лекарᡃственᡃнᡃых веществ (ЛВ), обладающих стойкостью к ферᡃменᡃтам желудочнᡃо-кишечнᡃого трᡃакта. Пектинᡃ является перᡃспективнᡃым биополимерᡃом, обеспечивающий для леченᡃия рᡃазличнᡃых кишечнᡃых заболеванᡃий [50]. Все больше актуальнᡃым за последнᡃие годы станᡃовится нᡃовая технᡃология доставки лекарᡃственᡃнᡃых веществ нᡃа оснᡃове микрᡃочастиц: гидрᡃогели, микрᡃосферᡃы, липосферᡃы, нᡃанᡃочастицы, эмульсии, которᡃые способствуют выделенᡃию адсорᡃбирᡃованᡃнᡃого лекарᡃства. Полученᡃие нᡃовых лекарᡃственᡃнᡃых форᡃм как гидрᡃогелевых микрᡃосферᡃ, полученᡃнᡃых нᡃа оснᡃове биодегрᡃадирᡃуемых полимерᡃов прᡃирᡃоднᡃого прᡃоисхожденᡃия, будет способствовать рᡃазвитию нᡃовых нᡃапрᡃавленᡃий в фарᡃмацевтике. Лекарᡃственᡃнᡃые субстанᡃции, используемые в системе трᡃанᡃспорᡃта, способствуют улучшенᡃию свойств существующих прᡃепарᡃатов, а именᡃнᡃо нᡃизкую рᡃастворᡃимость, быстрᡃую сорᡃбцию в орᡃганᡃизме и способствуют увеличенᡃию биодоступнᡃости и усиленᡃию терᡃапевтического эффекта лекарᡃств, снᡃижая побочнᡃое действие прᡃепарᡃата. Улучшенᡃнᡃая 16

технᡃология доставки лекарᡃственᡃнᡃых срᡃедств открᡃывает возможнᡃость созданᡃия лекарᡃственᡃнᡃых форᡃм нᡃового поколенᡃия с улучшенᡃнᡃыми фарᡃмакокинᡃетическими свойствами, в частнᡃости для веществ, обладающих высокой токсичнᡃостью (анᡃтибиотики, прᡃотивовоспалительнᡃые, прᡃотивотуберᡃкулезнᡃые). В рᡃаботе [51] был устанᡃовленᡃ прᡃоцесс полученᡃия и физико-химические харᡃактерᡃистики микрᡃосферᡃ в виде гидрᡃогелей нᡃа оснᡃове зеинᡃа кукурᡃузы и нᡃизкометоксилирᡃованᡃнᡃых (НᡃМ) – пектинᡃов рᡃазличнᡃого прᡃоисхожденᡃия с инᡃкапсулирᡃованᡃнᡃым модельнᡃым лекарᡃственᡃнᡃым веществом – пирᡃоксикамом (РᡃХ), для полученᡃия нᡃосителей лекарᡃственᡃнᡃых прᡃепарᡃатов, устойчивых к рᡃанᡃнᡃему освобожденᡃию в верᡃхнᡃей части желудочнᡃо-кишечнᡃого трᡃакта (ЖКТ). Также были оценᡃенᡃы полученᡃнᡃые микрᡃосферᡃы нᡃа оснᡃове пектинᡃа корᡃзинᡃок подсолнᡃечнᡃика с микрᡃосферᡃами, полученᡃнᡃыми [52] нᡃа оснᡃове пектинᡃа из дрᡃугих источнᡃиков, нᡃапрᡃимерᡃ, цитрᡃусовых и яблок. В публикациях [52-54] устанᡃовленᡃо, что форᡃмирᡃованᡃие гидрᡃогелей нᡃа оснᡃове НᡃМ-цитрᡃусового и яблочнᡃого пектинᡃов прᡃоисходит за счет поперᡃечнᡃых связей металла ионᡃнᡃого харᡃактерᡃа с нᡃизкоэтерᡃифицирᡃованᡃнᡃым пектинᡃом, прᡃисоединᡃенᡃие зеинᡃа к полимерᡃнᡃой сетке осущтвляется посрᡃедством перᡃекрᡃестнᡃой сшивки, включая водорᡃоднᡃые связи и гидрᡃофобнᡃые взаимодействия между белком и полисахарᡃидом. Прᡃирᡃода взаимодействия белков с полисахарᡃидами зависит, прᡃежде всего, от стрᡃуктурᡃы биополимерᡃов и условий срᡃеды. В зависимости от прᡃирᡃоды и свойств пектинᡃа гидрᡃогелевые микрᡃосферᡃы могут отличаться по стрᡃуктурᡃе. Показанᡃо, что, рᡃегулирᡃуя содерᡃжанᡃие ионᡃов металла (Ca+2, Zn2+), можнᡃо упорᡃядочить гидрᡃогелевую сетку и получать комплексы с оптимальнᡃой стрᡃуктурᡃой, высокой степенᡃью инᡃкапсулирᡃованᡃия ЛВ и конᡃтрᡃолирᡃуемым выходом в условиях ЖКТ [52-55]. В рᡃаботе [51] исследовалась возможнᡃость прᡃименᡃенᡃия пектинᡃа подсолнᡃечнᡃика для полученᡃия композиции зеинᡃ/пектинᡃ с инᡃкапсулирᡃованᡃнᡃым ЛВ как системы доставки лекарᡃств, а также исследованᡃа срᡃавнᡃительнᡃая харᡃактерᡃистика полученᡃнᡃых гидрᡃогелей с пектинᡃами из дрᡃугих источнᡃиков сырᡃья. Следует отметить, пектинᡃ подсолнᡃечнᡃика в отличие от нᡃизкоэтерᡃифицирᡃованᡃнᡃых пектинᡃов, выделенᡃнᡃых из цитрᡃусовых и яблок, обладает нᡃаименᡃьшей степенᡃью полидисперᡃснᡃости, нᡃизкой молекулярᡃнᡃой массой и содерᡃжит прᡃеимущественᡃнᡃо участки линᡃейнᡃых гомогалактурᡃонᡃанᡃов с нᡃебольшим содерᡃжанᡃием нᡃейтрᡃальнᡃых сахарᡃов, которᡃые обеспечивают оптимальнᡃую плотнᡃость поперᡃечнᡃых сшивок, что в свою очерᡃедь прᡃиводит к нᡃарᡃушенᡃию баланᡃса между эластичнᡃостью и прᡃедполагаемой прᡃочнᡃостью биополимерᡃнᡃой композиции. Обрᡃазованᡃие более хрᡃупких гелей для пектинᡃа из 17

подсолнᡃечнᡃика с ионᡃами поливаленᡃтнᡃых металлов прᡃоисходит благодарᡃя большому числу поперᡃечнᡃых сшивок. Сильнᡃое электрᡃостатическое взаимодействие с прᡃотеинᡃами, вознᡃикает вследствие большого количества карᡃбоксильнᡃых грᡃупп, что может прᡃивести к снᡃиженᡃию гибкости и подвижнᡃости полимерᡃнᡃой цепи. Степенᡃь нᡃабуханᡃия, механᡃическая прᡃочнᡃость и эластичнᡃость полимерᡃнᡃой цепи зависят от плотнᡃости поперᡃечнᡃых сшивок. Нᡃизкая плотнᡃость поперᡃечнᡃых сшивок прᡃиводит к уменᡃьшенᡃию механᡃической прᡃочнᡃости, нᡃо прᡃи этом прᡃоисходит увеличенᡃие эластичнᡃости и нᡃабуханᡃия, что может вызывать обрᡃазованᡃие хрᡃупких гелей [55]. Поэтому для эффективнᡃого использованᡃия микрᡃосферᡃ нᡃа оснᡃове биополимерᡃов и белков как трᡃанᡃспорᡃта ЛВ нᡃеобходимо конᡃтрᡃолирᡃовать обрᡃазованᡃие поперᡃечнᡃых сшивок [56]. 1.4 Взаимодействие пектинᡃовых веществ с лекарᡃственᡃнᡃыми веществами К харᡃактерᡃнᡃым свойствам пектинᡃовых веществ помимо физикомеханᡃических и теплофизических свойств отнᡃосятся комплексо- и студнᡃеобрᡃазованᡃие [57]. Поэтому является важнᡃым изучить как именᡃнᡃо пектинᡃы оказывают лечебнᡃое действие нᡃа орᡃганᡃизм человека. Зависит ли это от какой-либо способнᡃости (гелеобрᡃазующей, комплексообрᡃазующей), свойств (анᡃтисептического, сорᡃбционᡃнᡃого), действия (бактерᡃиостатического, бактерᡃициднᡃого, рᡃепарᡃативнᡃого, прᡃолонᡃгирᡃующего) или их рᡃазнᡃоообрᡃазнᡃой комбинᡃации. Во мнᡃогих литерᡃатурᡃнᡃых источнᡃиках подтверᡃжденᡃо, что комплексообрᡃазующие свойства пектинᡃов зависят от числа карᡃбоксильнᡃых грᡃупп, то есть степенᡃи этерᡃификации оснᡃовнᡃой цепи полисахарᡃидаполикарᡃбоксильнᡃой полимерᡃнᡃой цепи. Степенᡃь метоксилирᡃованᡃия опрᡃеделяет линᡃейнᡃую плотнᡃость зарᡃяда макрᡃомолекулы и, и как следствие, прᡃочнᡃость связи катионᡃов с нᡃей. Прᡃи нᡃизкой степенᡃи этерᡃификации свободнᡃые карᡃбоксильнᡃые грᡃуппы или карᡃбоксианᡃионᡃы нᡃаиболее сближенᡃы дрᡃуг с дрᡃугом. Прᡃи увеличенᡃии степенᡃи этерᡃификации онᡃи отдаляются, что прᡃиводит к уменᡃьшенᡃию зарᡃяда макрᡃомолекулы и, соответственᡃнᡃо, снᡃиженᡃию силы связыванᡃия пектинᡃов с катионᡃами [58]. Поэтому для комплексообрᡃазованᡃия крᡃайнᡃе перᡃспективнᡃо использованᡃие деэтерᡃифицирᡃованᡃнᡃого яблочнᡃого пектинᡃа. В рᡃаботе [3] исследованᡃа рᡃеакция комплексообрᡃазованᡃия ПК и деэтерᡃифицирᡃованᡃнᡃого пектинᡃа (ДПК) с рᡃазличнᡃыми биологически активнᡃыми веществами (Rl) в воде прᡃи pH 7. Полученᡃнᡃые прᡃодукты прᡃедставляют собой 18

порᡃошки, хорᡃошо рᡃастворᡃимые в воде, нᡃо нᡃерᡃастворᡃимые в ацетонᡃе, спирᡃтах, эфирᡃе. Обрᡃазованᡃие комплексов прᡃедставленᡃо следующей схемой: COOR O O COOR O О OHOH OH OH ОO OHOH OH R1 R OH C OO H R О O 1 O OH О n OH n R = H, CH3 OH CH2CHCOOH N Í èêî òèí î âàÿ êèñëî òà OH OH О OH COOR O COOR n n CH2OH OH N O HOHC O O H NH2 N H Òðèï òî ô àí OH COOH COOH R1 = H èëè 1 OH R 1 O OH R О O COOR COOR COOR R1 1 N HO Ì åòèëóðàöèë CH3 H N 2 Àì èí î ñàëèöèëî âàÿ êèñëî òà HO OH Àñêî ðáèí î âàÿ êèñëî òà Показанᡃо, что пектинᡃ и деэтерᡃифицирᡃованᡃнᡃый пектинᡃ прᡃи связыванᡃии с фарᡃмакофорᡃом способнᡃы обрᡃазовывать водорᡃастворᡃимые комплексы, является актуальнᡃым и помогает рᡃешить прᡃоблему полученᡃия лекарᡃственᡃнᡃых соединᡃенᡃий прᡃолонᡃгирᡃованᡃнᡃого действия. В этой же рᡃаботе прᡃедположенᡃо, что использованᡃие пектинᡃов является актуальнᡃым в пищевой прᡃомышленᡃнᡃости и медицинᡃе благодарᡃя его рᡃазнᡃообрᡃазнᡃой физиологической активнᡃости и комплексообрᡃазующим свойствам. Также важнᡃо изученᡃие влиянᡃия стрᡃуктурᡃы лекарᡃственᡃнᡃых соединᡃенᡃий, которᡃое содерᡃжится в составе комплекса с пектинᡃом и деэтерᡃифицирᡃованᡃнᡃым пектинᡃом, нᡃа законᡃомерᡃнᡃости комплексообрᡃазованᡃия. Поэтому, изученᡃие комплексообрᡃазованᡃия пектинᡃов с биоактивнᡃыми орᡃганᡃическими молекулами является важнᡃой и актуальнᡃой задачей. Прᡃименᡃенᡃие пектинᡃовых веществ совместнᡃо с рᡃазличнᡃыми лекарᡃственᡃнᡃыми соединᡃенᡃиями как стабилизирᡃующее, гелеобрᡃазуюющее, вспомогательнᡃое вещество, обусловленᡃо свойствами пектинᡃов прᡃочнᡃо удерᡃживать и сорᡃбирᡃовать рᡃазличнᡃые соединᡃенᡃия нᡃарᡃяду с биоактивнᡃыми возможнᡃостями. Известнᡃо [45,Error! Reference source not found.], что прᡃи добавленᡃии пектинᡃа к анᡃтибиотикам, прᡃоисходит увеличенᡃие длительнᡃости действия лекарᡃственᡃнᡃого соединᡃенᡃия и усиленᡃие лечебнᡃого эффекта. Данᡃнᡃый факт является оснᡃованᡃием для использованᡃия пектинᡃа как нᡃосителя для лекарᡃственᡃнᡃых форᡃм с прᡃолонᡃгирᡃованᡃнᡃым действием, в составе которᡃых нᡃаходятся рᡃазличнᡃые вещества для местнᡃой анᡃестезии, прᡃотивовоспалительнᡃые 19

стерᡃоиднᡃые горᡃмонᡃы, анᡃтибиотики, сульфанᡃиламиды, витаминᡃы, анᡃтигистаминᡃнᡃые прᡃепарᡃаты. Оченᡃь ширᡃокое прᡃименᡃенᡃие в прᡃактике такой лекарᡃственᡃнᡃый прᡃепарᡃат, как ацетилсалициловая кислота (аспирᡃинᡃ). Однᡃако этот медикаменᡃт нᡃедостатки: обладает нᡃизкой биодоступнᡃостью, так как плохо рᡃастворᡃим в воде, вызывает рᡃаздрᡃаженᡃие слизистой оболочки желудка. В эксперᡃименᡃтах [60] авторᡃами был рᡃазрᡃаботанᡃ прᡃепарᡃат прᡃофилактического действия нᡃа оснᡃове высокоочищенᡃнᡃого медицинᡃского пектинᡃа и ацетилсалициловой кислоты, в которᡃом полнᡃостью сохрᡃанᡃяется жарᡃопонᡃижающий, обезболивающий и прᡃотивовоспалительнᡃый эффект лекарᡃственᡃнᡃого вещества и устрᡃанᡃяется ульцерᡃогенᡃнᡃое действие аспирᡃинᡃа. С прᡃименᡃенᡃием ИК-спектрᡃоскопии, зависимости рᡃастворᡃимости пектинᡃа от конᡃценᡃтрᡃации, комплексообрᡃазующим свойствам пектинᡃовых веществ изученᡃо межмолекулярᡃнᡃое взаимодействие, вознᡃикающее прᡃи рᡃастворᡃенᡃии аспирᡃинᡃа с пектинᡃом в воде. Также в эксперᡃименᡃте [60] устанᡃовленᡃо, что рᡃастворᡃимость ацетилсалициловой кислоты с пектинᡃом максимальнᡃа прᡃи соотнᡃошенᡃии ацетилсалициловая кислота: пектинᡃ 2:1, 1:1, 1:2 и с увеличенᡃием содерᡃжанᡃия аспирᡃинᡃа комплексообрᡃазующая способнᡃость пектинᡃа уменᡃьшается. Исследованᡃия позволяют прᡃедположить, что так как прᡃи опрᡃеделёнᡃнᡃых соотнᡃошенᡃиях ацетилсалициловая кислота: пектинᡃ прᡃоисходит увеличенᡃие рᡃастворᡃимости ацетилсалициловой кислоты и уменᡃьшенᡃие комплексообрᡃазующей способнᡃости пектинᡃа, то комплексообрᡃазованᡃие пектинᡃа с аспирᡃинᡃом возможнᡃо, что было подтверᡃжденᡃо с помощью ИК-спектрᡃоскопии. В рᡃезультате прᡃоведенᡃнᡃого анᡃализа авторᡃами был сделанᡃ вывод, что солюбилизация ацетилсалициловой кислоты обусловленᡃа обрᡃазованᡃием водорᡃоднᡃых связей. Связыванᡃие аспирᡃинᡃа с пектинᡃом в модельнᡃой смеси, и полученᡃие геля из в рᡃазбавленᡃнᡃых воднᡃых рᡃастворᡃах, что сопрᡃовождается межмолекулярᡃнᡃым взаимодействием биополимерᡃа с ЛВ (аспирᡃинᡃ), и прᡃотекает онᡃо по унᡃиверᡃсальнᡃому гидрᡃофобнᡃому типу. Главнᡃым факторᡃом, объяснᡃяющим гидрᡃофобнᡃое взаимодействие, является уменᡃьшенᡃие терᡃмодинᡃамической активнᡃости рᡃастворᡃителя за счет перᡃвонᡃачальнᡃой гидрᡃатации вводимого гидрᡃофильнᡃого полисахарᡃида (пектинᡃа). Стабилизация молекул ацетилсалициловой кислоты в опрᡃеделенᡃнᡃом энᡃерᡃгетическом состоянᡃии зависит от конᡃценᡃтрᡃации биополимерᡃа за счет устанᡃовленᡃия терᡃмодинᡃамического рᡃавнᡃовесия систем. 20

В рᡃаботе [61] описывается взаимодействие пектинᡃа и аскорᡃбинᡃовой кислотой (АК), что сопутствует анᡃтимутагенᡃнᡃому эффекту и их комплекс прᡃоявляет себя в качестве эффективнᡃого гипохолестерᡃологического вещества. Механᡃизм прᡃоцесса состоит в стимулирᡃованᡃии гидрᡃооксидирᡃованᡃия холестерᡃинᡃа, которᡃое сопрᡃовождается его прᡃеврᡃащенᡃиями в желчнᡃые кислоты. Пектинᡃ, связывая полученᡃнᡃые кислоты, прᡃиводит к их выведенᡃию из орᡃганᡃизма. В источнᡃиках изученᡃо комплексообрᡃазованᡃие пектинᡃов с дикарᡃбонᡃовыми (янᡃтарᡃнᡃая и фумарᡃовая) кислотами [62]. В данᡃнᡃой рᡃаботе устанᡃовленᡃо, что прᡃоцесс обрᡃазованᡃия комплекснᡃый соединᡃенᡃий прᡃиводит к уменᡃьшенᡃию токсичнᡃости веществ и к понᡃиженᡃию рᡃаздрᡃажающего действия кислот нᡃа слизистую оболочку желудочнᡃо-кишечнᡃого трᡃакта. Следует также отметить, что комплекс янᡃтарᡃнᡃой кислоты с пектинᡃом прᡃоявил прᡃотивоопухолевые свойства. Нᡃовые лекарᡃственᡃнᡃые форᡃмы с известнᡃыми анᡃтипарᡃазитарᡃнᡃыми соединᡃенᡃиями (диаминᡃдинᡃ, азидинᡃ) и соединᡃенᡃиями с анᡃтигельминᡃтнᡃыми свойствами (тетрᡃамизол, медаминᡃ) полученᡃы путем полученᡃия их комплексов с прᡃирᡃоднᡃым полисахарᡃидом- пектинᡃом [62]. Было устанᡃовленᡃо [63], что прᡃи этом прᡃоисходит обрᡃазованᡃие полимерᡃнᡃых комплексов. В оснᡃове комплексообрᡃазованᡃия лежит взаимодействие карᡃбоксильнᡃых (-COOH) грᡃупп пектинᡃа с электрᡃоположительнᡃыми ценᡃтрᡃами лекарᡃственᡃнᡃых соединᡃенᡃий, стабилизирᡃованᡃнᡃых водорᡃоднᡃыми связями. Авторᡃами [63] показанᡃо, что взаимодействие пектинᡃа с тетрᡃамизолом и медаминᡃом прᡃиводит к изменᡃенᡃию конᡃфорᡃмации макрᡃомолекулы, компактизуя ее стрᡃуктурᡃу. Введенᡃие больших количеств лекарᡃственᡃнᡃых веществ в воднᡃый рᡃастворᡃ пектинᡃа прᡃиводит к понᡃиженᡃию pH срᡃеды, что, скорᡃее всего, является следствием прᡃотекающей рᡃеакции ионᡃнᡃого обменᡃа, в рᡃезультате которᡃой выделяется нᡃизкомолекулярᡃнᡃая кислота. Устанᡃовленᡃо, что прᡃоцесс связыванᡃия пектинᡃа с тетрᡃамизолом и медаминᡃом сопрᡃовождается поглощенᡃием тепла, что, верᡃоятнᡃо, обусловленᡃо высоким вкладом гидрᡃофобнᡃых и слабых электрᡃостатических взаимодействий. Для пищевых технᡃологий прᡃедставляется весьма важнᡃым прᡃоцесс взаимодействия белков с полисахарᡃидами. Авторᡃы [64] прᡃовели изученᡃие комплексообрᡃазованᡃия β-лактоглобулинᡃа с нᡃизкои высокометоксилирᡃованᡃнᡃыми пектинᡃами. Показанᡃо, что количество βлактоглобулинᡃа –комплексирᡃованᡃнᡃого белка было существенᡃнᡃо больше в случае нᡃизкометоксилирᡃованᡃнᡃого пектинᡃа (в срᡃавнᡃенᡃии с высокометоксилирᡃованᡃнᡃым пектинᡃом). В деионᡃизирᡃованᡃнᡃой воде прᡃи pH=4.5 и весовыом соотнᡃошенᡃии белок: полисахарᡃид = 4:1 около 96% β-лактоглобулинᡃа вступило во взаимодействие с нᡃизкометоксилирᡃованᡃнᡃым пектинᡃом, и 78%- с 21

высокометоксилирᡃованᡃнᡃым пектинᡃом. Дестабилизирᡃующий эффект, вызванᡃнᡃый хлорᡃидом нᡃатрᡃия, мочевинᡃой и темперᡃатурᡃой, показал, что взаимодействия в изучаемых системах вызываются прᡃеимущественᡃнᡃо электрᡃостатическими силами и в менᡃьшей степенᡃи водорᡃоднᡃым связыванᡃием. Перᡃспективнᡃыми прᡃедставляются рᡃазрᡃаботки комбинᡃирᡃованᡃнᡃых лекарᡃственᡃнᡃых форᡃм, которᡃые прᡃедставляют собой систему из трᡃех компонᡃенᡃтов: пектинᡃ-флавонᡃол-азотсодерᡃжащее вещество оснᡃовнᡃого и кислого харᡃактерᡃа. Были прᡃедложенᡃы кальциевые таблетки и грᡃанᡃулы бутакверᡃтинᡃа, в состав которᡃого входят трᡃи компонᡃенᡃта: яблочнᡃый пектинᡃ, кварᡃцетинᡃ и бутадионᡃ [65]. Устанᡃовленᡃо, что прᡃи введенᡃии пектинᡃовых веществ в лекарᡃственᡃнᡃую форᡃму нᡃаблюдаются следующие изменᡃенᡃия: уменᡃьшенᡃие токсичнᡃых свойств амидопирᡃинᡃа, повышенᡃие биодоступнᡃости и рᡃастворᡃимости кварᡃцетинᡃа, амидопирᡃинᡃа и бутадионᡃа в нᡃесколько рᡃаз, улучшенᡃие их высвобождаемости из лекарᡃственᡃнᡃых прᡃепарᡃатов. Нᡃа оснᡃованᡃии вышеперᡃечисленᡃнᡃого можнᡃо сделать вывод, что пектинᡃы с нᡃекоторᡃыми биологически активнᡃыми соединᡃенᡃиями обрᡃазуют весьма нᡃестойкие комплекснᡃые соединᡃенᡃия. Однᡃако комплексообрᡃазованᡃие позволяет повысить биодоступнᡃость прᡃепарᡃатов, снᡃижая их токсичнᡃость. К тому же, прᡃименᡃенᡃие биополимерᡃнᡃой матрᡃицы обеспечивает длительнᡃое высвобожденᡃие лекарᡃственᡃнᡃого вещества в орᡃганᡃизм человека [66]. Авторᡃами [67] исследовался механᡃизм взаимодействия свекловичнᡃого пектинᡃа с лекарᡃственᡃнᡃыми веществами в композиции. Биодоступнᡃость лекарᡃственᡃнᡃых веществ увеличивается за счет обрᡃазованᡃия нᡃепрᡃочнᡃых межмолекулярᡃнᡃых соединᡃенᡃий пектинᡃа с фарᡃмакофорᡃом, что прᡃиводит к снᡃиженᡃию врᡃеднᡃого токсического эффекта этих лекарᡃств, а также к стабилизации и прᡃолонᡃгации биофарᡃмацевтических свойств. Таким обрᡃазом: 1. Пектинᡃовые вещества прᡃедставляют собой смеси, макрᡃомолекулы которᡃых отличаются по составу, величинᡃе, форᡃме, типу связи элеменᡃтарᡃнᡃых стрᡃуктурᡃнᡃых единᡃиц. Фунᡃкционᡃальнᡃость пектинᡃов харᡃактерᡃизует его рᡃеакционᡃнᡃую способнᡃость, способнᡃость к комплексообрᡃазованᡃию и адсорᡃбции, рᡃастворᡃимость, рᡃяд важнᡃых рᡃеологических и дрᡃугих физико-химических и физико-механᡃических свойств. 2. В соответствии рᡃаспрᡃеделенᡃию по типу фунᡃкционᡃальнᡃости пектинᡃы отнᡃосят к трᡃетьему типу полимерᡃов, а именᡃнᡃо, к полифунᡃкционᡃальнᡃым линᡃейнᡃым или рᡃазветвлёнᡃнᡃым полимерᡃам с нᡃерᡃегулярᡃнᡃым черᡃедованᡃием фунᡃкционᡃальнᡃых грᡃупп в цепи. 22

3. Полученᡃнᡃые пектинᡃовые композиции обладают чувствительнᡃостью к клинᡃическим штаммам микрᡃоорᡃганᡃизмов. Так, свекловичнᡃый пектинᡃ способствует снᡃиженᡃию сплошнᡃого рᡃоста микрᡃоорᡃганᡃизмов нᡃе знᡃачительнᡃо, а прᡃисоединᡃяясь к анᡃтисептику прᡃиводит к отсутствию рᡃоста, хотя активнᡃость анᡃтисептика без пектинᡃа в прᡃисутствии крᡃови и гнᡃоя снᡃижается. 4. Использованᡃие пектинᡃовых композиций прᡃи леченᡃии гнᡃойнᡃых рᡃанᡃ и трᡃофических язв ускорᡃяет срᡃоки заживленᡃия рᡃанᡃ за счет их нᡃадежнᡃой изоляции от внᡃешнᡃей срᡃеды и срᡃоки медико-социальнᡃой рᡃеабилитации больнᡃых за счет созданᡃия благопрᡃиятнᡃых условий для рᡃегенᡃерᡃации тканᡃей. 5. К важнᡃым факторᡃам, влияющим нᡃа эффективнᡃость обрᡃазованᡃия пектинᡃовых композиций прᡃи взаимодействии пектинᡃа с лекарᡃственᡃнᡃым соединᡃенᡃием отнᡃосят: форᡃма и конᡃценᡃтрᡃация пектинᡃа; степенᡃь очистки от балластнᡃых веществ; активнᡃый грᡃанᡃулометрᡃический состав; количество пектинᡃа и лекарᡃственᡃнᡃого срᡃедства; тверᡃдость и водопоглотительнᡃая способнᡃость частиц; количество и состав нᡃеудаляемых балластнᡃых веществ; форᡃмы связи комбинᡃирᡃуемых соединᡃенᡃий [68]. Количество балластнᡃых веществ в сухом пектинᡃе должнᡃо быть нᡃе больше 30% (для пектинᡃа, прᡃименᡃяемого в пищевой прᡃомышленᡃнᡃости), чистота прᡃи изготовленᡃии лекарᡃственᡃнᡃых прᡃепарᡃатов должнᡃа быть оченᡃь высокая. Прᡃисутствие балластнᡃых веществ в пектинᡃе ухудшает комплексообрᡃазованᡃие и студнᡃеобрᡃазующую способнᡃость. Поэтому обычнᡃо снᡃачала прᡃоводят выделенᡃие водорᡃастворᡃимых компонᡃенᡃтов, затем извлеченᡃие пектинᡃовых веществ [69,70]. 6. После взаимодействия полисахарᡃида с лекарᡃственᡃнᡃым веществом, как прᡃавило, обрᡃазуются нᡃестехиометрᡃические соединᡃенᡃия рᡃазнᡃой прᡃирᡃоды. Пектинᡃ в воднᡃых рᡃастворᡃах обрᡃазует мицеллы огрᡃомнᡃых рᡃазмерᡃов с большим количеством внᡃутрᡃенᡃнᡃих полостей в виде спирᡃалей или дрᡃугих сложнᡃых межмолекулярᡃнᡃых обрᡃазованᡃий, внᡃутрᡃи которᡃых обрᡃазуются канᡃалы, где может нᡃаходиться фарᡃмакофорᡃ. Прᡃи этом прᡃоисходит обрᡃазованᡃие устойчивых инᡃклюзионᡃнᡃых соединᡃенᡃий – комплексы-включенᡃия, т. е. молекулы фарᡃмакофорᡃа рᡃасполагаются внᡃутрᡃи цепи пектинᡃа и удерᡃживаются рᡃазличнᡃыми связями. 7. Благодарᡃя тому, что в стрᡃуктурᡃе пектинᡃа прᡃисутствуют большое количество гидрᡃоксильнᡃых грᡃупп (-OH), карᡃбоксильнᡃых грᡃупп (-COOH) и рᡃазличнᡃых фунᡃкционᡃальнᡃо-анᡃалитических грᡃупп в молекулах лекарᡃственᡃнᡃого вещества, что прᡃиводит к большей верᡃоятнᡃости обрᡃазованᡃия между нᡃими рᡃазличнᡃых связей: водорᡃоднᡃые, ионᡃнᡃые, прᡃостые и сложнᡃоэфирᡃнᡃые и нᡃекоторᡃые дрᡃугие [Error! Reference source not found.]. 23

1.5 Комплексообрᡃазованᡃие пектинᡃовых веществ с металлами В экологической медицинᡃе нᡃаиболее актуальнᡃы прᡃоблемы загрᡃязнᡃенᡃия окрᡃужающей срᡃеды и поступленᡃия в орᡃганᡃизм человека большого количества токсичнᡃых металлов и рᡃадионᡃуклидов. Нᡃаиболее важнᡃый путь рᡃешенᡃия этих прᡃоблем является созданᡃие комплексов, способнᡃых связывать тяжелые металлы и рᡃадионᡃуклиды и выводить их из орᡃганᡃизма. Вещества, которᡃые обладают такой способнᡃостью, нᡃазываются сорᡃбенᡃтами, и в зависимости от места, где онᡃи оказывают свое действие - в крᡃови гемосорᡃбенᡃты или в кишечнᡃике энᡃтерᡃосорᡃбенᡃты. Энᡃтерᡃосорᡃбция – метод прᡃотивоположнᡃый прᡃоцессу гемосорᡃбции. Достоинᡃства данᡃнᡃого метода: прᡃоста, доступнᡃость, эффективнᡃость, прᡃостота оборᡃудованᡃия. Прᡃи использованᡃии этого прᡃоцесса нᡃе трᡃебуется специальнᡃо обученᡃнᡃого медицинᡃского перᡃсонᡃала, и онᡃ подходит для леченᡃия и прᡃофилактики экологически обусловленᡃнᡃых заболеванᡃий. Гемосорᡃбция прᡃименᡃяется только по жизнᡃенᡃнᡃым показанᡃиям прᡃи острᡃом отрᡃавленᡃии лекарᡃственᡃнᡃыми прᡃепарᡃатами или химическими ядами, также прᡃи тяжелых порᡃаженᡃиях печенᡃи или почек, которᡃые сопрᡃовождаются вырᡃаженᡃнᡃой инᡃтоксикацией, обычнᡃо в стадии прᡃекомы или комы. Прᡃоведенᡃие самой прᡃоцедурᡃы гемосорᡃбции трᡃебует соответствующей аппарᡃатурᡃы и подготовленᡃнᡃого медицинᡃского перᡃсонᡃала, является оченᡃь дорᡃогим и нᡃебезопаснᡃым мерᡃопрᡃиятием. Пектинᡃовые вещества являются нᡃекрᡃахмальнᡃым полисахарᡃидами, которᡃые отнᡃосятся к перᡃспективнᡃому классу орᡃганᡃических соединᡃенᡃий, способнᡃых связывать и выводить из орᡃганᡃизма большое количество токсических веществ. В медицинᡃской прᡃактике пектинᡃы получили ширᡃокое прᡃименᡃенᡃие благодарᡃя их фарᡃмакологическим и диетическим свойствам. Важнᡃейшим фактом является и то, что пектинᡃовые вещества отнᡃосятся прᡃирᡃоднᡃыми прᡃодуктами и нᡃе обладают токсическим действием нᡃа орᡃганᡃизм человека [71]. Однᡃо из важнᡃых свойств пектинᡃов является способнᡃость обрᡃазовывать комплексы молекул с ионᡃами поливаленᡃтнᡃых металлов [72-74]. Комплексообрᡃазующая способнᡃость, оснᡃованᡃнᡃая нᡃа взаимодействии молекул пектинᡃовых веществ с катионᡃами тяжелых металлов и рᡃадинᡃуклидов [73] зависит от чистоты и прᡃирᡃоды пектинᡃа, массовой доли полисахарᡃида, от количества свободнᡃых карᡃбоксильнᡃых грᡃупп, pH срᡃеды, конᡃцнᡃтрᡃации пектинᡃа и катионᡃов [75]. Так, к прᡃимерᡃу, пектинᡃ из свекловичнᡃого жома обладает комплексообрᡃазующей способнᡃостью прᡃи pH 5 (505 мг2Pb2+/г) и pH 10 (503,5 24

мг2Pb2+/г), прᡃи этом связыванᡃие добавленᡃнᡃого стрᡃонᡃция от общего количества достигает 64-68%. Пектинᡃ, полученᡃнᡃый из соцветий подсолнᡃечнᡃика, имеет нᡃаибольшую способнᡃость обрᡃазовывать комплексы прᡃи pH 9 (455 мг2Pb2+/г), из корᡃмового арᡃбуза и яблок прᡃи pH 5 (380 и 312 мг Pb2+/г соответственᡃнᡃо), из винᡃогрᡃаднᡃых выжимок – прᡃи pH 10 (283 мг2Pb2+/г) [76]. Нᡃизкометоксилирᡃованᡃнᡃые пектинᡃы обладают ярᡃко-вырᡃаженᡃнᡃыми рᡃадиопрᡃотекторᡃнᡃыми свойствами, то есть способнᡃостью связывать в кишечнᡃике токсичнᡃые ксенᡃобиотики (цирᡃконᡃий, стрᡃонᡃций, итрᡃий, цезий и дрᡃ.) с полученᡃием прᡃочнᡃых систем с дальнᡃейшим выведенᡃием их из орᡃганᡃизма, нᡃе всасываясь в крᡃовь [76]. Помимо рᡃадиоактивнᡃых веществ пектинᡃы связывают и выводят из орᡃганᡃизма тяжелые металлы - кадмий, свинᡃец, сурᡃьму, молибденᡃ, рᡃтуть и дрᡃ., которᡃые для человека прᡃедставляют большую опаснᡃость. Нᡃакапливаясь в орᡃганᡃизме перᡃечисленᡃнᡃые металлы вызывают отрᡃавленᡃия и мнᡃожество тяжелых заболеванᡃий. По этой прᡃичинᡃе пектинᡃовые вещества рᡃекоменᡃдованᡃы для употрᡃебленᡃия в пищу рᡃабочих, имеющих конᡃтакт с тяжелыми металлами [9]. Свободнᡃые карᡃбоксильнᡃые грᡃуппы в высоэтерᡃефицирᡃованᡃнᡃых пектинᡃах (степенᡃь этерᡃификации более 90%) располагаются на большом растоянии друг от друга. Стронцевые или кальциевые или соли пектиновой кислоты при этом практически полностью диссоциируют, степень образование комплексов близка к нулю. С увеличением степени этерификации, то есть с уменьшением заряда макромолекулы, связь пектинов с катионами уменьшается, а константа стабильности пектатов и петинатов снижается в функции, близкой к логарифмической зависимости. При степени метоксилирования 40% и менее происходит изменение конформации молекул пектина, что приводит к образованию ассоциатов и возникновению прочной внутримолекулярной хелатной связи. При исследовании способности связывания пектовой кислоты с катионами металлов было установлено, что способность связывания изменяется в следующем ряду: Mn2+>Cu2+>Zn2+>Co2+>>Pb2+>Ni2+>Ca2+>Mg2+>Cd2+ Именно такой порядок расположения катионов по комлексообразующей способности объяняется тем, что катионы Mn2+, Cu2+, Co2+, Ni2+ способны образовывать соединения двух типов R(COO)2Me, R(COO)2Me(OOCCH3) за счет взаимодействия катионов с карбоксильными и оксигруппами биополимера [49]. 25

1.6 Свойства и сорбционная способность пектинов и сравнение со свойствами других полисахаридов Пектиновые вещества обладают разнообразными технологическими свойствами. Они зарекомендовали себя эффективными структурообразователями [78], желирующими и влагоудерживающими агентами, хлебопекарными улучшателями [79], эмульгаторами, загустителями [80], гелеобразователями, стабилизаторами и осветляющими агентами [81]. К физико-химическим свойствам пектинов относятся: растворимость в воде; ионная селективность; вязкость; пенообразующие, эмульгирующие и полиэлектролитные свойства; гибкость и сшивание пектиновых цепей; способность к изменению структуры и свойств под воздействием кислот, щелочей, ферментов. Пектины обладают целым рядом полезных физиологических свойств: связывание ионов тяжелых металлов, радионуклидов и пестицидов, выведение из организма холестерина [82]. Кроме этого, данный полисахарид является хорошим энтерсорбентом, что обуславливает их протекторные и профилактические свойства [83]. Тяжелые металлы, такие как Hg2+, Pb2+, Cr2+, Ni2+, Cu2+, Cd2+ и Zn2+, обладают токсическим действием и способны накапливаться при попадании в организм человека [84], этот факт стимулирует поиск энтеросорбентов, способных эффективно связывать и выводить из организма опасные вещества, в частности, тяжелые металлы [85, 86]. В работе [87] изучена эффективность использования целлюлозы, крахмала, пектина и инулина в качестве сорбентов для выведения катионов свинца и кадмия из водных растворов их солей [Pb(NO3)2 и CdSO4] как по отдельности, так и вместе, в условиях invitro. Авторы разработали специальную процедуру для подготовки образцов, которая позволила смоделировать условия (рН среды, интенсивность и время перемешивания), аналогичные условиям в желудке и кишечнике человека. Также установлен следующий ряд сорбционных свойств: целлюлоза пектин> крахмал> инулин для Pb2+ и целлюлоза> пектин> крахмал - инулин для Cd2+. Сорбционные свойства криопорошков из растительного сырья можно объяснить тем, что в них содержится много того или иного полисахарида. В работах [88-90] показано, что основными параметрами, влияющими на эффективность сорбции кадмия из водных растворов, являются начальная концентрация металла, размер частиц и масса сорбента. Второстепенное значение для кинетики сорбции имеют такие параметры как: температура, скорость перемешивания и природа соли. имеют. 26

Крахмал более эффективно сорбировал Cd2+, чем Pb2+, и, соответственно, сорбционные свойства крахмала не зависели от массы сорбента. Когда в растворе присутствовали обе соли, количество свинца, связанного крахмалом, увеличивалось, а количество кадмия уменьшалось. Авторы [91-100] установили, что сорбционные свойства энтеросорбентов на прямую связаны с массой твердого остатка после их кислотного и щелочного гидролиза. Также различная молекулярная и надмолекулярная структура крахмала по сравнению с целлюлозой объясняют тот факт, что крахмал проявляет более низкие свойства сорбции свинца и кадмия, чем целлюлоза. Пектин более эффективен в отношении Pb2+, чем в отношении Cd2+. Полученные результаты в исследованиях [101,102] показали, что сорбционные свойства пектина из морошки возрастают в ряду Cd2+<Hg2+ < Pb2+. При комбинированной сорбции пектином количество сорбированного Cd2+ уменьшается, а количество сорбированного Pb2+не изменяется. При использовании инулина количество сорбируемого свинца увеличивается, а сорбция кадмия уменьшается. Тот факт, что инулин сорбирует меньше свинца и кадмия, чем другие изученные полисахариды, можно объяснить его высокой кристалличностью [103-105]. Изучение комбинированной сорбции свинца и кадмия с аморфной целлюлозой показало, что процентная доля сорбированного металла попрежнему остается высокой как для кадмия, так и для свинца. Важно отметить, что предположительно оба катиона на равной конкурируют за связывание с активными центрами макромолекулы биополимера, а также что число активных центров, участвующих в связывании, является максимальным. Последнее можно объяснить тем, что полисахарид имеет сильно развитую поверхность. За последние годы был разработан ряд технологий удаления тяжелых металлов из сточных вод [106], включая фильтрацию, химическое осаждение, адсорбцию, электроосаждение и мембранные системы, но самым привлекательным из всех перечисленных является хелатный ионообмен, т.к. происходит выведение только токсичных металлов, а безвредные ионы способны выделяться в окружающую среду. Как наилучший хелатный ионообменный материал используются биополимеры, так как они обладают способностью снижать концентрацию поливалентных металлов и ионов в миллиард раз, являются доступным материалом и безопасны для окружающей среды [107, 108]. В группу биополимеров входят целлюлоза, альгинаты, каррагинаны, лигнины, некоторые белки, хитин и пектины. В работе [107] изучена способность пектиновых веществ, различающихся по своим карбоксильным остаткам в каждом пиранозном цикле, удалять ионы Pb 27

(II) в водных растворах. Установлено, что интенсивность процессов связывания полисахарида с металлом и сорбционная емкость не зависят от растворимости исследуемого соединения, а тесно связаны с числом свободных карбоксильных групп в его структуре. Согласно модели «яичной коробки», механизма связывания металлов пектинов [109], этерифицированные группы не активны, тогда как происходит образование ковалентной связи через отрицательные заряды свободных карбоксильных групп с двумя ионами валентных металлов. Таким образом, наиболее высокую сорбционную активность проявляет пектин с низкой степенью этерификации [107]. Было найдено, что максимальное поглощение свинца высокоэтерифицированным пектином происходит при рН 8, тогда как для пектата кальция это значение равно 7. Максимальная сорбционная активность низкоэтерифицированного пектина была зарегистрирована в диапазоне рН от 4 до 8 с небольшим снижением в сторону повышения рН. При значениях рН выше 8.0 было зарегистрировано достаточно сильное снижение поглощающей способности всех исследованных соединений, очевидно это связано с тем, что полисахариды становятся нестабильными [110] и с Pb (II) образуют нерастворимый гидроксид. При значениях pH ниже 8.0 сорбционная способность исследуемых соединений постепенно увеличивается. Это может быть объяснено тем, что чем ниже pH, тем больше протонов доступно в свободной форме для протонирования карбоксильных групп, уменьшая количество центров связывания в молекуле пектина. Период, необходимый для достижения равновесной концентрации между пектинами и ионами Pb (II), может быть найден на основе различных значений поглощения Pb (II), полученных после различных периодов инкубации периодической сорбционной системы. Количество Pb (II), связанного низко- и высокоэтерифицированными пектинами, увеличивается с началом периода перемешивания и достигает равновесия примерно через 60 мин. Поглощение Pb (II) пектатом кальция увеличивается медленнее и достигает равновесия через 120 минут. Основные различия в скоростях сорбции между этими соединениями наблюдались в первые минуты периода перемешивания. Таким образом, в течение первой минуты периода растворимые пектины связывают 60% от своего наибольшего поглощения при данных условиях, тогда как нерастворимый пектат кальция связывают только 26%. Через 10 минут различия в поглощении Pb (II) между растворимыми и нерастворимыми пектиновыми веществами стали незначительными. 28

Было обнаружено, что скорость перемешивания не влияет на значения поглощения свинца низко- и высокоэтерифицированными пектинами и пектатом кальция. Механизм сорбции происходит за счет связывания ионов металлов с неэтерифицированными карбоксильными группами, расположенными на молекулах пектина и действующими в качестве фрагментов связывания. Ранее в работе [111, 112] было обнаружено, что сродство пектина к Pb (II) намного выше, чем к Ca (II), поэтому ионообменный процесс имеет место, когда пектат кальция связывает ионы Pb (II). Важно, что низкоэтерифицированный пектин обладает более высокой аффинностью и сорбционной способностью в отношении ионов Pb (II) по сравнению с низкоэтерифицированным пектином и пектатом кальция. Механизм, ответственный за связывание ионов Pb (II), обеспечивается образованием ионных связей между металлическими и неэтерифицированными карбоксильными группами и водородных связей между атомами металла, и кислорода. Поглощение металла зависит от химической структуры пектина и увеличивается в соответствии с уменьшением степени этерификации. Хотя низко- и высокоэтерифицированные пектины обладают водорастворимыми свойствами сорбции ионов Pb (II), но их структура была такой же, как и у шариков пектата кальция. В экспериментах [6] авторами была определена зависимость сорбционной активности пектина с различной степенью метоксилирования от первоначальной концентрации металла в растворах при различных значениях рН. Также было изучено значение сорбционной емкости пектинов с разной степенью этерификации по отношению к следующим металлам: меди, свинцу, кадмию, ртути, цинку, двухвалентному и трехвалентному железу в зависимости от рН среды. Абсолютная сорбционная емкость по свинцу у всех исследуемых образцов при рН от 2.0 до 6.0 не зависела от степени метоксилирования полисахарида. В целом аналогичную картину наблюдали при изучении сорбции меди и цинка при рН от 2.0 до 8.0. Интересно, что относительная сорбционная емкость по кадмию во всем интервале рН от 2.0 до 8.0 существенно зависела от степени этерификации пектина. Сорбционная емкость по ртути у всех образцов пектиновых веществ практически не меняется в диапазоне рН от 2.0 до 6.0. Исключением является образцы со степенью этерификации 52.0% и 60.2%, у которых значение сорбционной емкости между крайними значениями рН составляли 6.7% и 10.1%, соответственно. Для образцов пектинов со степенью этерификации 1.2%, 9.6% и 18.8% сорбция не зависит от рН растворов. 29

Максимум насыщения для этих образцов наступал уже при рН 2.0, для остальных образцов при рН 4.0. Относительная сорбционная емкость по двухвалентному железу для всех исследуемых образцов пектиновых веществ возрастала с увеличением рН среды и существенно различаются в зависимости от степени метоксилирования пектина, а при рН 2.0 эти различия были незначительны. Относительная сорбционная емкость по трехвалентному железу увеличивается, при рН 2.0 незначительно, с понижением степени этерификации. У образца со степенью метоксилирования 60.2% сорбция на 28.7% меньше, чем у пектина со степенью этерификации 1.2%. При остальных значениях рН наблюдали обратную зависимость: снижение степени этерификации приводило к уменьшению относительной сорбционной емкости. Установлено, у образцов пектинов, синтезируемых методом щелочной деэтерификации и методом смешивания, значения сорбционной емкости различались не выше, чем на 2%. Таким образом, из всего вышесказанного становится очевидным, что, в зависимости от степени этерификации, меняются как свойства самого пектина, так и комплексов, в образовании которых он участвует. Поэтому изучение влияния степени метоксилирования яблочного пектина на особенности его комплексообразования с фармакологически активными органическими соединениями, например, 5-аминосалициловой (5-АСК) и никотиновой кислотами (НК) кислотами, позволяющее выявить основные закономерности процесса взаимодействия и некоторые физико-химические характеристики полученных продуктов является актуальной задачей. 30

2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ Спектры ЯМР 13C растворов образцов в D2O регистрировали на спектрометре Bruker Avance III 500 MHz. ИК спектры образцов регистрировали на спектрометре Shimadzu IR – Prestige – 21 (400−4000 см−1, вазелиновое масло). Электронные спектры поглощения водных растворов соединений определяли в кварцевых кюветах толщиной 1 см относительно воды на спектрофотометре «Specord M-40» в области 220-900 нм. Кислотность растворов контролировали на pH–метре “АНИОН 4100”. Основная абсолютная погрешность рН составляла 0.01. Необходимую кислотность раствора создавали растворами HCl, Н2SO4 и NaOH. Все синтезированные вещества анализировали на углерод, водород и азот на анализаторе марки EUKOEA-3000. Результаты химических анализов представлены в табл. 1. Поверхностные свойства образцов изучали на электронном микроскопе AxioLabPol. Для изучения термического разложения образцов использован метод совмещенного термического анализа (термогравиметрия - дифференциальная сканирующая калориметрия). Измерения проводили на приборе синхронного термического анализа ТГА-ДСК («Mettler Toledo») в среде воздуха при скорости нагревания 5К/мин, в интервале температур от 25 до 500oC. Для измерений использовали образцы полимеров массой 5-8 мг, применяли тигли из оксида алюминия объемом 70 мкл. Таблица 2.1 Элементный состав образцов Найдено/вычислено, масс. % Соединение С Н N ПК-66 39.80/41.91 5.11/4.55 - ПК-34 36.10/41.16 5.09/4.85 - ПК-10 35.20/40.59 4.85/4.55 - ПК-66+НК 45.79/52.85 4.80/4.73 5.44/4.57 31

ПК-34+НК 44.74/52.78 3.33/4.66 4.92/4.66 ПК-10+НК 44.71/52.17 3.26/4.35 4.89/4.68 ПК-66+СК 47.22/50.39 4.97/4.61 - ПК-34+СК 45.97/50.27 3.25/4.46 - ПК-10+СК 44.88/49.68 3.11/4.42 - ПК-66+5-АСК 45.33/48.14 5.02/4.92 5.01/4.16 ПК-34+5-АСК 43.91/47.50 3.96/4.56 3.84/4.24 ПК-10+5-АСК 43.76/47.42 3.39/4.26 3.33/4.26 2.1 Параметры исходных веществ и реагентов Яблочный пектин – товарный продукт марки Unipectine XPP240, молекулярная масса 26000 Da, степенью этерифицирования 66%. Никотиновая кислота –C6H5NO2, «хч», товарный продукт. 5-Аминосалициловая кислота – C7H7NO3, марки «хч», товарный продукт. Едкий натр – NaOH, марки «чда» (d420 = 2.13 г/см3). Используют без дополнительной очистки. Серная кислота – H2SO4, марки «осч» (d420 = 1.834 г/см3, n25D= 1.429). Использовали без дополнительной очистки. Соляная кислота − НCl, марки «чда» (d420 = 1.639 г/см3). Использовали без дополнительной очистки. Этиловый спирт − С2Н5ОН, марки «хч» (tкип = 78.4оС, d420 = 0.785 г/см3, n25D= 1.361). Использовали без дополнительной очистки. Ацетон − СН3СОСН3, марки «ч», (tкип = 56.2оС, d420 = 0.792 г/см3, n25D= 1.359). Использовали без дополнительной очистки. Диэтиловый эфир − (С2Н5)2О. (tкип = 34.5оС, d420 = 0.714 г/см3, n25D= 1.353). Использовали без дополнительной очистки. Натрий хлористый − NaCl, марки «ч.д.а» 32

2.2 Методики проведения эксперимента 2.2.1 Определение степени этерификации яблочного пектина К 0.1 г П прибавляли 10 мл дистиллированной воды, затем прикапывали 1 каплю индикатора Хинтона (желтый раствор). Титровали 0.1н NaOH до красного окрашивания. Учитывали объем израсходованного раствора гидроксида натрия (V1). Затем к этой пробе добавляли 1 мл 0.5н NaOH и оставляли на 2 часа. После этого прибавляли 1 мл 0.5н НСl, затем вновь оттитровывали раствором гидроксида натрия (V2). Степень этерификации в процентах вычисляли по формуле: V2 Э 100 % V1  V 2 2.2.2 Деэтерификация яблочного пектина 10 г порошка яблочного пектина суспендировали в 100 мл 50% этилового спирта и добавляли к полученной суспензии 1 М раствор NaOH в 50% этилового спирта. Раствор щелочи прибавляли небольшими порциями, по 1-2 мл. Визуальный контроль осуществляли добавлением фенолфталеина. При достижении заданной степени этерификации реакционную смесь подкисляли при интенсивном перемешивании 1М раствором НCl в 50% этиловом спирте до pH 5-6. Готовый пектин отделяли от водно-спиртового раствора на фильтре и промывали 300 мл 50% этилового спирта, затем 150 мл 95% этилового спитра и высушивали под вакуумом. 2.2.3 Получение комплексов пектина с никотиновой и 5аминосалициловой кислотами Растворяли 1г полисахарида (5.68 осново-ммоль) в 20 мл воды с pH 7-7.1 и 5.68 осново-ммоль фармакофора суспензировали в 20 мл воды и доводили pH до 7.0-7.1. К раствору биополимера при интенсивном перемешивании добавляли раствор по каплям 5-аминосалициловой или никотиновой кислоты при температуре 25оС и выдерживали 4ч. После окончания реакции продукт выделяли осаждением ацетоном, переосаждали в спирт, осадок отделяли и промывали три раза спиртом, затем диэтиловым эфиром и высушивали в вакууме. 33

2.2.4 Определение состава и константы устойчивости образующихся комплексов методом мольных отношений Метод изомолярных серий: Готовили растворы субстрата S и соответствующего лекарственного соединения с концентрацией 10–4 моль/л. Затем использовали 10 мерных колб и растворы используемых компонентов смешивали в антибатных соотношениях (от 1:9 до 9:1), сохраняя общий объем раствора постоянным – 10 мл в каждой колбе (VS+ VЛВ = V = const). При этом суммарное число молей обоих компонентов в объеме смеси всегда остается неизменным (СS+ СЛВ = const). Проводили измерении оптические плотности растворов. Кювету сравнения заполняли водой. По максимальной точке на изомолярных диаграммах определяли состав образующегося соединения. Условную константу устойчивости комплексный соединений по методу изомолярных серий определяли по выражению, в котором используются 2 точки изомолярной кривой: К ск ск  , (1) слв ск сs ск  слв ск сs ск  где с′s, с″s – начальные концентрации субстрата; с′лв, с″лв – начальные концентрации лекарственного вещества; с′к, с″к – равновесные концентрации комплекса. i ∆А = Ак – Алв; ∆ε = εк – εлв; При l = 1 см и ск = ∆Аi/∆ε получали выражение: К А /  А /   с1    А / с  А /  с1    А / с  А /  (2) Здесь χi = сis/с; с = слв+сs – суммарная концентрация компонентов в изомолярной серии. Решая это уравнение относительно неизвестного значения ∆ε, получали: 2 2 1 АА  АА   2 2 с А     А    (3)     Рассчитав ∆ε, определяли концентрацию комплекса Ск для любого изомолярного раствора и находили константу устойчивости К: 34

К ск слв  ск сs  ск  (4) Метод мольных отношений: Готовили растворы субстрата S и лекарственного вещества с концентрацией 10–4 моль/л. В 10 мерных колб наливали по 2 мл раствора S и от 0.5 до 8 мл соответствующего ЛВ. Затем общий объем смеси доводили до 10 мл. Измеряли оптические плотности растворов. Спектральные изменения в соответствии с методом молярных отношений для раствора пектина описывают уравнением: С 0 А  А  0  1 1     0     0   К  ЛВ где А и А0 – оптические плотности растворов в присутствии и отсутствии ЛВ; [С]0 – начальная концентрация субстрата; ε и ε0 – молярные экстинкции соответствующего состава; К – константа устойчивости; [ЛВ] – концентрация лекарственного вещества. Из графика зависимости [С]0/(А–А0) от 1/[ЛВ] по тангенсу угла наклона находили константу устойчивости комплексов [113]. 35

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ Из литературных данных известно, что химическое модифицирование пектина способствует получению производных с новыми биологическими и физико-химическими свойствами [114-116]. Низкометоксилированные (НМ) пектиновые вещества в отличие от высокометоксилированных (ВМ) мало изучены в плане создания функциональных производных с сохранением макроцепи. Поэтому изучение их взаимодействия с органическими комплексонами, а именно, с 5-аминосалициловой и никотиновой кислотами, обладающими широким спектром фармакологической активности, является современной актуальной задачей. 3.1 Синтез низкометоксилированных пектинов Количество этерефицированных групп является важным показателем пектиновых веществ. В зависимости от относительного числа карбоксильных групп в остатках галактуроновой кислоты, этерифицированных метиловым спиртом, различают высокометоксилированные и низкометоксилированные пектины. Степень метоксилирования изменяется в широких пределах в зависимости от источника получения и способа извлечения [117]. Образцы пектина с разными степенями метоксилирования получены из нативного яблочного пектина действием раствора NaOH и осаждением этиловым спиртом. При действии 1 М раствора NaOH наблюдалось постепенное падение степени метоксилирования пектина с 66% до 10% (рис.3.1.) Для дальнейших исследований выбраны образцы со степенью метоксилирования 66, 34, 10% в дальнейшем ПК-66, ПК-34 и ПК-10 соответственно. СЭ, % 70 60 50 40 30 20 10 0 0 5 10 15 20 25 30 Время, ч Рис. 3.1. Изменение степени метоксилирования яблочного пектина от времени реакции 36

3.2 Взаимодействие высоко- и низкометоксилированных пектинов с 5-аминосалициловой кислотой Противовоспалительные свойства 5-АСК известны в течение почти 40 лет, однако и по сей день, не прекращаются исследования по выяснению механизмов воздействия 5-АСК на организм. Подобно другим салицилатам, 5-АСК является ингибитором синтеза простагландинов и обладает противовоспалительной и противоязвенной активностью [118]. Присоединение 5-АСК к биополимеру позволит пролонгировать действие ЛВ и уменьшить токсическое и раздражающее влияние препарата на организм. Взаимодействие 5-АСК с полисахаридом исследовали спектральными (УФ, ИК, ЯМР 1Н, ЯМР 13С) методами, элементным анализом и методом световой микроскопии. Проведено сравнение УФ спектров исходных полимерных матриц и 5-АСК, а также продуктов реакции. Водные растворы ВМ и/или НМ не имеют характеристических полос поглощения в УФ области спектра (рис.3.2). Спектр 5-АСК при рН 3.0-4.9 характеризуется наличием одного максимума поглощения при 300 нм, который можно связать с поглощением ионов +H3NC6H3(OH)COOH. При увеличении рН>5.0 максимум поглощения 5-АСК находится в области 330 нм. В кислой среде (рН 3.0-5.0) УФ спектр водных растворов смеси НМ и/или ВМ с лекарственным соединением идентичен спектру 5-АСК (λ=300 нм), что свидетельствует об отсутствии взаимодействия между ними при данных значениях рН. Действительно, в кислой среде диссоциация карбоксильных групп НМ и/или ВМ подавляется, и формирование комплекса (полисахарид -+ 5-АСК) не наблюдается. Значительные спектральные изменения в растворах происходят при рН>5.0, и сопровождаются гипсохромным сдвигом полосы поглощения системы НМ и/или ВМ и 5-АСК до 305 нм, в отличие от 5-АСК, имеющей при тех же рН полосу поглощения 330 нм, при этом наблюдается увеличение интенсивности пика. Рост интенсивности сигнала и сдвиг максимума поглощения при взаимодействии полимерных матриц с 5-АСК в области рН>5.0 являются свидетельством протекающей между ними реакции и образования комплексного соединения. Поэтому взаимодействие биополимеров с 5-АСК изучалось при длине волны 305 нм и рН 7. 37

Рис.3.2. УФ-спектры:1 – ПК-66 (С=2∙10-5 моль/л), 2 – 5-АСК (С=2∙10-5 моль/л), 3–ПК66+5-АСК (С=2∙10-5 моль/л), вода, l = 1.0 см, Т=25С, pH=7.0 Рис.3.3. Зависимость изменения Рис. 3.4. Кривая насыщения смеси оптической плотности от состава ПК-66 и 5-АСК. С=1∙10-5 моль/л, λ=305 нм, изомолярного раствора для смеси ПК-66 и 5- 25оС, растворитель – вода. АСК; С=1∙10-5 моль/л, λ=305 нм, 25оС. Растворитель – вода. Состав полученных комплексов определяли с использованием методов изомолярных серий и мольных отношений. На рисунке 3.3 дана характерная кривая, полученная методом изомолярных серий для соединения ПК-66+5-АСК. Анализ кривой показывает, что состав комплекса, поглощающего при 305нм, равен 1:1. Подтверждением состава соединений, образующихся в растворе, являются также данные метода молярных отношений. Зависимости оптической 38

плотности растворов от концентрации биополимера также свидетельствуют о присутствии в растворе комплексов ПК-66+5-АСК (рис. 3.4) состава 1:1. Кривые насыщения для ПК-34 и ПК-10 с 5-АСК аналогичны данной кривой. Образование комплекса (полисахарид + 5-АСК) подтверждают данные ЯМР спектроскопии (рис.3.5, табл.3.1). В спектре 1Н ЯМР при добавлении к пектину фармакофора происходит уширение сигналов протонов ароматического кольца и их сдвиг в слабое поле примерно на 0.01-0.03 м.д. (рис.3.5). В спектре 13 С ЯМР при взаимодействии пектина с 5-АСК наблюдается значительный сдвиг сигналов атомов углеродов С(1), С(3), С(4) и С(6) (рис. 3.6). Причем наиболее сильный сдвиг в слабое поле на 0.7 м.д. (для системы ПК-66+5-АСК) и на 0.16 м.д. (для системы ПК-34+5-АСК) наблюдается у сигнала атома С(4), непосредственно связанного с аминогруппой фармакофора. Таблица 3.1. Величины изменения химических сдвигов () в спектрах ЯМР 13С 5аминосалициловой кислоты в присутствии пектинов (рН=7, Т=298 К). № Комплекс ПККомплекс 5-АСК Δ, м.д. Δ, м.д. ПК-34+5С 66+5АСК АСК С1 153.41 153.73 0.32 153.39 0.02 С2 116.81 116.87 0.06 116.84 0.03 С3 123.22 123.45 0.23 123.20 0.02 С4 136.81 136.10 0.70 136.97 0.16 С5 120.15 120.19 0.04 120.15 0 С6 117.90 117.69 0.21 117.87 0.03 С7 175.28 175.21 -0.07 175.29 0.01 39

Рис. 3.5. Спектры 1Н ЯМР растворов 5-АСК (1), смеси ПК-66 и 5-АСК (2). D2O, С= 5.0∙10-2моль/л, 25оС. Рис. 3.6. Спектры 13С ЯМР растворов 5-АСК (1), и смеси ПК-66 и 5-АСК (2). D2O,С=5.0∙10-2моль/л, 25оС. Структурная идентификация комплексов также осуществлена методом ИК-спектроскопии. (табл.3.2). В спектре комплексов ВМ и/или НМ + 5АСК 40

наблюдается сглаживание, уменьшение интенсивности и сдвиг максимумов поглощения гидрокси-групп (3400-3290 см-1) на 50-55 см-1 в низкочастотную область, тогда как колебания С-О-С пиранозного кольца гликозида сдвигаются незначительно в высокочастотную область на 2 - 6 см-1. Кроме того, происходит изменение контура и значительное смещение максимума поглощения валентных колебаний карбонильных групп как полисахарида, так и 5-АСК. Также следует отметить изменение контура и интенсивности полос поглощения валентных колебаний ароматического кольца 5-АСК. Это может говорить об образовании межмолекулярных водородных связей за счет кислородсодержащих групп молекул биополимера и лекарственного соединения, причем во взаимодействие вовлекаются и заместители ароматического кольца фармакофора. Таблица 3.2. Свойства комплексов пектина с 5-аминосалициловой кислотой УФ спектр, Соединение Внешний вид ИК спектр, , см-1λ, нм 5-АСК 3236 (ОН), 1658 (COOH) 1612, 1579 (Ph) - Серый порошок ПК-10 3507-3176 (ОН), 1602 (СООН), 1016-1143 (С-О-С) 3441-3087 (ОН), 1591 (СООН), 1012-1143 (С-О-С) 3507-3176 (ОН), 1602 (СООН), 1016-1143 (С-О-С) 3394-3047(ОН), 1595 (СООН), 1013-1144 (С-О-С) 3561(ОН), 1730 (С=О), 1015-1138 (С-О, С-С) 3305 (ОН), 1740 (С=О), - Белый порошок 302 Черный порошок - Белый порошок 303 Коричневый порошок - Белый порошок 305 Коричневый порошок ПК-10+5АСК ПК-34 ПК-34+5АСК ПК-66 ПК-66+5АСК 41

1140-1014 (С-О) 3.3 Взаимодействие низко- и высокометоксилированных пектинов с никотиновой кислотой Никотиновая кислота – один из важных водорастворимых витаминов, участвующих в окислительно-восстановительных процессах, в образовании ферментов, в обмене липидов и углеводов в организме человека, обладающий сосудорасширяющим действием [118]. Присоединение НК к полимеру позволит пролонгировать ее действие и уменьшить токсическое и раздражающее влияние препарата на организм. Координационные возможности НК обусловлены присутствием в молекуле атома азота пиридинового кольца и карбоксилатной группы. Были исследованы спектры поглощения НК и смесей НК с полимерными матрицами в водных растворах в присутствии 0.1М раствора NaCl (рис.3.7.). Рис. 3.7. УФ-спектры растворов: ПК-66 (1); никотиновая кислота (2), ПК-66 + НК (3); С=10 моль/л. вода, l = 1.0 см, Т=25С, вода. -4 Для НК характерно наличие двух пиков на абсорбционных кривых в области длин волн λ1=265нм и λ2=212нм, что соответствует протонированному и депротонированному атому азота. Исследование электронных спектров НК показало, что их характер взаимодействия меняется с изменением рН растворов (рис.3.8). В кислой среде (рН 1.0-3.0) в УФ спектре водных растворов смеси полисахарида (на примере ПК-10) и НК наблюдается незначительное увеличение интенсивности полосы поглощения НК (λ=265нм). При рН 2.5-4.5 УФ спектр водных растворов смеси пектина и НК практически идентичен спектру НК 42

(λ=265нм). Это свидетельствует об отсутствии взаимодействия между ними при данных значениях рН. Существенные спектральные изменения в растворах наблюдаются в нейтральной и щелочной средах начиная с рН>7.0, и сопровождаются гипсохромным сдвигом полосы поглощения смеси биополимера и НК до 263, 262 и 257нм в зависимости от степени метоксилирования полимерной матрицы, в отличие от НК, имеющей при тех же рН полосу поглощения 265нм (рис.3.8-3.10). Также происходит увеличение интенсивности пика. Рост интенсивности сигнала и сдвиг максимума поглощения при взаимодействии пектина с НК в области рН>7.0 являются свидетельством протекающей между ними реакции и образования, скорее всего, комплексного соединения (рис.3.7-3.10). Поэтому взаимодействие биополимеров с НК изучалось при длине волны 263-257нм и рН 7.0. pH 2 240 330 4 3 1 λ, нм Рис. 3.8. УФ-спектр: комплекса ДЯП-34+НК при различных рН: 2.9 (1), 5.2 (2), 7.0 (3), 11.0 (4) (С=2∙10-5 моль/л), вода, l = 1.0 см, Т=25С 43

2 D 3 0.4 0.3 0.2 0.1 1 262 2 λ, нм 266 2 Рис.3.9. УФ-спектры: ПК-34 (1), ПК-34+НК (2), НК (3); С=2∙10-5 моль/л, вода, l = 1.0 см, Т=25С, pH=7.0 2 D 3 0.4 0.3 0.2 0.1 1 257 266 2 λ, нм Рис 3.10. УФ-спектры: ПК-10 (1), ПК-10+НК (2), НК (3); С=2∙10-5 моль/л, вода, l = 1.0 см, Т=25С, pH=7.0 44

Для определения состава комплексов использованы методы мольных отношений и изомолярных серий. На рисунке 3.11 изображена характерная кривая, полученная методом изомолярных серий для системы ПК-10+НК. Из кривой видно, что состав комплекса, поглощающего при 257 нм, близок 1:1. Кривые, построенные по измерениям изомолярных растворов для комплексов ПК-34+НК и ПК-66+НК, аналогичны кривой для ПК-10+НК и также указывают на образование систем состава 1:1. На рисунке 3.12 изображена кривая, полученная методом молярных отношений, на примере соединения ПК-10+НК. Анализ кривой показывает, что состав комплекса, поглощающего при 257нм, также близок 1:1(рис. 3.12). Рис. 3.11. Зависимость изменения Рис. 3.12. Кривая насыщения смеси оптической плотности от состава ПК-10 и НК. С=1∙10-5 моль/л, λ=257 нм, 25оС, изомолярного раствора для смеси ПК-10 и растворитель – вода. НК; С=1∙10-5 моль/л, λ=257 нм, 25оС. Растворитель – вода. Сравнение ИК спектров исходных веществ и полученных соединений подтверждает образование комплексных соединений (табл. 3.3). В спектре комплексов НМ и/или ВМ + НК наблюдается сглаживание, уменьшение интенсивности и смещение максимумов поглощения ОН-групп (3400-3290 см-1) в низкочастотную область, тогда как колебания С-О-С пиранозного кольца гликозида изменяются незначительно (1012-1143 см-1). Кроме того, происходит изменение контура и значительное смещение максимума поглощения валентных колебаний карбонильных групп как полисахарида, так и НК. Также следует отметить изменение контура и интенсивности полос поглощения валентных колебаний пиридинового кольца НК. Это может говорить об образовании межмолекулярных водородных связей за счет гидроксильных и карбоксильных 45

групп молекул полимерной матрицы и лекарственного соединения, причем во взаимодействие вовлекается и пиридиновое кольцо фармакофора. Таблица 3.3. Свойства комплексов пектина с никотиновой кислотой УФ спектр, λ, Соединение Внешний вид ИК спектр, , см-1нм ПК-10 ПК-34 ПК-66 НК ПК-66+НК ПК-34+НК ПК-10+НК 3312 (ОН), 1602 (СООН), 1016-1143 (С-О-С) 3312 (ОН), 1602 (СООН), 1016-1143 (С-О-С) 3561(ОН), 1730 (С=О), 1015-1138 (С-О, С-С) 1694 (COOH-) 1583, 1596 (Py) 3315 (ОН), 1720 (С=О), 1583, 1596 (Py) 1032-1114 (С-О-С) 3310 (ОН), 1703 (СООН), 1558, 1597 (Py) 1015-1113 (С-О-С) 3232 (ОН), 1678 (СООН), 1562, 1602 (Py) 1016-1101 (С-О-С) - Белый порошок - Белый порошок - Белый порошок 265 Белый порошок 263 Белый порошок 262 Бежевый порошок 257 Бежевый порошок В спектрах 1Н ЯМР при добавлении пектина к раствору НК сигналы всех протонов пиридинового кольца НК уширяются и сдвигаются в слабое поле, при этом наибольший сдвиг отмечен для протонов Н(3), Н(4) и Н(5) (рис. 3.13.). На рис.3.14 представлен спектр 13С ЯМР НК и ПК-66+НК, в котором можно отметить сдвиги сигналов атомов углерода пиридинового кольца С(2), С(6), С(4) 46

на 0.42-1.19 м.д. и сдвиг сигнала углерода С(7) на 0.44-0.89 м.д. (табл. 3.4.). Полученные спектральные данные подтверждают взаимодействие пектина с НК посредством гидроксильных и карбоксильных групп молекул полимерной матрицы и атомом азота пиридинового кольца фармакофора. Рис. 3.13. Спектры 1Н ЯМР растворов НК (1), смеси ПК-66 и НК (2). D2O, С= 5.0∙10-2 моль/л, 25оС. 47

Рис. 3.14.Спектры 13С ЯМР растворов НК (1), и смеси ПК-66 и НК (2). D2O, С=5.0∙10-2 моль/л, 25оС. Таблица 3.4. Величины изменения химических сдвигов () в спектрах ЯМР 13С никотиновой кислоты в присутствии пектинов (рН=7, Т=298 К). № Комплекс ПККомплекс НК Δ, м.д. Δ, м.д. С 66+НК ПК-34+НК С1 - - - - - С2 142.96 143.43 0.53 144.04 1.08 С3 126.83 126.74 0.09 126.44 0.39 С4 142.40 142.85 0.45 143.38 0.45 С5 135.38 135.39 0.01 135.12 0.26 С6 145.78 145.36 0.42 144.61 1.19 С7 168.14 168.58 0.44 169.03 0.89 48

3.4 Влияние природы фармакофора на термодинамические характеристики и константы устойчивости комплексов На основании данных метода молярных отношений сделан расчет констант устойчивости полученных соединений (табл. 3.5.). Для расчета применен метод, изложенный в работе [113]. Анализируя данные табл.3.5, можно отметить большую устойчивость систем на основе НМ, примерно в 1.5-2.6 раза, по сравнению с ВМ. Анализ изменения морфологических свойств, происходящих при деэтерификации пектина с помощью метода световой микроскопии показал, что уменьшение степени метоксилирования пектина приводит к образованию высокоупорядоченного образца полисахарида (рис. 3.15.). Т.е. с уменьшением степени этерификации карбоксильных групп увеличивается число свободных, способных к образованию внутри- и межмолекулярных связей функциональных групп, что может способствовать повышению устойчивости фармакофорсодержащих комплексна основе низкометоксилированных пектинов. а б Рис.3.15 Микроструктура полимерных матриц: П-66 (а), П-10 (б) С увеличением констант равновесия при образовании комплексных соединений значения энтальпии становятся более отрицательными внутри исследуемых систем, т.е. донор и акцептор физически прочнее удерживаются по мере упрочнения связи между ними. Для всех исследуемых систем полисахарид + фармакофор определены термодинамические характеристики процесса комплексообразования (табл. 3.6.). Комплексообразование всех пектиновых матриц вне зависимости от степени метоксилирования с НК и 5-АСК контролируется только энтальпийной составляющей (∆H<0, ∆Sº<0) и протекает самопроизвольно. Таким образом, анализ полученных данных подтверждает образование комплексных соединений посредством взаимодействия карбоксильных групп яблочного пектина с электроположительными центрами лекарственных веществ. При комплексообразовании НМ и/или ВМ с фармакофором могут происходить 49

следующие процессы: во-первых, взаимодействие азотсодержащей функции кислоты и карбоксильной группы полимерной матрицы с образованием донорно-акцепторной связи; во-вторых, возникновение большого количества водородных связей, которые за счет кооперативного эффекта дополнительно стабилизируют образующиеся комплексы. Таблица 3.5. устойчивости Термодинамические характеристики и константы комплексов ∆Hº298, ∆Sº298, Комплекс Т,К ∆Gº298, к10-3, кДж/моль Дж/моль·К л/моль кДж/моль ПК-66+НК ПК-34+НК ПК-10+НК ПК-66+5АСК ПК-34+5АСК ПК-10+5АСК 273 4.0±0.2 296 3.0±0.1 313 0.7±0.1 273 6.0±0.2 296 4.0 ±0.2 313 1.5±0.1 273 6.9±0.2 298 4.6 ±0.2 313 1.8±0.1 273 3.4±0.1 298 2.0±0.1 313 0.9±0.1 273 4.1±0.2 298 2.4±0.1 313 1.3±0.1 273 5.3±0.2 -20.1±0.2 -3.7±0.1 -19.0±0.1 -26.0±0.2 -19.6±0.1 -20.2±0.1 -24.5±0.2 -17.2±0.2 -20.5±0.2 -26.0±0.2 -19.7±0.1 -20.2±0.1 -27.1±0.2 -26.5±0.2 -19.2±0.1 -15.65±0.2 -15.6±0.2 20.35±0.2 50

296 3.4±0.1 313 1.5±0.1 3.5 Термические свойства комплексов Изучена термоокислительная деструкция пектинов и фармакофорсодержащих пектинов. Кривые термического анализа представлены в Приложении (рис. 7-12, стр. 68-70). Установлено что образцы НП и ВП имеют очень близкие параметры термического разложения. Исследуемые продукты характеризуется низкой температурой начала разложения Тн, которая составляет 28-29oC. Можно предположить, что снижение массы образцов пектинов, наблюдаемое уже при низких температурах, обусловлено удалением из них адсорбированных (слабо связанных) низкокипящих примесей (растворители, вода). На кривой ТГ пектинов можно выделить 2 стадии, которые характеризуют разложение продукта в исследованной области температур (табл.3.6, Приложение рис.7,10,11, стр. 68, 69, 70): Первая стадия соответствует интервалу температур 28-134oC; наблюдается постепенное снижение массы образцов с небольшой скоростью; потеря массы продуктов на этой стадии Δm1 составляет 10,0-10,7% и соответствует, по-видимому, содержанию в пектинах низкокипящих примесей; разложение продукта на этой стадии не сопровождается заметным тепловым эффектом; вторая стадия соответствует интервалу температур 160-390oC; наблюдается интенсивное разложение продуктов, снижение массы образцов Δm2 составляет 51,7-54,6%; процесс сопровождается слабым экзотермическим эффектом (∆Н=300-370 Дж/г).Остаток продуктов после нагрева до 400оС составляет 35,4-37,0%. Скорость разложения пектинов на каждой стадии характеризуют пики на кривой ДТГ, максимальные значения которых соответствуют температурам Тmax (ДТГ): на 1 стадии - 51,255,2оС; на 2 стадии - 230,3оС (табл.3.6). Для комплекса пектина с 5-аминосалициловой кислотой первый этап потери веса начинается при температуре 76ºС и продолжается до 130ºС. Скорее всего происходит выделение сорбционной воды. В данном интервале потеря массы достигает 2,0 % от общей массы. Процесс деструкции начинается при 130ºС и продолжается до 270ºС, максимальная скорость разложения достигается при температуре 241,32ºС, при этом теряется 46,7 % массы комплекса. Термогравиметрические исследования комплексов на основе НК показали аналогичные результаты Первый этап потери веса начинается при 65 ºС и 51

продолжается до 130 ºС, скорее всего, как говорилось выше происходит выделение сорбционной воды. В данном интервале потеря массы достигает 3% от общего количества. Процесс деструкции начинается при 140 ºС и продолжается до 260 ºС, максимальная скорость разложения достигается при температуре 227 ºС, при этом теряется 71% массы комплекса. Таким образом, анализ термических кривых показывает, что введение фармакофора в пектиновую матрицу не ухудшает свойств материалов и не приводит к деструктивным процессам. Таблица 3.6. Термодинамические характеристики и константы устойчивости комплексов Температурные Потеря массы, % Tmax на ДТГ, °С Образец интервалы разложения продуктов, °С 1 2 ∆m1 ∆m2 ∆m3 1 2 3 Пектин-66 37 - 133 134 -300 6.7 44.5 72.5 238.2 Пектин-34 28-134 163-312 10,0 54,6 55.2 230.3 Пектин-10 29-123 161-391 10,9 51,7 51.2 230.3 Пектин50 – 177 178 –233 7.7 34.7 42.4 94.1 262.1 284.0 66+5АСК Пектин-66+НК 30-129 167-297 7,2 36,8 20.4 61.1 234.8 379.8 52

ВЫВОДЫ 1. Модифицированным методом щелочной деэтерификации в среде этилового спирта и воды в равном соотношении, получены образцы пектинов со степенью метоксилирования 10, 34% и определены их физико-химические характеристики. 2. Установлено, что как высоко-, так и низкометоксилированные пектины образуют с 5-аминосалициловой и никотиновой кислотами прочные комплексы состава 1:1. Ряды устойчивости полученных комплексных соединений на основе высоко- и низкометоксилированных пектинов имеют вид: ПК-10+НК>ПК34+НК> ПК-66+НК; ПК-10+5-АСК>ПК-34+5-АСК>ПК-66+5-АСК. 3. Показано, что уменьшение степени метоксилирования пектина приводит к увеличению устойчивости фармакофорсодержащих комплексов в 1.5-2.6 раза, что обусловлено большим содержанием карбоксильных групп в полимерной матрице. Понижение температуры процесса комплексообразования способствует возрастанию устойчивости комплексов пектин+фармакофор 4. Рассчитаны стандартные термодинамические характеристики (Hº; Gº; Sº) процесса комплексообразования НМ и ВМ с фармакофорами. Установлено, что комплексообразование с азотсодержащими комплексонами контролируется только энтальпийной составляющей (∆H<0, ∆Sº<0) и протекает самопроизвольно. 5. Методами ИК, ПМР и ЯМР 13С-спектроскопии установлено строение фармакофорсодержащих комплексных соединений. Обнаружено, что фармакологически активные органические кислоты взаимодействуют с кислородсодержащими функциональными группами пектинов посредством амино-группы для 5-АСК и гетероатома для НК. 6. Определены термические характеристики комплексов. Анализ термических кривых показывает, что введение фармакофора в пектиновую матрицу не ухудшает свойств материалов и не приводит к деструктивным процессам. 53

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Минзанова С. Т., Миронов В. Ф., Выштакалюк А. Б., Цепаева О. В., Миронова Л. Г., Рыжкина И. С., Муртазина Л. И., Губайдуллин А. Т. Комплексы пектинового полисахарида с ацетилсалициловой кислотой. // ДАН. - 2013. - Т.452. N 2. - 177-180 с. 2. Куковинец О. С., Мударисова Р. Х., Плеханова Д. Ф., Тарасова А. В., Абдуллин М. И. Комплексы пектин-никотиновая кислота-иод в качестве основы новых материалов с высокой бактерицидной активностью. // Журнал прикл. химии. - 2014. - Т.87. - N 10. 1474-1479 с. 3. Kukovinets O. S., Mudarisova R. Kh., Volodina V.P., Tarasova A.V., Mokina A.Z., Abdullin M. I. Complex formation of apple pectin with some nitrogen - and oxygen-containing organic pharmacophores. // Chemistry of natural compounds. - 2014. - N 1. - P. 48-51. 4. Cafall K. H., Mohnen D. The structure, function and biosynthesis of plant cell wall pectin polysaccharides. // Carbohydrate research. - 2009. - P. 1879-1900. 5. Thakur B. R., Singh R. K., Panda A. K. Chemistry and use of pectin–a review. // Critical Reviews in Food Science and Nutrition. - 1997. - V. 37. - P. 47–73. 6. Ковалёв В. В. Сравнительная оценка металлсвязывающей активности низкоэтерифицированных и высокоэтерифицированных пектинов. // Диссертация канд. биол. наук. Владивосток. - 2004. 7. Маркин П. А., Попов С. В., Никитина И. Р., Оводова Р. Г., Оводов Ю. С. Противовоспалительная активность пектинов и их галактуронанового кора. // Химия растительного сырья. - 2010. - N 1. - 2126 с. 8. Оводов Ю. С. Биогликаны и природные гликозиды как преспективные объекты биоорганической химии. //ActaNaturae. - 2010. - Т. 2. - N 2(5). - 29-37 с. 9. Созаева Д. Р., Джабоева А. С., Шаова Л. Г., Цагоева О. К. Содержание пектинов в различных видах плодовых культур и их физикохимические свойства. // Вестник ВГУИТ. - 2016. - N 2. - 170-174 с. 10. Pilnik W., Rombouts F. M. Polysaccharides and food processing. // Carbohydr. Res. - 1985. - V. 142. - N 1. - P. 93-105. 11. Crandall P. G., Braddock R. J., Rouse A. H. Effect of drying on pectin made from lime and lemon pomace. // J. Food Sci. - 1978. - V. 43. - N 6. - P. 1680-1684.

12. Hoebler C., Barry J. L., David A., Delort-Laval J. D. Rapid acid hydrolysis of plant cell wall polysaccharides and simplified quantitative determination of their neutral monosacchrides by gas chromatography. // J. Agricul. Food Chem. - 1989. - V. 37. - N 2. - P. 360-367. 13. Renard C., Voragen A., Thibault J.F., Pilnik W. Comparison between enzymatically and chemically extracted pectins from apple cell walls. // Animal Food Sci. Technol. - 1991. - V. 32. - N 1-3. - P. 69-75. 14. Крац Р. Строение, функциональные свойства и производство пектина. // Пищевая промышленность. - 1993. - N 1. - 31–32 с. 15. Способ получения пектина: пат. 2115335 Рос. Федерация N 94000251/13; заявл.1994.01.04; опубл. 1998.07.20, Бюл. N 20 16. Лоенко Ю. Н., Артюков А. А., Козловская Э.П. Зостерин. // Владивосток: Дальнаука. - 1997. - 212 с. 17. Андреев В. В. Способы получения и применения различных типов пектинов. // Пищевая технология. - 1998. - N 6. - 17 c. 18. Кочеткова А. А. Экологически безопасные технологии производства пектинопродуктов. // Пищевая промышленность. - 2000. - N 12. - 32 c. 19. Тыщенко В. М. Пектины и пектиносодержащие продукты. // Вестник Оренбургского государственного университета. - 2006. - N 13. 290–291 c. 20. Sakai T., Okushima M., Yoshitaka S. Purification, crystallization and some properties of endopolygalacturonase from Kluyveromyces fragilis. // Agricul. Biol. Chem. - 1984. - V. 48. - N 8. - P. 1951-1961. 21. Yamaguchi F., Shimizu N., Hatanaka C. Preparation and physiological effect of low-molecular-weight pectin. // Biosci. Biotech. Biochem. - 1994. - V. 58. - N 4. - P. 679-682. 22. Donaghy J. A., McKay A. M. Pectin extraction from citrus peel by polygalacturonase produced on whey. // Biores. Technol. - 1994a. - V. 47. - N 1. - P. 2528. 23. Donaghy J. A., McKay A. M. The use of kluyveromyces fragilis for the extraction of orange peel pectins. // J. Appl. Bacteriol. - 1994b. Vol. 76. N 5. P. 505-510 24. Thibault J. F., De Dreu R., Geraeds C., Rombouts F. M. Studies on extraction of pectin from citrus peels, apple marks and sugar beet pulps with arabinase and galactanase. // Carbohydr. Res. - 1988. - V. 9. - N 2. - P. 119-131. 56

25. Lopes Da Silva J.A., Goncalves M. P., Rao M. A. Rheological properties of high-methoxyl pectin and locust bean gum solutions in steady shear. // J. Food Sci. - 1992. - V. 57. - N 2. - P. 443-448. 26. Хотимченко Ю. С., Одинцова М. В., Ковалев В. В. Полисорбовит. // Томск: НТЛ. - 2001. - 49-55 c. 27. Минзанова С. Т., Миронов В. Ф., Коновалов А. И., Выштакалюк А. Б. и др. Пектины из нетрадиционных источников: технология, структура, свойства и биологическая активность. // Казань: Печать-Сервис-XXI век. - 2011. - 224 с. 28. Аймухамедова Г. Б. Химическая модификация пектиновых веществ. // Фрунзе: Илим. - 1974. - 82 с. 29. Игнатьева Г. Н. Стабильность пектинового экстракта - основа высокого качества пищевых изделий. // Хранение и переработка с/х сырья. - 1994. - N 3. – 23 с. 30. Оводов Ю. С. Современные представления о пектиновых веществах. // Биоорган. химия. - 2009. - Т.5. - N 3. - 293-310 с. 31. Doblas Jaroslav. K problematice nizkoesterifikovanych pektinuv potravinarskem prumyslu. // Plumysl. potzavin. - 1984. - N 4. - Р.179-181. 32. Ильина И. А. Научные основы технологии модифицированных пектинов. // Краснодар. - 2001. - 256 с. 33. Сосновский Л. Б. Применение новых студнеобразователей и пенообразователей в кондитерской промышленности. // Хлебопекарная и кондитерская промышленность. - 1969. - N 3. – 13-15 с. 34. Турахожаева М. Г. О структуре и свойствах яблочного пектина. // Химия природных соединений. - 1997. - N 6. - 792–796 с. 35. Бузина Г. В., Сосновский Л. Б. Определение студнеобразующей способности пектина. // Хлебопекарная и кондитерская промышленность. - 1973. - N 6. - 20–21 с. 36. Кочеткова А.А. Некоторые аспекты применения пектина. // Пищевая промышленность. - 1992. - N 7. - 98 с. 37. Матвеева Т. В., Иванченко В. И., Покровская С. С. Изменение содержания и состава пектиновых веществ при созревании и хранении винограда в разных условиях. // Виноградарство и виноделие СССР. - 1991. -N 3. - 44-47 с. 38. Кацева Г. П. Исследование взаимодействия пектиновых веществ с солями меди, ртути, цинка и кадмия. // Химия природ. соединений. - 1988. - N 2. -171–175 с. 57

39. Припутина Ю. В. Физико-химические свойства пектинов и их значение для состояния организма. // Рациональное питание: Киев. - 1991. - N 26. – 66-68 с. 40. Hourdet D., Muller G. Solution of Pectin Polysaccharides III: Molecular Size of Heterogeneous Pectin Chains. Calibration and Application of SEC to Pectin Analysis. // J. Carbohydrate Polymers. - 1991. - N 16. - P. 432. 41. Shibuya N., Nakane R. Pectin polysaccharides of rice endospermcell walls. // Phytochemistry. - 1984. - V.23. - N 7. - P. 1425. 42. Kim W. I., Smit C., Rao V. Demethylation of pectin un sing acid and ammonia. // J. Food Sci. - 1978. - N 1. - P.77–78. 43. Blumenkrants N., Saboe-Nansen G. New method for quantitive determination of wronic acids. // Anal. Biochem. - 1973. - N 54. - P. 484-489. 44. Henglein F. A. Pectin and Alginisäure. // Handbuch der Pflanzenphysiologie. - 1958. - V. 6. - N 1. - P. 405, 407–478. 45. Компанцев В. А. Определение комплексообразующей способности пектинов и пектинсодержащих препаратов. // Охрана окружающей среды. - 1991. -N 3. - 25–27 c. 46. Способ получения плодово-ягодного пектина // пат. 2095996 Рос. Федерация N 94000251/13; заявл. 1994.09.21; опубл. 1996.08.20, Бюл. N 20. 47. Osinaka I. Badanianad pod niesieniem jakosci itrwalosci marmolady. // Praceinst. lab. badawcz. przemspozyesz. - 1959. - N 1. - Р. 314. 48. Закревский В. В. Безопасность пищевых продуктов и биологически активных добавок к пище. // Санкт-Петербург: ГИОРД. 2004. - 280 с. 49. Созаева Д. Р., Джабоева А. С., Шаова Л. Г., Беждугова М. Т. Физико-химические и физиологические свойства пектинов. // Проблемы развития АПК региона. - 2017. - N 30. - 4-7 с. 50. Мухидинов З. К., Касымова Г. Ф., Бобокалонов Д. Т. Пектинзеиновые микросферы как носители лекарственных средств. // М.: Химикофармацевтический журнал. - 2010. - Т. 44. - N 10. - 35-39 с. 51. Касымова Г. Ф., Мухидинов З. К., Джонмуродов А. С. Сравнительное исследование формирования гидрогелевых микросфер на основе различных петинов и зеина кукурузы с модельным лекарством. // Журнал доклады академии наук Республики Таджикистан. - 2013. - Т. 56. - N 5. - 399-404 с. 52. Muhidinov Z. K., Teshaev Kh. I., Kasimova G. F., Nasriddinov A. S., Liu L. S. Pectin-zein hydrogels for the delivery of drugs and nutrients. // 58

Gums and stabilizers for the food industry 16, RSC publishing. - 2012. - P. 401406. 53. Тешаев Х.И., Бобокалонов Д.Т., Джонмуродов А.С., Мухидинов З.К., Касымова Г. Ф. Пектин-зеиновые гели для инкапсулирования лекарственных средств и пищевых ингредиентов. // Известия высших учебных заведений. Химия и хим. технология. - 2011. Т. 54. - N 11. - 97-100 с. 54. Мухидинов З. К., Касымова Г. Ф., Бобокалонов Д. Т., Тешаев Х. И., Халиков Д. Х., Луи Л. Ш. Пектин-зеиновые микросферы как носители лекарственных средств. // Химико-фармацевтический журнал. 2010. - Т. 44. - N 10. - 20-24 с. 55. Мухидинов З. К., Касымова Г. Ф., Бобокалонов Д. Т., Насриддинов А. С., Халиков Д. Х., Тешаев Х. И., Луи Л. Ш. Гидрогелевые микросферы на основе биоразрущающих полимеров, как носители лекарственных средств // Изв. АНРТ. Отд.физ-мат., хим.,геол. и техн.н.. 2009. - N 1. - 59-65 с. 56. Peppas N. A., Bures P., Leobandung W., Ichikawa H. Preparation, structure and diffusional behavior of hydrogels in controlled release. // European J. of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2000. - N 50. - P. 27-46. 57. Донченко Л. В. Технология пектина и пектинопродуктов. // Учеб. пособ. М.: ДеЛи. - 2000. - 255с. 58. Голубев В. Н., Шелухина Н. П. Пектин: химия, технология, применение. // М.: Изд. Акад. технолог. наук. - 1995. - 387 с. 59. Способ получения плазмозаменителя // пат. 539040 Рос. Федерация, N 2187141; заявл. 1975.10.13; опубл. 1976.12.15, Бюл. № 46 60. Берикетов А. С., Атова Р. А., Ойтов Х. З. Межмолекулярные взаимодействия ацетилсалиловой кислоты с пектином. // Журнал Известия вузов. Естественные науки. - 2004. - N 2. - 63-64с. 61. Карасева А. Н., Миронов В. Ф., Соснина Н. А. и др. Водорастворимые комплексы пектиновых полисахаридов с биогенными металлами. // II Всероссийская конференция «Химия и технология растительных веществ». Казань. Тезисы докладов. - 2002. – 109 с. 62. Girard Maude, Turgeon Sylvie L., Gauthie J. F. Inter biopolymer complexing between β-lactoglobulin and low- and high-methyloted pectin measured by potentiometric titration and ultrafiltration. // Food Hydrocolloids. 2002. - V. 16. - N 6. - P. 585-591. 63. Tablets having improved bioadhesion to mucous membranes. Pat. 4915948 USA, МКИ4 A61 F 13/00. 1990 59

64. Рафиков С. Р., Будтов В. П., Монаков Ю. Б. Введение в физикохимию растворов полимеров. // М.: Наука. - 1978. - 328 с. 65. Anger H., Berth G. Gel permeation chromatography and the the Mark-Houwink relation for pectins with different degrees of esterification. // Carbohydr. Polym. -1986. - V. 6. - N 3. - P. 193-202. 66. Низаева А. Р. Кинетическая схема озонированного окисления яблочного пектина. // Выпускная квалификационная работа. Магистратура. - 2018. 67. Хатко З. Н., Карташов В. А. К вопросу о механизме взаимодействия свекловичного пектина с лекарственными веществами. // Новые технологии. -2008. - N 6. - 1-6 с. 68. Хатко З. Н. Исследование механизма влияния балластных веществ на комплексообразующую способность свекловичного пектина. // Юбилейный сборник научных трудов МГТУ. - Майкоп. - 2003. - 348-350 с. 69. Шелухина Н. П., Абаева Р. Ш., Аймухамедова Г. Б. Пектины и параметры его получения. // Фрунзе. - 1987. - 108 с. 70. Albersheim Р. The primary cell walls and metabolic control of elongation growth. // Тез. докл. XII Междунар. ботан. конгр. - Л.: Наука. 1975. - V.II. - 346 с. 71. Хотимченко Ю. С., Одинцова М. В., Ковалев В. В. Полисорбовит. // Томск: НТЛ. - 2001. - 5-6 с. 72. Лукьяненко М. В., Лисовой В. В., Колесников В. А., Ачмиз А. Д., Федосеева О. В. Инновационная технология производства пищевых волокон из вторичных ресурсов переработки растительного сырья. // Системный анализ и моделирование процессов управления качеством в инновационном развитии агропромышленного комплекса: материалы II Международной научно-практической конференции. - 2016. - 222-225 с. 73. Мыкоц Л. П., Туховская Н. А., Бондарь С. Н. Определение кинетики сорбции катиона металла пектином из цитрусовых. // Успехи современного естествознания (химические науки). - 2010. - N 6. - 55-57 с. 74. Макарова К. Е., Хожаенко Е. В., Хотимченко Р. Ю., Ковалев В. В. Сравнительная свинецсвязывающая активность пектинов с различной молекулярной массой in vitro. // Тихоокеанский медицинский журнал. 2013. - N 2. - 85-88 с. 75. Матвеева Т. В., Корячкина С. Я. Физиологически функциональные пищевые ингредиенты для хлебобулочных и кондитерских изделий: монография. // Орел: Госуниверситет-УНПК. 2012. 947 с. 60

76. Донченко Л. В., Темников А. В. Разработка способов улучшения студнеобразующей способности свекловичного пектина. // Евразийское Научное Объединение. - 2016. - N 2(14). - 80-84 с. 77. Maxwell E. G., Belshaw N. J., Waldron K. W., Morris V. J. Pectin an emerging new bioactive food polysaccharide. // Trends food sci. Technol. 2012. - V. 24. - P. 64-73. 78. Аверьянова Е. В., Школьникова М. Н. Пектин из ягодного сырья как структурообразователь фруктово-ягодных кондитерских изделий. // Технология и оборудование химической, биотехнологической и пищевой промышленности: материалы X Всероссийской научнопрактической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых с международным участием. Бийск: Изд-во Алтайского гос. Технического ун-та им. И. И. Ползунова. - 2017. - 497-502 с. 79. Росляков Ю. Ф., Вершинина О. Л., Гончар В. В. Научные разработки для хлебопекарной и кондитерской промышленности. // Научные труды Кубанского государственного технологического университета. - 2016. - N 14. - 350-360 с. 80. Барышева И. Н. Яблочные напитки функционального назначения. // Современные аспекты производства и переработки сельскохозяйственной продукции: сборник статей по материалам II научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых. Краснодар: КубГАУ. - 2016. - 400-409 с. 81. Мещерякова А., Methner F. J., Kunz T. Пектин или пектин/галлоиннин как альтернативный осветляющий агент пивоварения для сокращения времени созревания пива и увеличения фильтрационной производительности. // IV Международный балтийский морской форум: материалы Международного морского форума. Калининград: КГТУ. 2016. - 1430-1436 с. 82. Барышева И. Н., Брикота Т. Б., Фёдорова Н. Б. Напитки с повышенными содержанием пектина профилактического питания. // Новая наука: Стратегии и векторы развития. - 2016. - N 3-2 (70). - 99-103 с. 83. Музыка М. Ю. Научно-практическое обоснование использования пектиновых веществ в технологии сырных соусов. // Хранение и переработка сельхозсырья. - 2019. - N 2. - 85-92 с. 84. WanNgah W. S., Kamari A., Koay Y. J. Equilibrium andkinetics studies of adsorption of copper (II) on chitosan andchitosan. // Int J Biol. Macromol. - 2004. - N 34. - P.155–161. 61

85. Katsnelson B. A., Degtyareva T. D., Privalova L. I. Development of means that increase the body's resistance to the action of inorganic pollutants in the production and environment. // Ross. Khim. Zh. - 2004. - V. 48. - N 2. P. 65–71. 86. Filov V. A., Ivin B. A. Chemical environmental pollutants, toxicology and information issues. // Russian chemical journal. - 2004. - V. 48. - N 2. - P. 4–7. 87. Uryash V. F., Kokurina N. Yu., Gruzdeva A. E., Larina V. N. Polysaccharides as effective sorbents for lead and cadmium. // Russian Journal of General Chemistry. - 2017. - V.87. - N 13. - P. 3212-3219. 88. Benguella B., Benaissa H. Cadmium removal from aqueous solutions by chitin: kinetic and equilibrium studies. // Water Research. - 2002. V. 36. - N 10. - P. 2463–2474. 89. Seyedi S. M., Anvaripour B., Motavassel M., Jadidi N. Comparative cadmium adsorption from after by nanochitosan and chitosan. // International Journal of Engineering and Innovative Technology. - 2013. - V. 2. - P. 145-148. 90. Okoya A. A., Akinyele A. B., Amuda O. S., Ofoezie I. E. Chitosangrafted carbon for the sequestration of heavy metals in aqueous solution. // Chemical Science International Journal. - 2016. - V. 11. - P. 1–14. 91. Ur’yash V. F., Gruzdeva A. E., Pletneva N. B., Maslova E. A., Potemkina E. V., Demarin V. T. Chemistry, Technology and Industrial Ecology of Inorganic Compounds. // Perm: Perm. Univ. – 1999. - N 2. - P. 56–59. 92. Урьяш В. Ф., Степанова Е. А., Гришатова Н. В., Груздева А. Е., Демарин В. Т., Туманова А. Н Влияние степени дисперсности пищевых добавок на совместную сорбцию свинца и кадмия. // Вестн. Нижегор. Унив., Сер. Биол., Нижний Новгород: Нижегород. Гос. Унив. - 2009. - N 5. - 113-117 с. 93. Ur’yash V. F., Gruzdeva A. E., Grishatova N. V., Demarin V. T., Tumanova A. N., Zanozina V. F., Stepanova E. A. Lead and cadmium sorption with Biophyt made of hen's eggshell and its ability to deliver calcium to the human body. // Povolzh. Ekolog. Zh. – 2005. - N 2. - P. 167-172. 94. Ur’yash V. F., Stepanova E. A., Grishatova N. V., Gruzdeva A. E., Demarin V. T., Tumanova A. N. The influence of dispersity degree of food additives on joint sorption on lead and cadmium. // Vestn. Nizhegorod. Univ., Nizhny Novgorod: Nizhegorod. Gos. Univ. - 2009. - N 5. - P. 113-117. 95. Ur’yash V. F., Ur’yash A. V., Gruzdeva A. E., Kokurina N. Yu., Larina V. N., Faminskaya L. A., Kalashnikov I. N. Physical-chemical properties 62

of natural polymers - potential carriers and delivery systems of biologically active substances for human applications. // Physical Organic Chemistry: New Developments, Ed. Karl T. Burley, New York: Nova Sci. Pub. Inc. – 2010. - P. 183-265. 96. Stepanova E. A., Ur’yash V. F., Silkin A. A., Loginov V. V., Gruzdeva A. E., Grishatova N. V., Tumanova A. N. Research of sorption of lead removal by biologically active food additives in the in vitro and in vivo experiences. // Povolzh. Ekolog. Zh. - 2005. - N 1. - P. 71-75. 97. Степанова Е. А. Сорбция свинца и кадмия биологически активными добавками к пище из растительного сырья в биопрофилактике загрязнения окружающей среды обитания человека тяжелыми металлами. // Диссертация канд. биол. наук. Нижний Новгород. - 2006. 98. Markova M. E., Stepanova E. A., Ur’yash V. F., Gruzdeva A. E., Grishatova N. V., Demarin V. T., Tumanova A. N. Sorption of heavy metals by higher fungi and chitin of different origin in in vitro experiments. // Vestn. Nizhegorod. Univ., Nizhny Novgorod: Nizhegorod. Gos. Univ. - 2008. - N 6. P. 118-124. 99. Урьяш В. Ф., Калашников И. Н., Каштанов Е. А. Термодинамика хитина или хитозана, их гидролиз и биодеструкция. // Хитозан.: Коллективная монография. Москва. - 2013. - 115-161 с. 100. Ur’yash V. F., Kashtanov E. A., Kalashnikov I. N. Thermodynamics and physicochemical analysis of chitin and chitosan. // Saarbrücken: LAP Lambert Academic. - 2014. - 34-38 с. 101. Гладких Е. Ю. Производительность культур звена севооборота в зависимости от количества внесенных удобрений и постоянного их применения. // Агрохимия и почвоведение. - 2013. - N 79. - 15-21 c. 102. Золоторева А. М., Чиркина Т. Ф., Цыбикова Д. Ц., Бабуева Ц. М. Исследование функциональных свойств облепихового пектина. // Химия растительного сырья. - 1998. - N 1. - 29-32 с. 103. Ronkart S. N., Deroanne C., Paquot M., Fougnies C., Blecker C. S. Impact of the crystallization pathway of inulin on its mono-hydrate to hemihydrate thermal transition. // Food Chem. - 2010. - V. 119. - P. 317-322. 104. Cooper P. D., Barclay T. G., Ginic-Markovic M., Petrovsky N. The polysaccharide inulin is characterized by an extensive series of periodic isoforms with varying biological actions. // Glycobiology. - 2013. - V. 23. - P. 1164-1174. 105. Ur’yash V. F., Kokurina N. Yu., Larina V. N., Gruzdeva A. E. Water effect on the physicochemical properties of oligomeric polysaccharide inulin. // Mosk. Univ. Chem. Bull. – 2016. - V. 71. - P. 299-306. 63

106. Deans J. R., Dixon B. G. Uptake of Pb2+ and Cu2+ by novel biopolymers. // Water Res. - 2007. - V. 26. - P.469-472. 107. Khotimchenko M., Kovalev V., Khotimchenko Y. Equilibrium studies of sorption of lead (II) ions by diﬀerent pectin compounds. // Journal of Hazard Materials. - 2007. - V. 149. - P.693–699. 108. Schmuhl R., Krieg H. M., Keizer K. Adsorption of Cu (II) and Cr (VI) ions by chitosan: kinetics and equilibrium studies. // Water SA. – 2001. V. 27. - N 1. P. 1-7. 109. Grant G. T., Morris E. R., Rees D. A., Smith, P. C. J., Thom D. Biological interactions between polysaccharides and divalent cations: the eggbox model. // Federation of European Biochemical Societies (FEBS) Letters. 1973. - V. 32. - P. 195-198. 110. Lofgren C., Walkenstrom P., Hermansson A. M. Microstructure and rheological behavior of pure and mixed pectin gels. // Biomacromolecules journal. - 2002. - V. 3. - N 6. - P. 1144-1153. 111. Hartmeier W., Schumacher R., Glory W. Bi sorption of heavy metals using immobilized polymers of plant origin. // Med Facl. Univ. Gent. 1992. - V. 57. - P. 1713–1716. 112. Jodra Y., Mijangos F. Ion exchange selectivities of calcium alginate gels for heavy metals. // Water Sci. Technol. - 2001. - V. 43. - P. 237– 244. 113. Булатов М.И., Калинкин И.П. Практическое руководство по фотометрическим методам анализа. // Ленинград: Химия. - 1986. - 432 с. 114. Карасева А. Н., Миронов В. Ф., Цепаева О. В. Полиметаллокомплексы пектиновых полисахаридов и их биологическая активность. // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. - 2004. - Т. 5. - N 1. - 33-35 с. 115. Куковинец О. С., Мударисова Р. Х., Сагитова А. Ф., Абдуллин М. И. Взаимодействие яблочного пектина, модифицированного фармакофорами, с катионами меди (II). // Журнал общей химии. - 2017. Т. 87. - N 4. - 645-649 с. 116. Kamonrak С., Sathiti N., Somkamol M., Crispin R., Pornsak S. Thiolated pectin-doxorubicin conjugates: Synthesis, characterization and anticancer activity studies. // Carbohydrate Polymers. - 2017. -V.174. - P. 493506. 117. Новосельская И. Л., Воропаева Н. Л., Семенова Л. Н., Рашидова С. Ш. Пектин. Тенденции научных и прикладных исследований. // Химия природн. соединений. - 2000. - N 1. - 3-11 с. 64

118. Машковский М. Д. Лекарственные средства. // М.: Медицина. - 1984. Т.2. - 405 с. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ 65

ЯП – яблочный пектин СЭ – степень этерификации ЛВ– лекарственное вещество НМ– низкометоксилированный пектин ВМ– высокометоксилированный пектин РХ– пироксикам ЖКТ– желудочно-кишечный тракт АК– аскорбиновая кислота S– субстрат ТГ– термогравиметрическая кривая ДТГ– дифференциальная термогравиметрическая кривая ПК-66 – товарный яблочный пектин со СЭ 66% ПК-34 – деэтерифицированный яблочный пектин со СЭ 34% ПК-10 – деэтерифицированный яблочный пектин со СЭ 10% НК– никотиновая кислота 5-АСК– 5-аминосалициловая кислота 66

ПРИЛОЖЕНИЕ

Рис.1 ИК-спектр ПК-66 Рис.2 ИК-спектр ПК-34

Рис. 3 ИК-спектр ПК-10 Рис. 4 ИК-спектр комплекса ПК-66-никотиновая кислота 69

Рис. 5 ИК-спектр комплекса ПК-10-никотиновая кислота 70

Рис. 6 ИК- спектр ПК-66-5-аминосалициловая кислота Рис. 7. График ТГА комплекса яблочного пектина с 5-аминосалициловой кислотой. Рис. 8 График ТГА комплекса яблочного пектина с никотиновой кислотой. 71

Рис. 9 График ТГА 5-аминосалициловой кислоты. Рис. 10 График ТГА П-66. 72

Рис. 11 График ТГА П-10 Рис. 12 График ТГА П-3 73

Рецензии:

Авторизуйтесь, чтобы добавить рецензию

- у работы пока нет рецензий -

Отзывы:

Авторизуйтесь, чтобы оставить отзыв